第33章腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

1現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四腎上腺結(jié)構(gòu)與功能示意圖髄質(zhì)球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

球狀帯15

鹽皮質(zhì)激素

束狀帯78

糖皮質(zhì)激素

網(wǎng)狀帶7

性激素皮

質(zhì)腎上腺腎上腺皮質(zhì)激素合成與分類(lèi)2現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)是體內(nèi)重要的內(nèi)分泌激素，具有廣泛的生理作用：①調(diào)節(jié)機(jī)體的主要物質(zhì)代謝；②調(diào)控機(jī)體器官的發(fā)育和功能；③參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡體內(nèi)GCs的合成和分泌受HPA軸的調(diào)節(jié)3現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四4現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四5現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為C4-5有雙鍵，C3有酮基，C17上的二碳側(cè)鏈（即C20羰基和C21羥基）為生理活性所必需。6現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四可的松C11位羥化糖皮質(zhì)激素活性內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素7現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四氟氫可的松水鹽代謝作用強(qiáng)！屬短效類(lèi)藥物9現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四小劑量(生理劑量)

——

調(diào)節(jié)三大物質(zhì)、水、電解質(zhì)代謝大劑量

(藥理劑量)

——

產(chǎn)生“四抗”等藥理作用

——使三大物質(zhì)、水、電解質(zhì)代謝紊亂不良反應(yīng)臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的效應(yīng)10現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四11現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四12現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四GCs藥理作用13現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四14現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四

降低血管通透性（允許作用、組胺釋放減少）15現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四2.免疫抑制及抗過(guò)敏作用抑制病理性免疫疾?、僖种凭奘杉?xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；②抑制淋巴細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，加速淋巴細(xì)胞的破壞和解體→血中淋巴細(xì)胞減少；③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡；④干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。

治療量—抑制細(xì)胞免疫；大劑量—抑制體液免疫?？惯^(guò)敏機(jī)制：免疫反應(yīng)可引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GC可減少過(guò)敏物的釋放。GCs藥理作用抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞，減少抗體生成，抑制體液免疫，抑制抗原抗體反應(yīng)后引起的有害物質(zhì)的釋放。16現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四GCs藥理作用

3.抗毒作用（不能中和，但提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，對(duì)外毒素?zé)o防御作用）17感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素

刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原進(jìn)入中樞影響體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素①穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放②抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性?，F(xiàn)在是17頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四糖皮質(zhì)激素的抗毒素作用*組別18小時(shí)內(nèi)大鼠死亡率內(nèi)毒素組100％內(nèi)毒素＋甲基潑尼松組0％*內(nèi)毒素劑量20mg/kg；甲基潑尼松在給內(nèi)毒素前1小時(shí)給予對(duì)抗內(nèi)毒素的致死作用小鼠死亡數(shù)內(nèi)毒素劑量0.521050100對(duì)照組15/2017/2020/2010/10—可的松組0/200/193/17 14/2013/20可的松：1mg/鼠/d×818現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四GCs藥理作用4.抗休克

抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下因素有關(guān)：

①加強(qiáng)心肌收縮力，心輸出量↑；②擴(kuò)張痙攣血管，降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）的形成；④抑制某些炎癥因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征及組織損傷19現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四糖皮質(zhì)素用量對(duì)抗休克療效的影響例數(shù)生存數(shù)（例）生存率%）對(duì)照841417氫化可的松300mg/d47815氫化可的松>300mg/d301343糖皮質(zhì)素用藥時(shí)機(jī)對(duì)其抗休克療效的影響例數(shù)生存數(shù)生存率(%)發(fā)生>24h用*11218發(fā)生<24h用*171059*地塞米松50mg/d20現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

減少腦中γ-氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性，偶誘發(fā)精神失常；大劑量可使兒童驚厥或癲癇7.骨骼肌

允許濃度→生理所需不足→軟弱、無(wú)力過(guò)量→類(lèi)固醇肌病GCs藥理作用使用皮質(zhì)固醇類(lèi)激素治療過(guò)程中并發(fā)的骨骼肌無(wú)力和萎縮性肌病。其確切發(fā)病機(jī)理尚不清楚，可能與皮質(zhì)類(lèi)固醇激素影響了肌細(xì)胞代謝和功能活動(dòng)的若干環(huán)節(jié)有關(guān)。5.血液與造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機(jī)能：①中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板↑②淋巴細(xì)胞↓21現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四GCs藥理作用9.增強(qiáng)對(duì)應(yīng)激的抵抗力

通過(guò)提高血糖水平，使機(jī)體有足夠的能量對(duì)抗創(chuàng)傷、感染、出血、恐懼等的應(yīng)激。8.消化系統(tǒng)

促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌，可誘發(fā)或加重潰瘍病。22現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四10.允許作用(permissiveaction)

糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件；如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用；增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用GCs藥理作用23現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四24現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四N端C端免疫原區(qū)DNA結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)受體模式：含三個(gè)功能區(qū)激素結(jié)合區(qū)：羧基端，能與激素特異性結(jié)合DNA結(jié)合區(qū)：中間識(shí)別細(xì)胞核基因啟動(dòng)子中GCS-R結(jié)合位點(diǎn)(糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件，GRE或nGRE)，與之結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)免疫原區(qū)：在氨基端，可能參加特異基因的轉(zhuǎn)錄，DNA激活后基因轉(zhuǎn)錄的激活現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四26現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四活化的GC-R活化的GC-R與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用同樣調(diào)節(jié)GCs發(fā)揮作用轉(zhuǎn)錄中介因子(transcriptionalintermediaryfactors,TIF)共調(diào)因子(co-regulators)或相互作用促進(jìn)靶基因表達(dá)抑制轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白表達(dá)(activatorprotein-1,AP-1)減少I(mǎi)L-2、IL-4、IL5等表達(dá)抑制核因子-kB(NF-kB)表達(dá)減少炎細(xì)胞因子、趨化因子、粘附因子等表達(dá)抗炎、抗免疫等效應(yīng)27現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四體內(nèi)過(guò)程

1.吸收:口服、注射均可吸收

在肝內(nèi)，可的松→氫化可的松、潑尼松→潑尼松龍而生效，故嚴(yán)重肝功能不全的病人只宜用氫化可的松或潑尼松龍。

2.肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥因鈉、利福平等可加速糖皮質(zhì)激素的分解。

28現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四3.氫化可的松80%與CBG結(jié)合。CBG在肝中合成，肝病時(shí)CBG合成受損，游離GC增多，較易產(chǎn)生不良反應(yīng)。人工合成品與CBG結(jié)合較少。4.肝腎功能不良延長(zhǎng)氫化可的松半衰期，甲亢或妊娠則縮短半衰期。29現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四1.替代療法：治療急性或慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，腦垂體功能減退癥和腎上腺次全切除術(shù)后的補(bǔ)充。2.急性嚴(yán)重感染：（中毒性或伴休克者）必須與有效、足量、敏感的抗菌藥物合用病毒性感染一般不用，嚴(yán)重者也可考慮防止重要器官粘連或形成瘢痕GCs臨床應(yīng)用30現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四3.自身免疫性疾病和過(guò)敏性疾?。阂种泼庖?，緩解癥狀，不是首選藥（1）自身免疫性疾?。?）過(guò)敏性疾?。?）抑制異體皮膚或臟器移植后的排斥反應(yīng)（4）支氣管哮喘GCs臨床應(yīng)用31現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四32現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四

4.休克：適用于各種休克，但必須同時(shí)采用綜合性治療措施。

感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時(shí)、大劑量突擊治療；過(guò)敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結(jié)合病因治療；低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用超大劑量皮質(zhì)激素GCs臨床應(yīng)用33現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四Q&A:1.中毒性感染用糖皮質(zhì)激素作輔助治療時(shí)必須合用什么?停藥時(shí)先停什么藥后停什么藥?

用糖皮質(zhì)激素作輔助治療，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速緩解癥狀，有助于病人渡過(guò)危險(xiǎn)期。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴(kuò)散。癥狀好轉(zhuǎn)后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。34現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四5.血液?。嚎捎糜谥委熂绷?、再障、血小板減少等，停藥后易復(fù)發(fā)6.皮膚?。嚎捎糜谥委熃佑|性皮炎、濕疹等7.眼部疾?。航Y(jié)膜炎、角膜炎等8.退熱作用：穩(wěn)定溶酶體膜、內(nèi)熱原釋放↓、體溫中樞對(duì)內(nèi)熱原反應(yīng)↓GCs臨床應(yīng)用35現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四取決于療程和劑量影響兒童?。ㄈ邇傻停焊叩鞍?、高鉀、高鈣、低糖、低鈉）36現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四37現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四眼壓升高38現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四應(yīng)用注意事項(xiàng)現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四緩慢減量、隔日給藥等40現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四41現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四GCS藥理作用與臨床應(yīng)用物質(zhì)代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖嚴(yán)重感染或炎癥局部應(yīng)用自身免疫性疾病過(guò)敏性疾病抗休克血液病替代療法穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細(xì)胞增血管敏感性抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞干擾補(bǔ)體作用耐受內(nèi)毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣42現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四GS藥理作用與不良反應(yīng)物質(zhì)代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖誘發(fā)或加重感染神經(jīng)興奮骨質(zhì)疏松消化系統(tǒng)并發(fā)癥功能亢進(jìn)綜合征停藥反應(yīng)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細(xì)胞增血管敏感性抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞干擾補(bǔ)體作用耐受內(nèi)毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣43現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四44現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四當(dāng)適應(yīng)癥和禁忌癥同時(shí)存在時(shí)，全面分析，權(quán)衡利弊、慎重決定。一般病情危急的適應(yīng)癥，雖有禁忌癥存在，仍不得不用，待危急情況過(guò)去后，盡早停藥或減量。45現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四[療程與用法]大劑量突擊療法：危重病人的搶救；一般劑量長(zhǎng)程療法：慢性疾病反復(fù)發(fā)作，腎病綜合征、支氣管哮喘、結(jié)締組織病等；局部應(yīng)用：用于皮膚病、眼病，可用氫化可的松及潑尼松龍等小劑量替代療法：用于垂體前葉功能減退，阿狄森氏病等

隔日療法：根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。46現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四[藥物]氫化可的松：天然激素，已可人工合成，短效類(lèi)，可口服，靜脈注射，也可制成軟膏、霜?jiǎng)?、滴眼液等。潑尼松（?qiáng)的松）：人工合成，中效類(lèi)，有片劑、注射劑潑尼松龍（強(qiáng)的松龍）：人工合成，中效類(lèi)，口服易吸收，可靜脈注射和滴注。地塞米松：人工合成，長(zhǎng)效類(lèi)，口服易吸收，靜脈給藥多用于危重病人。47現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四

丙酸倍氯美松：氣霧劑，吸入，

用于支氣管哮喘，過(guò)敏性鼻炎。

氟輕松（膚輕松）：軟膏劑，霜?jiǎng)?/p>

洗劑

[藥物]48現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四病例某女，52歲，患支氣管哮喘20余年。依賴(lài)糖皮質(zhì)激素10余年。潑尼松用量最多時(shí)為15mg，每日

4次；最少時(shí)為10mg，每日兩次。就診時(shí)仍按此量服用。患者自述年輕時(shí)身材苗條，得病以后逐漸發(fā)胖。體重110kg，血壓160/110mmHg，滿月臉，面、背部及上唇毛發(fā)粗厚，腹、臀及雙大腿有紫紋，雙肺可聞及哮鳴音，尿常規(guī)有微量蛋白。49現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四

診斷：支氣管哮喘；類(lèi)Cushing綜合征。

治療：二丙酸氯地米松氣霧吸入：400μg，gd。潑尼松：15mg，gd。治療二個(gè)月，哮喘基本控制，體重下降15kg。將潑尼松用量降至10mg，每日一次，二丙酸氯地米松繼續(xù)按原量吸入。又經(jīng)一月，體重降至90kg，哮喘偶有發(fā)作，于發(fā)作時(shí)加服潑尼松5mg即可控制癥狀。后將潑尼松改為15mg，隔日一次，二丙酸氯地米松繼續(xù)吸入。一個(gè)月后，到某醫(yī)院就診，該院醫(yī)生不了解將潑尼松改為隔日療法用意，認(rèn)為集中給藥不利于保持血中藥物有效濃度，將潑尼松改為10mg，每日3次。50現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四

患者第三次就診時(shí)體重增至100kg以上，建議隔日用藥，但沒(méi)有被接受。第四次就診時(shí)因嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征住院，潑尼松用量為每日40mg左右，必要時(shí)加服5mg，血糖明顯升高，精神狀態(tài)不佳，于一日夜間突然死亡。尸檢全身臟器滿布大小不等的膿腫，膿腫內(nèi)細(xì)菌培養(yǎng)為白色念珠菌感染。診斷

1.白色念珠菌敗血癥

2.雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)萎縮

3.類(lèi)cushing綜合征

分析？51現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四

病例分析

1.機(jī)體免疫功能下降，抵抗力降低，并發(fā)真菌感染——白色念珠菌敗血癥。

2.腎上腺皮質(zhì)萎縮

3.

明顯出現(xiàn)類(lèi)腎上腺皮質(zhì)亢進(jìn)癥狀52現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有58頁(yè)\編輯于星期四

李某某，男，25歲，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎處方地塞米松片0.75mg×40S.0.75mgt.i.d.p.o.

消炎痛片25mg×30S.25mgt.i.d.p.o.

結(jié)果腹痛，胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃潰瘍。

分析1.地塞米松促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌，降低胃