抗癲癇藥和抗驚厥藥講解

抗癲癇藥和抗驚厥藥講解第1頁/共59頁第一節(jié)抗癲癇藥

Antiepilepticdrugs第2頁/共59頁

癲癇（epilepsy）是一種反復發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時大多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高所致的陣發(fā)性異常高頻放電，并向周圍擴散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調的綜合征。

病因：第3頁/共59頁EEG（electroencephalogram）第4頁/共59頁一、局限性發(fā)作1.單純局限性發(fā)作2.復合性局限性發(fā)作（精神運動性）癲癇分型：見表12-1(p125)第5頁/共59頁第6頁/共59頁

二、全身性發(fā)作

1.失神性發(fā)作（小發(fā)作）

2.肌陣攣性發(fā)作

3.強直-陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)

4.癲癇持續(xù)狀態(tài)第7頁/共59頁大發(fā)作小發(fā)作精神運動性發(fā)作腦電圖第8頁/共59頁第9頁/共59頁各種病因基因表達異常神經(jīng)遞質或調質異常引起離子通道結構和功能異常離子異?？缒み\動神經(jīng)元異常放電神經(jīng)元間的擴布引起癲癇的發(fā)作第10頁/共59頁1.通過藥物對病灶神經(jīng)元的作用，減弱或防止異常放電

2.作用于病灶周圍正常腦組織，防止異常放電的擴散

現(xiàn)有抗癲癇藥的作用：第11頁/共59頁

發(fā)展過程：

1857年—溴化物

1912年—苯巴比妥

1938年—苯妥英鈉

1964年—丙戊酸鈉

常用藥物第12頁/共59頁1.治療局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥物

2.治療失神性發(fā)作的藥物

3.廣譜抗癲癇藥物

4.發(fā)展階段中的藥物根據(jù)臨床用途藥物分為：第13頁/共59頁苯妥英鈉（phenytoinsodium）

為二苯乙內酰脲的鈉鹽第14頁/共59頁【藥理作用機制】

苯妥英鈉不能抑制癲癇病灶異常放電，但可阻止異常放電向病灶周圍的正常腦組織擴散。這可能與其抑制突觸、突觸傳遞的強直后增強（posttetanicpotentiation，PTP）有關。PTP在癲癇病灶異常放電的擴散過程中也起易化作用。

PTP是指反復高頻電刺激突觸前神經(jīng)纖維后，引起突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應增強的現(xiàn)象。第15頁/共59頁

阻斷電壓依賴性鈣通道

抑制鈣調素激酶的活性

選擇性阻斷PTP的形成

細胞膜穩(wěn)定作用：阻斷電壓依賴性鈉通道高濃度時增強GABA的作用第16頁/共59頁

口服吸收慢而不規(guī)則

不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個體差異

強堿性（pH=10.4）【體內過程】第17頁/共59頁1.抗癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。

2.治療中樞疼痛綜合征包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等。

3.抗心律失?！九R床應用】第18頁/共59頁

【不良反應】1.與劑量有關的毒性反應靜脈注射過快引起心律失常血壓下降口服過量影響小腦和前庭功能，導致小腦-前庭系統(tǒng)功能失調，表現(xiàn)為眼球震顫、復視、共濟失調等。嚴重者可出現(xiàn)語言障礙、精神錯亂，甚至昏睡、昏迷等。第19頁/共59頁2.慢性毒性反應齒齦增生膠原代謝改變引起結締組織增生所致加速維生素D代謝第20頁/共59頁3.過敏反應皮膚瘙癢、皮疹粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血，偶見肝損害。用藥期間定期作血常規(guī)和肝功能檢查。第21頁/共59頁3.其他反應妊娠早期服藥偶致畸外周神經(jīng)炎、多毛癥、葉酸缺乏癥久用驟?？烧T發(fā)癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)第22頁/共59頁

苯妥英鈉為肝藥酶誘導劑，能加速多種藥物的代謝而降低藥效。【藥物相互作用】

第23頁/共59頁苯巴比妥（魯米那）藥理作用

抑制病灶的異常放電，又阻止異常放電的擴散。第24頁/共59頁

1.作用于突出后膜的GABA受體，增加Cl-內流，導致膜超極化。

2.阻止前膜對Ca2+的攝取，減少興奮性神經(jīng)遞質谷氨酸的釋放。作用機制苯巴比妥第25頁/共59頁臨床應用：大發(fā)作，持續(xù)狀態(tài)苯巴比妥第26頁/共59頁乙琥胺（ethosuximide）治療失神性發(fā)作的藥物第27頁/共59頁作用及作用機制選擇性對抗戊四唑引起的陣攣性驚厥

作用機制：選擇性阻斷T型Ca2+通道抑制Na+-K+-ATP酶抑制GABA轉氨酶高于治療濃度乙琥胺第28頁/共59頁臨床應用：失神小發(fā)作(首選)

不良反應：副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲缺乏和惡心、嘔吐等偶見嗜酸性白細胞增多癥和粒細胞缺乏癥。嚴重者可發(fā)生再生障礙性貧血。

乙琥胺第29頁/共59頁

丙戊酸鈉（sodiumvalproate）

廣譜抗癲癇藥物第30頁/共59頁突觸后抑制GABA轉氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉運體丙戊酸鈉（+）（—）（—）第31頁/共59頁1.抑制GABA轉氨酶，提高谷氨酸脫羧酶的活性，抑制GABA的轉運體使腦內GABA含量增多。

2.抑制Na+通道和L型Ca2+通道

3.作用于K+通道？

【作用及機制】丙戊酸鈉第32頁/共59頁對各種類型的癲癇發(fā)作有效

對失神小發(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺

對全身性肌強直性-陣攣性發(fā)作有效

混合型發(fā)作的首選藥【臨床應用】丙戊酸鈉第33頁/共59頁

偶見肝損害（萬分之一），個別可因肝功能衰竭而死亡。2歲以下兒童，多藥合用時特別容易發(fā)生致死性肝損害。

【不良反應】丙戊酸鈉2002年FDA修改說明書標簽：禁用于尿素循環(huán)障礙者，因致高氨血癥腦病，甚至致死第34頁/共59頁卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）第35頁/共59頁

【作用及應用】

抑制癲癇病灶內高頻放電向外周神經(jīng)元的擴散機制：

1.降低Na+、Ca2+的通透性

2.增強GABA的功能卡馬西平第36頁/共59頁

1.

精神運動性發(fā)作、大發(fā)作和部分性發(fā)作；對癲癇并發(fā)的精神癥狀、鋰鹽無效的躁狂癥以及抑郁癥有效

2.中樞性痛癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛）卡馬西平第37頁/共59頁口服吸收不規(guī)則

在肝中代謝，因本品為藥酶誘導劑，連續(xù)用藥3～4周后，半衰期可縮短50％【體內過程】

卡馬西平第38頁/共59頁

頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調等，亦可有皮疹和心血管反應；骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細胞減少和血小板減少）、肝損害和心血管反應?！静涣挤磻靠R西平第39頁/共59頁抗癲癇藥物應用的原則第40頁/共59頁傳統(tǒng)AEDs苯妥英鈉 （Phenytoin－PHT)苯巴比妥 （Phenobarbitone－PB)撲米酮 （Primidone－PRM)卡馬西平 （Carbamazepine－CBZ)丙戊酸鈉 （Sodiumvalproate－VPA)乙琥胺 （Ethosuximide－ESM)氯硝西泮 （Clonazepam－CZP)第41頁/共59頁新型AEDs非氨脂 （Felbamate－FBM)加巴噴丁 （Gabapentin－GBP)拉莫三嗪 （Lamotrigine－LTG)左乙拉西坦 （Levetiracetam－LEV)奧卡西平 （Oxcarbazepine－OXC)替加賓 （Tiagabine－TGB)托吡酯 （Topiramate－TPM)氨己烯酸 （Vigabatrin－VGB)唑尼沙胺 （Zonisamide-ZNS）第42頁/共59頁理想的抗癲癇藥的藥代動力學特征

-生物利用度完全且穩(wěn)定

-半衰期較長，每日服藥次數(shù)少

-一級藥代動力學特征，即劑量與血藥濃度成比例變化

-蛋白結合率低，并且呈飽和性

-無肝酶誘導作用

-無活性代謝產(chǎn)物第43頁/共59頁抗癲癇藥的藥代動力學特征生物利用度（％）一級動力學蛋白結合率（％）半衰期（h）血漿達峰濃度時間（h）活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用卡馬西平75－85是65－8525-34(初用藥)8－20(幾周后)4－8有誘導、自身誘導氯硝西泮>80是8520－601－4有苯巴比妥80－90是45－5040－901－6無誘導苯妥英鈉95否9012-223-9無誘導撲米酮80~100是20-3010-122-4有間接誘導丙戊酸鈉70-100否90-958-151-4有抑制第44頁/共59頁根據(jù)發(fā)作類型的選藥原則發(fā)作類型

一線藥物二線藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物強直陣攣VPALEV、TPMPB、PHT失神VPA、LTGTPMCBZ、OXC、PB、GBP肌陣攣VPA、TPMLEV、CZP、LTGCBZ、OXC、PHT、GBP強直VPALEV、CZP、LTG、TPMPB、PHTCBZ、OXC失張力VPA、LTGLEV、TPM、CZPPBCBZ、OXC部分性(有/無繼發(fā)全面性）CBZ、VPA、OXC、LTGLEV、GBP、TPM、ZNSPHT、PB第45頁/共59頁根據(jù)綜合征類型的選藥原則癲癇綜合征

一線藥物二線藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物兒童失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年肌陣攣VPA、LTGLEV、TPM、CZPCBZ、OXC、PHT僅有全面強直陣攣發(fā)作VPA、CBZLEV、OXCCZP、PB部分性癲癇VPA、CBZ、TPM、LTG、OXCLEV、GBP、PHTPB嬰兒痙攣類固醇CZP、VPA、TPM、LTGCBZ、OXCL-G綜合征VPA、TPMLEV、CZPCBZ、OXC第46頁/共59頁根據(jù)綜合征類型的選藥原則癲癇綜合征

一線藥物二線藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM伴枕部爆發(fā)活動的兒童良性癲癇VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM嬰兒期嚴重肌陣攣癲癇VPA、TPM、CPZLEVCBZ、OXC慢波睡眠中持續(xù)棘慢波VPA、類固醇、LTG、CPZLEV、TPMCBZ、OXC獲得性癲癇性失語VPA、類固醇、LTGLEV、TPMCBZ、OXC肌陣攣站立不能癲癇VPA、TPM、CPZLEV、LTGCBZ、OXC第47頁/共59頁1.劑量：小劑量逐漸遞增，每隔一周調整一次劑量2.用法：先單用，再聯(lián)合；換藥注意過渡3.堅持長期用藥：持續(xù)用藥3-4年，再逐漸減藥1年；定期做神經(jīng)系統(tǒng)、血常規(guī)及肝腎功能檢查，有條件者監(jiān)測血藥濃度治療方案個體化第48頁/共59頁新抗癲癇藥托吡酯（topiramate）單糖磺酸基衍生物氨己烯酸（vigabatrin）GABA轉氨酶抑制劑加巴噴?。╣abapentin）擬GABA藥拉莫三嗪（lamotrigine）難治性癲癇第49頁/共59頁

驚厥：各種原因引起的中樞神經(jīng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強烈收縮。第二節(jié)抗驚厥藥第50