藥物化學(xué)第八章非甾類抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：

一類具有解熱鎮(zhèn)痛、其中大多數(shù)具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。又稱為非甾體抗炎藥。（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）共同作用機(jī)制：

抑制環(huán)氧合酶活性，使體內(nèi)前列腺素的生物合成減少。前列腺素（prostaglandins,PGs）第一頁(yè)，共65頁(yè)。麻醉性鎮(zhèn)痛藥：

作用于中樞（全麻）或外周神經(jīng)（局麻），阻斷神經(jīng)的傳導(dǎo)，使意識(shí)、感覺、反射暫時(shí)消失。阿片樣鎮(zhèn)痛藥：

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)對(duì)痛覺中樞的選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除，不干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，不影響意識(shí)、觸覺及視覺等。第二頁(yè)，共65頁(yè)。內(nèi)容提要非甾類抗炎藥的作用機(jī)理解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥非甾體抗炎藥改善病情的抗風(fēng)濕藥痛風(fēng)治療藥物第三頁(yè)，共65頁(yè)。發(fā)炎：機(jī)體對(duì)感染的一種防御體制，主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛，發(fā)熱等。發(fā)病機(jī)理：抗原進(jìn)入病人體內(nèi)，與關(guān)節(jié)中的組織結(jié)合，激活了補(bǔ)體程序，產(chǎn)生抗原-補(bǔ)體-抗體免疫復(fù)合體；隨后復(fù)合體沉淀在滑膜和關(guān)節(jié)腔液中，產(chǎn)生大量的化學(xué)炎癥介質(zhì)（如組胺、5-羥色胺、緩激肽、補(bǔ)體、白三烯和前列腺素等）；這些化學(xué)炎癥介質(zhì)導(dǎo)致了無(wú)數(shù)的多形核白細(xì)胞吞噬免疫復(fù)合體。溶酶體膜變得不穩(wěn)定，并從白細(xì)胞和關(guān)節(jié)細(xì)胞中釋放出水解酶（蛋白酶、膠原酶等），酶的作用損傷組織，造成持續(xù)的發(fā)炎癥狀，組織破壞，膠原蛋白解聚，進(jìn)而使結(jié)締組織和關(guān)節(jié)喪失其生理功能。一、炎癥的病理P-257第一節(jié)非甾體抗炎藥的作用機(jī)制第四頁(yè)，共65頁(yè)?？乖悄苷T導(dǎo)免疫應(yīng)答并能與相應(yīng)的抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)的物質(zhì)。這一定義暗示抗原所具有的兩種特征：一是誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的能力，也就是免疫原性，二是與免疫應(yīng)答的產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)，也就是抗原性。有一些物質(zhì)，通常為低分子量化合物，包括許多藥物和抗生素，它們自己不能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，但當(dāng)與免疫原性的蛋白質(zhì)結(jié)合形成偶聯(lián)物后，就能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗這些低分子量成分的抗體，這些物質(zhì)稱為半抗原。第五頁(yè)，共65頁(yè)。

解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、滲出致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、痛覺增敏炎癥（紅斑、水腫、發(fā)熱、疼痛）第六頁(yè)，共65頁(yè)。鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn)適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛等慢性鈍痛無(wú)效：創(chuàng)傷引起劇痛，內(nèi)臟平滑肌絞痛無(wú)欣快現(xiàn)象，無(wú)呼吸抑制作用長(zhǎng)期使用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性第七頁(yè)，共65頁(yè)。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床藥理學(xué)特點(diǎn)起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等不能根治原發(fā)??；不能防止疾病發(fā)展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳”甚至癥狀再現(xiàn)等治標(biāo)不治本第八頁(yè)，共65頁(yè)。第九頁(yè)，共65頁(yè)。

花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧合酶途徑代謝，首先有氧分子加入，通過(guò)環(huán)合，形成化學(xué)上很不穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物PGG2，再經(jīng)前列腺素過(guò)氧化物酶(Peroxidase)作用降解為PGH2，同時(shí)釋放氧自由基。PGG2和PGH2都是壽命很短的中間體。在不同的細(xì)胞內(nèi)，PGG2分別代謝為各種前列腺素(PGs)和血栓素(TXs)兩大系統(tǒng)。在巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中，PGH2經(jīng)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶作用轉(zhuǎn)變成PGD2；經(jīng)前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物E異構(gòu)酶作用轉(zhuǎn)變成PGE2；經(jīng)前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物還原酶作用生成PGF2α。PGE2在炎癥組織中有較高的濃度，可擴(kuò)張血管，使神經(jīng)末梢對(duì)緩激肽和組胺的敏感性增加，從而導(dǎo)致炎癥性疼痛。二、前列腺素及相關(guān)物質(zhì)的生物合成和作用P-258、259第十頁(yè)，共65頁(yè)。PGE2和PGI2具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，降低血管張力，提高血管通透性，增強(qiáng)其它炎癥介質(zhì)（如緩激肽、組胺等）引起的水腫；刺激白細(xì)胞的趨化，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代謝過(guò)程中，生成PGs的同時(shí)產(chǎn)生各種氧自由基，包括超氧離子、羥自由基、環(huán)氧自由基和過(guò)氧化氫等，它們都能引起組織的損傷。PGE2本身不引起疼痛，但能使痛覺敏感化。前列腺素、緩激肽和組胺等都是刺激痛覺感受器所必需的。非甾類抗炎藥的鎮(zhèn)痛機(jī)理與阿片樣鎮(zhèn)痛藥不同，主要用于外周神經(jīng)導(dǎo)致的鈍痛。致熱原引起體溫升高與下丘腦PGE的合成與釋放有關(guān)。將PGE注入各種哺乳動(dòng)物的腦室均可使體溫升高。抑制下丘腦體溫中樞的PGE的合成，可使體溫恢復(fù)到正常。故非甾類抗炎藥也具有解熱的作用。(一)前列腺素及相關(guān)物質(zhì)的生物合成和作用P-259第十一頁(yè)，共65頁(yè)。花生四烯酸的代謝產(chǎn)物PGH2分別通過(guò)相應(yīng)的酶，可合成血栓素（TXs），血栓素也為20碳的羧酸，但有一含氧的六元環(huán)（四氫吡喃環(huán)）。TXA2提高血管張力和血小板聚集能力。在Ca2+參與下，使腺苷酸環(huán)化酶受抑制，降低血小板內(nèi)cAMP水平，導(dǎo)致炎癥發(fā)展。TXA2與血栓的相關(guān)疾病有關(guān)。(二)血栓素的生物合成和作用P-260第十二頁(yè)，共65頁(yè)。(三)白三烯的生物合成

脂氧化酶(LOX)主要分布在肺、血小板和白細(xì)胞中。花生四烯酸在脂氧化酶的作用下可代謝生成白三烯(leukotrienes,LT)類物質(zhì)。白三烯是具有四個(gè)雙鍵，三個(gè)共軛的20碳直鏈羧酸。在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在12位或5位氧化。5位氧化成5-過(guò)氧化氫20碳4烯酸（5-HPETE），后轉(zhuǎn)化成花生四烯酸的5,6-環(huán)氧化物（LTA4）。在水解酶的作用下，LTA4水解成5,12-二羥基20碳4烯酸（LTB4）；LTA4在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶作用下，可轉(zhuǎn)變成LTC4。LTC4通過(guò)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶作用去除谷氨酸形成LTD4，LTD4再進(jìn)一步代謝失去甘氨酸后成為L(zhǎng)TE4，LTE4還能在γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶作用下與谷氨?；Y(jié)合形成LTF4。LTC4、LTD4、LTE4和LTF4均為白三烯與肽結(jié)合的產(chǎn)物，稱為肽基白三烯（PLTs）。第十三頁(yè)，共65頁(yè)。白三烯及其降解產(chǎn)物在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)液內(nèi)、痛風(fēng)滲出液內(nèi)具有較高的濃度。它能促進(jìn)白細(xì)胞溶酶體酶的釋放，導(dǎo)致炎癥的擴(kuò)大與加劇。LTB4是目前所知的最強(qiáng)的白細(xì)胞趨化劑。在過(guò)敏反應(yīng)時(shí)所發(fā)現(xiàn)的慢反應(yīng)物質(zhì)（SRS-A），主要是LTC4和LTD4的混合物。它們對(duì)許多過(guò)敏性炎癥的發(fā)生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治療過(guò)敏和炎癥等疾病。白三烯的作用P-261第十四頁(yè)，共65頁(yè)。非甾類抗炎藥抑制花生四烯酸的環(huán)氧合酶途徑，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛的作用。抑制環(huán)氧合酶途徑，也能抑制血栓素的生物合成。特別是阿斯匹林可選擇性抑制血小板合成TXA2。因TXA2促進(jìn)血小板聚集，抑制其合成，可用于防治腦動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈的栓塞。由于在胃腸道分泌的前列腺素，對(duì)胃膜有保護(hù)作用。大多數(shù)非甾類抗炎藥，在抑制炎癥部位前列腺素生物合成的同時(shí)，也抑制了胃壁細(xì)胞的前列腺素的分泌。故非甾類抗炎藥大都具有胃腸道刺激的副作用。一些長(zhǎng)期服用該藥的患者，還可能因胃出血而被迫停藥。三、非甾類抗炎藥的作用機(jī)理P-261第十五頁(yè)，共65頁(yè)。對(duì)于腎臟，前列腺素也有重要的調(diào)節(jié)作用。人們已發(fā)現(xiàn)非甾類抗炎藥可導(dǎo)致腎臟的損害，諸如急性腎炎、潴留或稀釋性低鈉血癥等。這些不良反應(yīng)都與非甾類抗炎藥抑制腎臟前列腺素的合成有關(guān)。此外，非甾類抗炎藥抑制了花生四烯酸的環(huán)氧合酶途徑，卻使較多的花生四烯酸進(jìn)入脂氧化酶的代謝途徑,導(dǎo)致白三烯類炎癥介質(zhì)的合成增加。結(jié)果使炎癥進(jìn)一步發(fā)展。由此可解釋病人在服用阿司匹林或其他NSAID時(shí)，常出現(xiàn)的支氣管哮喘，頭暈及氣管痙攣等不良反應(yīng)。從現(xiàn)在研究的文獻(xiàn)來(lái)看，有些NSAID，如雙氯芬酸和酮洛芬，還有一定抑制脂氧酶的作用。發(fā)展同時(shí)具有脂氧酶抑制作用的NSAID，被認(rèn)為是提高NSAID抗炎療效的一個(gè)方向。三、非甾類抗炎藥的作用機(jī)理P-261第十六頁(yè)，共65頁(yè)。頭疼的時(shí)候，吃一片阿司匹林就好了。在處身孤寂無(wú)助的時(shí)候，電影啦、愛情啊，也不過(guò)是一片阿司匹林而已。

——電影《阿司匹林》第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥苯胺類(對(duì)乙酰氨基酚/撲熱息痛)無(wú)抗炎作用水楊酸類(阿司匹林)吡唑酮類(安乃近)20世紀(jì)40年代前問(wèn)世的非甾體類藥物，按照化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：第十七頁(yè)，共65頁(yè)。一、苯胺類(Anilines)發(fā)展—乙酰苯胺：1886年，退熱效果好，但毒性大，易引起虛脫、貧血。已停用。—苯胺：體內(nèi)代謝得到對(duì)氨基酚，毒性較大?！悄俏鞫。?887年，長(zhǎng)期服用可致癌，已停用?！獙?duì)乙酰氨基酚：非那西丁的活性代謝物，較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用。用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛和痛經(jīng)等。P-262第十八頁(yè)，共65頁(yè)。發(fā)展乙酰苯胺(Acetanilide)，1886年發(fā)現(xiàn)，具有很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱“退熱冰”并在臨床上使用。后因其毒性太大，可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸，已停用。人們認(rèn)為乙酰苯胺體內(nèi)代謝得到對(duì)氨基酚，毒性較大。非那西丁：1887年，長(zhǎng)期服用可致癌，已停用。對(duì)乙酰氨基酚：非那西丁的活性代謝物，較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用。用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛和痛經(jīng)等。一、苯胺類(Anilines)PhenecetinAcetanilide第十九頁(yè)，共65頁(yè)。對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol)化學(xué)名：N-(4-羥基苯基)乙酰胺，N-(4-hydroxyphenyl)acetamide，別名醋氨酚（Acetaminophen）撲熱息痛結(jié)構(gòu)：用途：發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛和痛經(jīng)。感冒復(fù)方制劑的活性成分P-262第二十頁(yè)，共65頁(yè)。二、水楊酸類(SalicylciAcid)早在在公元前15世紀(jì)，Hippocrates描述了咀嚼柳樹皮可以減少疼痛。1838年，首次從植物中提取得到SalicylicAcid。1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價(jià)合成水楊酸的途徑。1875年，Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。第二十一頁(yè)，共65頁(yè)。水楊酸的酸性比較強(qiáng)（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對(duì)胃腸道的刺激仍比較大，因此，對(duì)水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1898年）才由Bayer公司的Hoffmann應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin）,至今已有100多年的歷史。第二十二頁(yè)，共65頁(yè)。水楊酸類發(fā)展—水楊酸：對(duì)胃刺激大，現(xiàn)只供外用?！⑺酒チ郑?898年上市，副作用低，廣泛應(yīng)用?！⑺酒チ值柠}、酯或酰胺等前藥。(貝諾酯、乙酰水楊酸鋁、乙氧苯酰胺、賴氨匹林)—水楊酸的5位氟取代的氟苯柳及二氟尼柳，消炎鎮(zhèn)痛作用較aspirin強(qiáng)，胃腸道刺激小，藥效持久。P-264第二十三頁(yè)，共65頁(yè)?；瘜W(xué)名：2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水楊酸2-(Acetyloxy)benzoicacid阿司匹林(aspirin)合成：P-265水溶液呈酸性，干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時(shí)分子中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸第二十四頁(yè)，共65頁(yè)。作用特點(diǎn)較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和抗炎、抗風(fēng)濕作用。環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑：

—乙?；钄喹h(huán)氧合酶的催化作用，從而抑制PG的合成。

—特異性抑制血小板中血栓素(TXA2)的合成，有抗血栓作用。可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。長(zhǎng)期服用導(dǎo)致胃腸道出血，主要由于Aspirin抑制胃壁前列腺素的合成。P-264第二十五頁(yè)，共65頁(yè)。

為了減小阿司匹林的副作用，采用前藥原理和拼合原理，將阿司匹林的羧基和對(duì)乙酰氨基酚的羥基進(jìn)行縮合，得到貝諾酯（Benonilate，撲炎痛，又名苯樂(lè)來(lái)），口服對(duì)胃無(wú)刺，在體內(nèi)分解又重新生成原來(lái)的兩個(gè)藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，這種前藥又稱為協(xié)同前藥（MutualProdrug）。貝諾酯的副作用較小，適合老人和兒童使用。P-264第二十六頁(yè)，共65頁(yè)。三、吡唑酮類發(fā)展—意外獲得解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林(antipyrine)?！?-吡唑酮的結(jié)構(gòu)改造氨基比林(aminopyrine)

安乃近(metamizole)

異丙安替比林(isopropylantipyrine)P-266第二十七頁(yè)，共65頁(yè)。第三節(jié)非甾類抗炎藥3,5-吡唑烷二酮類芳基烷酸類N-芳基鄰氨基苯甲酸類1,2-苯并噻嗪類COX-2選擇性抑制劑20世紀(jì)40年代后問(wèn)世的環(huán)氧合酶抑制劑第二十八頁(yè)，共65頁(yè)。一、3,5-吡唑烷二酮類發(fā)展—保泰松(phenylbutazone)：良好的消炎鎮(zhèn)痛作用，但副作用較大。—羥布宗(oxyphenbutazone)：保泰松的代謝產(chǎn)物，毒性較低，副作用小。3,5-吡唑烷二酮類藥物的毒副作用嚴(yán)重，使用受到限制。P-267第二十九頁(yè)，共65頁(yè)。二、芳基烷酸類芳基乙酸類芳基丙酸類P-268第三十頁(yè)，共65頁(yè)。芳基乙酸類吲哚美辛舒林酸托美丁鈉雙氯芬酸鈉依托度鈉萘丁美酮第三十一頁(yè)，共65頁(yè)。吲哚美辛(indometacin)

消炎痛發(fā)現(xiàn)：由5-羥色胺(serotonin,5-hydroxytryptamine)和色氨酸(tryptophan)的結(jié)構(gòu)，尋找到吲哚衍生物吲哚美辛。作用：強(qiáng)效抗炎，但毒副作用嚴(yán)重。P-2691、吲哚乙酸衍生物第三十二頁(yè)，共65頁(yè)。構(gòu)效關(guān)系3位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性必需；酸性抗炎活性羧基的位引入甲基，活性不變；引入羥基，活性下降；5位的甲氧基可用烷氧基、二甲氨基、乙?；头热〈?位甲基取代優(yōu)于芳基取代；N-上的?；〈锉韧榛锟寡谆钚詮?qiáng)。苯甲酰對(duì)位取代基為Cl、F等活性較強(qiáng)。P-269第三十三頁(yè)，共65頁(yè)。舒林酸吲哚美辛的電子等排衍生物藥用順式體(Z)前體藥物，體外無(wú)效副作用較輕、耐受性好，長(zhǎng)期服用不易引起腎壞死。P-270第三十四頁(yè)，共65頁(yè)。2、其他芳基乙酸類藥物托美丁鈉(tolmetinsodium)吡咯乙酸衍生物較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用口服迅速吸收安全、低毒、速效和副作用小適合治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等P-269第三十五頁(yè)，共65頁(yè)。雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)消炎作用較好，毒副作用小，服用劑量小治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎P-269第三十六頁(yè)，共65頁(yè)。依托度酸(etodolac)三環(huán)結(jié)構(gòu)，鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)選擇性抑制PG的生物合成，對(duì)胃、腎的副作用發(fā)生率較低治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及抑制輕中度疼痛P-269第三十七頁(yè)，共65頁(yè)。3、芳基乙酸的前藥萘丁美酮(nabumetone)非酸性前藥經(jīng)肝臟代謝為原藥6-甲氧基-2-萘乙酸起作用選擇性抑制COX-2，不影響血小板聚集且腎功能不受損害治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎P-270第三十八頁(yè)，共65頁(yè)。芳基丙酸類發(fā)展—萘乙酸、吲哚乙酸和2,4-二取代的苯氧乙酸具有一定的抗炎活性；—苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加；—在早期消炎鎮(zhèn)痛藥異丁芬酸乙酸基的-碳原子上引入甲基，得到布洛芬，抗炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，毒性降低。P-271第三十九頁(yè)，共65頁(yè)。構(gòu)效關(guān)系羧基連接在一個(gè)具有平面結(jié)構(gòu)的芳香環(huán)上，其間距離一個(gè)或一個(gè)以上的碳原子；羧基的位引入甲基，限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)；芳環(huán)上的取代基以間位的F、Cl等吸電子基取代，抗炎作用較好；另一疏水取代基對(duì)產(chǎn)生抗炎作用較為重要，結(jié)構(gòu)類型多樣。

見表12-1P-272第四十頁(yè)，共65頁(yè)。布洛芬(ibuprofen)化學(xué)名：-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸-methyl-4-(2-methylpropyl)beneneaceticacid結(jié)構(gòu)：P-273第四十一頁(yè)，共65頁(yè)。合成第四十二頁(yè)，共65頁(yè)。作用特點(diǎn)消炎作用與aspirin和phenylbutazone相似副作用較小治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎和咽喉炎等。P-274第四十三頁(yè)，共65頁(yè)。三、N-芳基鄰氨基苯甲酸類較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。副作用較多。結(jié)構(gòu)通式：P-275第四十四頁(yè)，共65頁(yè)。構(gòu)效關(guān)系2,3,6位有取代基，活性較好兩芳環(huán)非共平面以O(shè),S,CH2取代活性降低可換為3-吡啶甲酸P-274第四十五頁(yè)，共65頁(yè)。四、1,2-苯并噻嗪類昔康類，有酸性長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康(piroxicam)—此類藥物中第一個(gè)在臨床使用的藥物

—長(zhǎng)效抗風(fēng)濕，服量小，療效顯著，顯效迅速持久，副作用小。P-275第四十六頁(yè)，共65頁(yè)。吡羅昔康化學(xué)名：4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物.別名：炎痛喜康結(jié)構(gòu)：4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamine1,1-dioxideP-276第四十七頁(yè)，共65頁(yè)。合成P-277第四十八頁(yè)，共65頁(yè)。非甾類抗炎藥的缺點(diǎn)抗炎的同時(shí)，產(chǎn)生胃腸道刺激乃至胃出血，胃穿孔；解決方案:—減少藥物的酸性或制成前藥，未達(dá)到目標(biāo)。作用與副作用的產(chǎn)生均是因抑制PG的合成，將其分開不可能（胃壁分泌的前列腺素對(duì)胃壁有保護(hù)作用）；不能預(yù)防與阻止慢性關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程；發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶的兩個(gè)亞型，COX-1和COX-2，出現(xiàn)解決的希望。第四十九頁(yè)，共65頁(yè)。COX-1和COX-2的特性比較COX-1COX-2

結(jié)構(gòu)型誘導(dǎo)型生成固有的，存在于誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在正常組織中于受損傷的組織中

結(jié)構(gòu)(60%)523位為異亮氨酸

纈氨酸

功能穩(wěn)定細(xì)胞功能，具有強(qiáng)的致炎、保護(hù)細(xì)胞致痛作用抑制不良反應(yīng)治療作用P-277第五十頁(yè)，共65頁(yè)。環(huán)氧酶的生理病理意義亞型固有型：COX-1誘生型：COX-2胃：PGE2/PGI2腎：PGE2/PGI2血小板：TXA2內(nèi)皮細(xì)胞：PGI2維持生理功能,保護(hù)胃粘膜調(diào)節(jié)血小板功能,調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流量與腎功能炎癥部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞軟骨細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、有絲分裂原、脂多糖等刺激炎癥細(xì)胞誘生COX-2，可被激素抑制第五十一頁(yè)，共65頁(yè)。塞來(lái)昔布(celecoxib)化學(xué)名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-1-吡唑基]苯磺酰胺.別名：塞來(lái)西布，西樂(lè)葆.4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide結(jié)構(gòu):P-280第五十二頁(yè)，共65頁(yè)。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)中含有三環(huán)結(jié)構(gòu)；帶有甲磺基或氨基磺基的取代苯分子較大，不易進(jìn)入COX-1的開口，可進(jìn)入COX-2，呈現(xiàn)選擇性?？诜湛烨彝耆珜?duì)COX-2的抑制作用是COX-1的400倍治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛胃腸道不良反應(yīng)較非甾類抗炎藥明顯下降對(duì)磺胺過(guò)敏的人禁用作用特點(diǎn)第五十三頁(yè)，共65頁(yè)。第四節(jié)改善病情的抗風(fēng)濕藥(自學(xué))二線抗風(fēng)濕藥（非環(huán)氧合酶抑制劑）

—藥物作用產(chǎn)生較慢，較嚴(yán)重的副作用影響藥物的長(zhǎng)期使用。改善病情的抗風(fēng)濕藥

—用于風(fēng)濕的非甾類抗炎藥

—金制劑、巰基化合物、免疫抑制劑和一些抗癌藥物抑制環(huán)氧合酶的非甾類抗炎藥在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的對(duì)癥治療中能減少發(fā)炎及減輕疼痛，但不能預(yù)防或阻止慢性關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程。P-281第五十四頁(yè)，共65頁(yè)。第五節(jié)痛風(fēng)治療藥物痛風(fēng)：體內(nèi)嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄較少而引起的一種炎癥疾病。尿酸是由體內(nèi)合成的及食物中嘌呤類物質(zhì)，經(jīng)次黃嘌呤及嘌呤代謝而成。見教材治療痛風(fēng)的藥物包括:—抗血中尿酸過(guò)高的藥物

—抗急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物P-282第五十五頁(yè)，共65頁(yè)。一、抗血中尿酸過(guò)高的藥物促進(jìn)尿酸排泄的藥物抑制尿酸生成的藥物P-283第五十六頁(yè)，共65頁(yè)。1