胃癌化療方案及策略進(jìn)展

胃癌化療方案及策略進(jìn)展【關(guān)鍵詞】胃癌；化療；策略；演進(jìn)胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其預(yù)后較差。手術(shù)完全切除仍是根治胃癌的最主要手段。但是胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%?70%,5年生存率只有20%?50%,故人們一直在尋求手術(shù)以外治療胃癌的方法以改善胃癌患者的預(yù)后。自20世紀(jì)60年代以來，化療開始應(yīng)用于胃癌，此后化療藥物及方案“此起彼伏”，然而胃癌術(shù)后輔助化療至今仍不能令人滿意。新藥和新治療策略的出現(xiàn)使化療在胃癌中的應(yīng)用出現(xiàn)新的契機(jī)。1胃癌化療的演進(jìn)1.1胃癌化療早期進(jìn)展胃癌化療開始于20世紀(jì)60年代，5Fu的研究最徹底，但單藥應(yīng)用效果并不滿意，總反應(yīng)率最高達(dá)到21%[1]。70年代聯(lián)合化療開始出現(xiàn)，其中FAM（氟脲嘧啶、阿霉素、絲裂霉素C）方案應(yīng)用較為廣泛。然而隨機(jī)對照研究顯示FAM、FA（5Fu、阿霉素）、單藥5Fu治療胃癌三者的反應(yīng)率和生存期卻無明顯差別[2]°Wils等[3]發(fā)現(xiàn)FAMTX（氟脲嘧啶、阿霉素、環(huán)磷酰胺）的反應(yīng)率和中位生存期均優(yōu)于FAMOFAMTX在歐美曾一時(shí)作為化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。80年代四氫葉酸鈣可增強(qiáng)5Fu的細(xì)胞毒性作用得到了肯定，使反應(yīng)率達(dá)到33%?44%,以生化調(diào)節(jié)理念為基礎(chǔ)的化療方案研究逐步開始。順鉑和鬼臼類藥物的引用，使諸多聯(lián)合化療方案問世，如FUP（氟脲嘧啶、順鉑）、ELF（足葉乙甙、亞葉酸鈣、氟脲嘧啶）等。90年代PELF（順鉑、表阿霉素、亞葉酸鈣、氟脲嘧啶靜脈輸注）和ECF（表阿霉素、順鉑、靜脈持續(xù)滴注氟脲嘧啶）為主的化療方案興起。和FAMTX相比，PELF能明顯增加反應(yīng)率，但對總生存期無明顯延長。而ECF治療胃癌的反應(yīng)率和中位生存期均有提高，分別是46%和8.7個(gè)月［4］。西班牙胃腸腫瘤治療組（TTD）的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單藥5Fu大劑量持續(xù)靜脈滴注治療胃癌反應(yīng)率可達(dá)18%，加用順鉑可使反應(yīng)率達(dá)到44%，再聯(lián)合應(yīng)用表阿霉素并不增加反應(yīng)率，而胃腸道和血液毒性卻明顯增加。就目前的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果而言，與最佳支持治療比較，化療更有效；與單一藥物化療比較，聯(lián)合化療療效更好；聯(lián)合化療中ECF是目前胃癌化療最有效的方案之一。1.2胃癌化療新藥進(jìn)展近年來一些新藥陸續(xù)進(jìn)入臨床，如紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧啶口服制劑、伊立替康以及奧沙利鉑等。新一代化療藥物單藥或聯(lián)合治療胃癌，顯示出較好的抗瘤活性。紫杉烷（taxanes）：主要通過在癌細(xì)胞分裂時(shí)與微管蛋白結(jié)合，使微管穩(wěn)定與聚合，阻斷有絲分裂，抑制腫瘤生長。包括紫杉醇（paclitaxel）和多西紫杉醇（docetaxel）。單藥治療總反應(yīng)率在17%?29%。Kornek等［5］聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇和順鉑治療胃癌的反應(yīng)率為44%，中位生存期為11.2個(gè)月。Kollmannsberger等［6］報(bào)道紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用順鉑和靜脈持續(xù)滴注5Fu反應(yīng)率可達(dá)51%，中位生存期達(dá)14個(gè)月。AjaniJA等在III期臨床試驗(yàn)（V325）中將460例有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法切除的胃癌（MGC）隨機(jī)分成CF（順鉑、5Fu）和DCF（順鉑、5Fu、多西紫杉醇）組進(jìn)行化療，并于2005年ASCO會(huì)議上公布了最終結(jié)果，DCF化療組的疾病進(jìn)展時(shí)間明顯延長（DCF5.6個(gè)月，CF3.7個(gè)月，P=0.0004），反應(yīng)率增加（DCF37%，CF25%，P=0.0106），總生存期延長（危險(xiǎn)率下降23%，P=0.00201），二者的毒副作用無明顯差別，認(rèn)為DCF可以作為MGC的一線方案。德國的ThussPatiencePC等［7］對90例進(jìn)展期胃癌患者隨機(jī)應(yīng)用DF（多西紫杉醇75mg/m2,d1，5Fu200mg/m2，d1?21）和ECF化療，主要的不良反應(yīng)是消化道癥狀和中性粒細(xì)胞減少，但均可耐受。DF組和ECF組的反應(yīng)率分別是37.8%和35.6%，中位生存期分別是9.5個(gè)月和9.7個(gè)月。DF應(yīng)用安全，避免順鉑的應(yīng)用而達(dá)到了與ECF相似的治療效果。口服氟脲嘧啶新藥：口服化療的優(yōu)點(diǎn)是可免除靜脈滴注或深靜脈置管及攜帶輸液泵帶來的不便。卡培他濱（CAPE，Capecitabine，Xeloda，希羅達(dá)）屬5Fu前體，口服后在肝內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶生成5,脫氧氟胞苷（5，DFCR），再經(jīng)胞苷脫氨酶作用產(chǎn)生5，脫氧氟脲苷（5，DFUR），在腫瘤組織中高量的胸苷磷酸化酶（TP）作用下產(chǎn)生5Fu。其單藥反應(yīng)率可達(dá)19.4%［8］。韓國的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)［9］評估了聯(lián)合應(yīng)用多西紫杉醇和卡培他濱的化療療效和安全性。32例轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的胃癌患者參與了此項(xiàng)研究，患者在第1天應(yīng)用多西紫杉醇（75mg/m2），第1?14大口服卡培他濱（1000mg/m2，2次/日）每3周為一療程?；颊叩目偡磻?yīng)率為43.8%（95%CI：0.256?0.619），平均有效生存期和總生存期分別為5.07月和8.4月。主要的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥（3/4級）占9.7%，手足綜合征（2/3級）占12.9%。認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用多西紫杉醇和卡培他濱對進(jìn)展期胃癌患者有效，且耐受性較好。替吉奧（S1、TS1）是FT207（喃氟啶）的復(fù)方口服劑，其組成比例是喃氟啶（FT207）：吉美嘧啶（CDHP）：乳清酸鉀（Oxo）二1：0.4：1。其中CDHP強(qiáng)烈抑制二氫嘧啶脫氨酶（DPD）的活性，阻止5Fu的降解；Oxo減少消化道反應(yīng)達(dá)85%?90%。S1單藥應(yīng)用于化療其反應(yīng)率可高達(dá)49%［10］。日本的一項(xiàng)多中心研究［11］評估了，1聯(lián)合順鉑在治療晚期胃癌中的耐受性和療效。共有42例患者應(yīng)用S1（口服80mg/m2,d連續(xù)14d）、順鉑（70mg/m2第8d連續(xù)24h靜脈滴注）?？偟姆磻?yīng)率和2年生存率分別為50%和22.9%，最常見的白細(xì)胞減少（3/4級）發(fā)生率為21.4%。Sato等［12］報(bào)道了相同的方案，總反應(yīng)率高達(dá)73%。伊立替康（irinotecan,CPT11）：伊立替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶I（TOPOI）抑制劑，能使TOPOI失活，引起DNA單鏈斷裂，阻礙DNA復(fù)制和RNA合成，最終抑制細(xì)胞分裂。1994年在日本首次上市，具有廣譜抗腫瘤活性。單藥應(yīng)用總反應(yīng)率為18.4%?43%［13］oI/II期臨床研究［14］顯示聯(lián)合應(yīng)用伊立替康和順鉑治療進(jìn)展期胃癌，總反應(yīng)率為32.5%，中位生存期為9.6個(gè)月。伊立替康的推薦劑量為60mg/m2，主要的副作用是中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和腹瀉等°KimST等［15］認(rèn)為FOLFIRI（伊立替康、5Fu亞葉酸鈣）作為紫杉烷和順鉑治療無效的二線化療方案，緩解率達(dá)21%（95%CI：0.10?0.32），中位生存期自FOLFIRI應(yīng)用起為7.6個(gè)月。毒副作用主要是骨髓抑制和消化道反應(yīng)。奧沙利鉑（oxaliplatin、LOHP）:奧沙利鉑是穩(wěn)定的、水溶性第三代絡(luò)鉑類化合物，通過形成鏈內(nèi)復(fù)合體阻止DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。DeVitaF等［16］聯(lián)合應(yīng)用奧沙利鉑、5Fu和亞葉酸鈣（FOLFOX）治療了61例進(jìn)展期胃癌。第1天應(yīng)用奧沙利鉑，劑量為85mg/m2；亞葉酸鈣200mg/m2，靜脈滴注2h后靜脈輸注5Fu400mg/m2，然后在22h內(nèi)滴注完5Fu600mg/m2，連用2天。治療總反應(yīng)率達(dá)38%，中位生存期為11.2月。一多中心II期臨床試驗(yàn)［17］聯(lián)合應(yīng)用伊立替康和奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌總反應(yīng)率為50%（95%CI：0.387?0.724），中位生存期為8.5個(gè)月。2005年ASCO會(huì)議上報(bào)道了不同新藥間聯(lián)合應(yīng)用研究結(jié)果。但均為I/II期臨床試驗(yàn)成果，包括FuFoXIRI（5Fu、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康）、IP（伊立替康、順鉑）、FOLFIRI（5FU、亞葉酸鈣、伊立替康）、GFLIE（吉西他濱、奧沙利鉑、5Fu、亞葉酸鈣）、XIROX（卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑XDEC（多西紫杉醇、表阿霉素、卡鉑）等，試驗(yàn)對新藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的劑量進(jìn)行探索，絕大多數(shù)新藥聯(lián)合方案患者可以耐受，并初顯療效，但對反應(yīng)率及生存期的影響尚需進(jìn)一步臨床研究。2胃癌的化療策略發(fā)展當(dāng)胃癌病灶無法切除時(shí)，姑息性化療可能改善患者的生存質(zhì)量，使患者受益。如胃癌病灶有完全切除的可能，化療藥物也有其應(yīng)用的理由。臨床上主要的策略有輔助化療、新輔助化療、輔助性放化療。2.1輔助化療微小亞臨床轉(zhuǎn)移灶是胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的根源，理論上輔助化療可以清除殘存腫瘤細(xì)胞，起到預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用。胃癌術(shù)后輔助性化療雖被廣泛應(yīng)用，但仍存爭議，其主要弊端是如果切除完全，則應(yīng)用輔助化療不但無益，反而增加了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。胃癌術(shù)后輔助化療的第一個(gè)薈萃分析［18］發(fā)現(xiàn)輔助化療并不延長患者生存期（OR0.88，95%CI：0.78?1.08）。1999年Earle等［19］對13個(gè)非亞洲的臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，認(rèn)為輔助化療有微小作用（OR0.88,95%CI：0.66?0.97）。進(jìn)一步分析認(rèn)為淋巴結(jié)陽性的患者更能從輔助化療中獲益。但2002年，Hu等［20］分析了14個(gè)輔助化療臨床試驗(yàn)，認(rèn)為輔助化療效果肯定（OR0.56，95%CI：0.40?0.79）。造成薈萃分析結(jié)果差異的原因除化療途徑、地域因素外，納入薈萃分析的文獻(xiàn)質(zhì)量通常也有很大影響，而且有些最新的研究結(jié)果可能并未納入其中。因此，所有薈萃分析都無充分的理由把輔助化療作為胃癌治療的常規(guī)療法。輔助性化療療效期待較大的III期臨床隨機(jī)試驗(yàn)加以驗(yàn)證。2.2新輔助化療根治胃癌關(guān)鍵在于完全切除，新輔助化療可以在最早期殺死或抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，并降低腫瘤分期，從而可以增加完全切除的幾率，增加患者的預(yù)后生存期。自1989年Willke報(bào)道新輔助化療用于治療胃癌后，此方法備受關(guān)注。Marcus等［21］聯(lián)合應(yīng)用伊立替康和順鉑進(jìn)行術(shù)前輔助化療，可以降低局部進(jìn)展期胃癌的分期。術(shù)前通過CT、EUS、腹腔鏡進(jìn)行分期，局部進(jìn)展期的22例胃癌患者（4例T3N0，18例T3N1）行2個(gè)周期的伊立替康（75mg/m2）和順鉑（25mg/m2）術(shù)前化療。22例患者中17例行根治性手術(shù)，2例姑息性切除術(shù)。平術(shù)后病理分期16%T3（術(shù)前85%）。mA期手術(shù)前后分別占70%、37%。作者認(rèn)為以CPT11為基礎(chǔ)的化療方案可以降低局部進(jìn)展期胃癌的分期。但Hartgrinnk等［22］的隨機(jī)對照研究表明應(yīng)用FAMTX新輔助化療并無益于患者。59例患者中29例術(shù)前應(yīng)用FAMTX化療，30例單行手術(shù)作為對照，兩者的切除率相同，但中位生存期FAMTX化療組和對照組卻分別為18個(gè)月和30個(gè)月。2005年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)公布了輔助性胃癌全身化療（MAGIC）試驗(yàn)最終結(jié)果。MAGIC試驗(yàn)是第一個(gè)評價(jià)胃癌圍手術(shù)期化療效果的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)多機(jī)構(gòu)參與的試驗(yàn)中，503例ii、m期胃癌患者隨機(jī)接受了外科手術(shù)、手術(shù)+手術(shù)前后各3個(gè)周期ECF的化療。與外科手術(shù)組比較，化療+手術(shù)組術(shù)中可見腫瘤體積更小，術(shù)后病理分期大部分為T1和T2，完全切除率也較高（79%vs69%，P=0.018）。手術(shù)+化療組患者的疾病無進(jìn)展時(shí)間明顯延長（P=0.0001，危害比=0.66；95%CI：0.53?0.81），5年生存率明顯提高（36%vs23%）。2.3輔助性放化療對于術(shù)后有復(fù)發(fā)高危因素或未能完全切除的胃癌患者，術(shù)后輔助放化療能消滅已知的腫瘤病灶，提高局部控制率，延長生存期。有些藥物如氟尿嘧啶、順鉑等本身為放射線增敏劑，可增加放療的局部作用。英國胃癌研究組隨機(jī)對照研究了術(shù)后放療療效［23,24］。153例患者術(shù)后行放射治療（25次/人，總劑量共4500Gy），145例患者單行手術(shù)作為對照。5年生存率對照組為20%，輔助放療組僅有12%。在此以后的臨床研究也一致認(rèn)為輔助性放療不會(huì)延長胃癌術(shù)后患者的生存期。由于術(shù)后單行放療或化療的療效均不肯定，而且術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用放化療治療食管癌有效。人們便探索輔助性放化療治療胃癌的療效。在SWOG9008/INT0116研究中，Macdonald等［25］將566例無轉(zhuǎn)移胃癌患者隨機(jī)分成手術(shù)組和術(shù)后放化療組（照射區(qū)域?yàn)榱龃?區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)，45Gy/25Fx；化療應(yīng)用4周期的5Fu+CF,1次/月），隨訪3年，結(jié)果顯示輔助放化療組的生存期明顯較單手術(shù)組延長（36月vs27月，P=0.005），復(fù)發(fā)相對危險(xiǎn)率明顯減少（1.0vs1.52，P=0.001）。局部區(qū)域復(fù)發(fā)率在單純外科組較高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移兩組差異不顯著，輔助性放化療主要延長了局部區(qū)域高危胃癌患者的生存期。自SWOG9008/INT0116研究結(jié)果公布以來，北美一些國家把輔助性放化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但是該研究有54%患者手術(shù)根治不足D1，外科不完全切除明顯影響了生存期。歐洲和日本學(xué)者多認(rèn)為輔助性放化療并不能夠彌補(bǔ)因外科切除不完全而致的不足，評價(jià)輔助性放化療的療效應(yīng)通過設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的臨床研究證實(shí)。輔助性放化療的耐受性不佳可能和放射區(qū)域較大有關(guān)。術(shù)后輔助性放化療引起的遲發(fā)性腎臟毒性也應(yīng)該引起重視?；赟WOG9008/Intergroup0116試驗(yàn)研究結(jié)果，臨床實(shí)踐指南［26］推薦D2根治性手術(shù)失敗者和病灶并未完全切除者術(shù)后可應(yīng)用輔助性放化療。11、111期胃癌患者行淋巴結(jié)Dl或D2根治術(shù)后，如切除完全(R0)，則不宜應(yīng)用輔助性放化療。新輔助化療、輔助放化療、新輔助化療和術(shù)前放療的聯(lián)合應(yīng)用成為胃癌治療的新策略，并取得一定療效。Ajani等［27］設(shè)計(jì)了術(shù)前化療，然后放療，最后手術(shù)的“三步”治療胃癌的策略對胃癌患者有rw.o3展望隨著對胃癌的深入研究和化療藥物的研制開發(fā)，新化療策略和新化療藥物已經(jīng)顯示出其較好的治療前景，并正在通過m、w期臨床的驗(yàn)證。生物靶向藥物治療實(shí)體瘤也成為熱點(diǎn)，并在乳腺癌、結(jié)腸癌的治療中顯示出低毒和高效的特點(diǎn)。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了生物靶向藥物對胃癌細(xì)胞的抑制作用，但臨床研究還很少?？笻ER2單克隆抗體類(CH401)、表皮生長因子抑制劑(cetuximab)和血管內(nèi)皮生長因子抑制劑(bevacizumab)等將有可能用于胃癌的治療。未來臨床研究的另一主要目標(biāo)是獲得可以判斷預(yù)后的標(biāo)記物。從而制定符合個(gè)體差異的輔助化療及新輔助化療方案。通過生化技術(shù)研究抗腫瘤藥物分子作用機(jī)制，可能判斷治療的敏感性?？梢韵胂螅S著對腫瘤生物學(xué)的深入認(rèn)識(shí)，胃癌的化學(xué)治療將更有效，未來的化療方案將會(huì)因人而異，治療不足或治療過度的現(xiàn)象將消失。【參考文獻(xiàn)】[1]ComisRL,CarterSK.Areviewofchemotherapyingastriccancer[J].Cancer,1974,34(5):15761586.[2]CullinanSA,MoertelCG,FlemingTR,etal.Acomparisonofthreechemotherapeuticregimensinthetreatmentofadvancedpancreaticandgastriccarcinoma.Fluorouracilvsfluorouracilanddoxorubicinvsfluorouracil,doxorubicinandmitomycin[J].JAMA,1985,253(14):20612067.WilsJ,KleinHO,WagenerDJ,etal.Sequentialhighdosemethotrexateandfluorouracilcombinedwithdoxorubicinastepaheadinthetreatmentofadvancedgastriccancer:atrialoftheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancerGastrointestinalTractCooperativeGroup[J].JClinWatersJS,NormanA,CunninghamD,etal.Longtermsurvivalafterepirubicin,cisplatinandfluorouracilforgastriccancer:resultsofarandomizedtrial[J].BrJCancer,1999,80(12),269272.KornekGV,RadererM,SchullB,etal.Effectivecombinationchemotherapywithpaclitaxelandcisplatinwithorwithouthumangranulocytecolonystimulatingfactorand/orerythropoietininpatientswithadvancedgastriccancer[J].BrJCancer,2002,86(12):18581863.KollmannsbergerC,QuietzschD,HaagC,etal.AphaseIIstudyofpaclitaxel,weekly,24hourcontinuousinfusion5fluorouracil,folinicacidandcisplatininpatientswithadvancedgastriccancer[J].BrJCancer,2000,83(4):458462.ThussPatiencePC,KretzschmarA,ReppM,etal.Docetaxelandcontinuousinfusionfluorouracilversusepirubicin,cisplatin,andfluorouracilforadvancedgastricadenocarcinoma:arandomizedphaseIIstudy[J].JClinKoizumiW,SaigenjiK,UjiieSetal.ApilotphaseIIstudyofcapecitabineinadvancedorrecurrentgastriccancer[j].Oncology,2003,64(3):232236.KimJG,SohnSK,KimDH,etal.PhaseIIstudyofdocetaxelandcapecitabineinpatientswithmetastaticorrecurrentgastriccancer[j].Oncology,2005,68(23):190195.SakataY,OhtsuA,HorikoshiN,etal.LatephaseIIstudyofnoveloralfluoropyrimidineanticancerdrugS1(1Mtegafur0.4Mgimestat1Motastatpotassium)inadvancedgastriccancerpatients[J].EurJCancer,1998,34(11):17151720.IwaseH,ShimadaM,TsuzukiT,etal.AphaseIImulticentrictrialofS1combinedwith24hinfusionofcisplatininpatientswithadvancedgastriccancer[J].AnticancerRes,2005,25(2B):12971301.SatoY,KondoH,HondaK,etal.AphaseI/IIstudyofS1pluscisplatininpatientswi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