抗生素詳細(xì)介紹

抗生素詳細(xì)介紹第1頁(yè)/共134頁(yè)抗生素Antibiotics

第2頁(yè)/共134頁(yè)抗生素的作用機(jī)制

1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成2.損傷細(xì)菌細(xì)胞膜3.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成4.抑制細(xì)菌核酸合成5.增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能第3頁(yè)/共134頁(yè)1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)菌細(xì)胞壁具有維持細(xì)菌正常外形的功能，若出現(xiàn)缺損。則細(xì)菌便膨脹，變形、破裂、自溶而死亡。細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分為胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺和與五肽相連的N-乙酰胞壁酸重復(fù)交連而成，其生物合成分為胞漿內(nèi)、胞漿膜及胞漿膜外三個(gè)階段，磷霉素、環(huán)絲氨酸可阻礙胞漿內(nèi)粘肽前體N-乙酰胞壁酸的形成；萬(wàn)古霉素和短桿霉素可抑制胞漿膜階段的粘肽合成，而青霉素類和頭孢菌素類抗生素則對(duì)胞漿膜外粘肽的交聯(lián)過(guò)程具有阻斷作用，能抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，此外，結(jié)核分支桿菌細(xì)胞壁含結(jié)核環(huán)脂酸，異煙肼和乙硫異煙胺能抑制結(jié)核環(huán)酸合成酶，是細(xì)胞壁結(jié)核環(huán)脂酸減少，這些作用均能使細(xì)胞壁產(chǎn)生缺損。第4頁(yè)/共134頁(yè)2.損傷細(xì)菌細(xì)胞膜

細(xì)菌細(xì)胞膜主要有類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分組成，具有半透膜性質(zhì)，起著滲透屏障和運(yùn)輸物質(zhì)的作用。多粘菌素B能與細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合，制霉菌素和兩性霉素B可與真菌細(xì)胞膜上的類醇類結(jié)合，使細(xì)胞膜完整性受損，通透性增加，導(dǎo)致菌體內(nèi)蛋白質(zhì)、核苷酸、氨基酸等重要物質(zhì)外漏，從而使細(xì)菌死亡。

第5頁(yè)/共134頁(yè)3.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成細(xì)菌的核蛋白體為70s，有30s和50s亞基組成，不同于真菌核細(xì)胞的核蛋白體。后者為80s，有40s和60s亞基組成。某些抗生素對(duì)細(xì)菌的核蛋白體具有高度選擇性。氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能與50s亞基結(jié)合；氨基糖苷類抗生素及四環(huán)素類抗生素均能與30s亞基結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，影響或中止細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。第6頁(yè)/共134頁(yè)4.抑制細(xì)菌核酸合成利福平能抑制DNA依賴的RNA聚合酶，影響mRNA的轉(zhuǎn)錄。灰黃酶素的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于鳥嘌呤，能進(jìn)入DNA分子干擾DNA的合成。第7頁(yè)/共134頁(yè)5.增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能頭孢地嗪、亞胺培南能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化，吞噬和殺菌能力。第8頁(yè)/共134頁(yè)抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分類：1，β-內(nèi)酰胺類；2，四環(huán)類；3，氨基糖苷類；4，大環(huán)內(nèi)酯類；5，其他類第9頁(yè)/共134頁(yè)第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素(β-LactamAntibiotics)一、基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)理(CharacteristicofstructureandMechanismofAction)1.-內(nèi)酰胺抗生素的分類第10頁(yè)/共134頁(yè)β-內(nèi)酰胺類抗生素的基本結(jié)構(gòu)：

青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類頭霉素類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類第11頁(yè)/共134頁(yè)2.β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)①．分子內(nèi)有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)，除了單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，該四元環(huán)通過(guò)N原子和鄰近的第三碳原子與另一個(gè)五元環(huán)或六元環(huán)相稠和，青霉素的稠合環(huán)是氫化噻唑環(huán)，頭孢菌素是氫化噻嗪環(huán)。②．除單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，與β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個(gè)羧基。③．所有β-內(nèi)酰胺類抗生素的-內(nèi)酰胺環(huán)羰基α-為碳都有一個(gè)酰胺基側(cè)鏈。第12頁(yè)/共134頁(yè)④．β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個(gè)平面結(jié)構(gòu)。但兩個(gè)稠合環(huán)不共平面，青霉素樣N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊，⑤．青霉素類抗生素的母核上有3個(gè)手性碳原子，8個(gè)旋光異構(gòu)體中只有絕對(duì)構(gòu)型為2S，5R，6R具有活性。頭孢菌素類抗生素的母核上有2手性碳，4個(gè)旋光異構(gòu)體，絕對(duì)構(gòu)型是6R，7R。β-內(nèi)酰胺類抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)。而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。第13頁(yè)/共134頁(yè)3.β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)理第14頁(yè)/共134頁(yè)細(xì)胞壁生物合成示意圖第15頁(yè)/共134頁(yè)第16頁(yè)/共134頁(yè)4.β-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥性及耐藥機(jī)制第17頁(yè)/共134頁(yè)5.過(guò)敏反應(yīng)β-內(nèi)酰胺類抗生素的過(guò)敏原有外源性和內(nèi)源性外源性過(guò)敏原主要來(lái)自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)；內(nèi)源性過(guò)敏原可能來(lái)自于生產(chǎn)、貯存和使用過(guò)程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。第18頁(yè)/共134頁(yè)第19頁(yè)/共134頁(yè)二、青霉素類(Penocillins)

青霉素G青霉素X青霉素V青霉素F雙氫青霉素F第20頁(yè)/共134頁(yè)青霉素N青霉素K第21頁(yè)/共134頁(yè)青霉素Benzylpenicillin化學(xué)名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸((2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid)。青霉素G(PenicillinG)。第22頁(yè)/共134頁(yè)青霉素的化學(xué)性質(zhì)及特點(diǎn)

酸性條件下

第23頁(yè)/共134頁(yè)堿性條件下

第24頁(yè)/共134頁(yè)青霉素的前體藥物芐星西林

第25頁(yè)/共134頁(yè)(二)、半合成青霉素青霉素的缺點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄及過(guò)敏反應(yīng)半合成青霉素類分類：耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合物。第26頁(yè)/共134頁(yè)1.耐酸青霉素天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破壞。說(shuō)明具有耐酸性質(zhì)，雖其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性質(zhì)值得注視。它的結(jié)構(gòu)與青霉素G的差別是6位酰胺基上是苯氧甲基，為吸電子基團(tuán)，可降低羥基上的電子密度，從而阻止了側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，根據(jù)同系物原理設(shè)計(jì)合成了在酰胺基α位引入O、N、X等電負(fù)性原子的衍生物。第27頁(yè)/共134頁(yè)

阿度西林非奈西林丙匹西林第28頁(yè)/共134頁(yè)2.耐酶青霉素第29頁(yè)/共134頁(yè)第30頁(yè)/共134頁(yè)甲氧西林萘夫西林第31頁(yè)/共134頁(yè)第32頁(yè)/共134頁(yè)

苯唑西林系列第33頁(yè)/共134頁(yè)美西林

匹美西林

第34頁(yè)/共134頁(yè)3.廣譜青霉素

青霉素N氨芐西林阿莫西林羧芐西林磺芐西林第35頁(yè)/共134頁(yè)

哌拉西林阿帕西林美洛西林第36頁(yè)/共134頁(yè)替莫西林福米西林匹氨西林第37頁(yè)/共134頁(yè)阿莫西林Amoxicillin化學(xué)名為(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物((2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-[(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacidtrihydrate)。又名羥氨芐青霉素。第38頁(yè)/共134頁(yè)化學(xué)穩(wěn)定性第39頁(yè)/共134頁(yè)各種糖類(葡萄糖和葡聚糖)和多元醇在堿性條件下均能加速其分解，發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，生成2，5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作為稀釋劑第40頁(yè)/共134頁(yè)(三)、青霉素的構(gòu)效關(guān)系1.6位的側(cè)鏈主要決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過(guò)細(xì)胞膜可以擴(kuò)大抗菌譜。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的α位上引入極性-NH2、-COOH和-SO3H的親水性基團(tuán)，可擴(kuò)大抗菌譜。基團(tuán)的親水性越強(qiáng)有利于對(duì)革蘭氏陰性菌抑制作用并能增強(qiáng)對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親合力。2.在分子中適當(dāng)?shù)牟课辉黾恿Ⅲw障礙的基團(tuán)，如在側(cè)鏈引入立體因素較大基團(tuán)和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立體效應(yīng)降低對(duì)鈍化酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性，保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)不被β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)攻，而得到耐酶抗生素；第41頁(yè)/共134頁(yè)3.青霉素噻唑環(huán)上的羧基是基本活性基團(tuán),雖然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，當(dāng)羧基被還原為醇時(shí)，失去抗菌活性。對(duì)其羧基可利用前藥原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以增加口服吸收和改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。4.青霉烷酸分子中的三個(gè)手性碳的構(gòu)型對(duì)其活性是至關(guān)重要的，但噻唑環(huán)上的二個(gè)甲基不是保持活性的必要基團(tuán)。第42頁(yè)/共134頁(yè)(四)、半合成青霉素的方法6-氨基青霉烷酸第43頁(yè)/共134頁(yè)半合成青霉素的方法1.酰氯法：2.酸酐法

第44頁(yè)/共134頁(yè)3.DCC法4.固相酶法用具有催化活性的酶，將其固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合，此法工藝簡(jiǎn)單，收率高。但保證酶的催化活性是關(guān)鍵問(wèn)題

第45頁(yè)/共134頁(yè)三、頭孢菌素類(Cephalosporins)(一)、天然頭孢菌素頭孢菌素是從青霉菌近源的頭孢菌屬(Cephalosporium)真菌中分離出含有-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)的抗生素，天然的頭孢菌素有三種化合物，即頭孢菌素C、N和P。頭孢菌素P抗菌活性中等，但耐藥性強(qiáng)。頭孢菌素N抗菌活性較低，而頭孢菌素C的抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性與其半合成頭孢菌素的活性無(wú)法比擬，所以在臨床上幾乎沒(méi)有應(yīng)用。第46頁(yè)/共134頁(yè)第47頁(yè)/共134頁(yè)頭孢菌素穩(wěn)定性第48頁(yè)/共134頁(yè)(二)、半合成頭孢菌素的分類和其結(jié)構(gòu)特征第49頁(yè)/共134頁(yè)第一代頭孢菌素：頭孢唑林(Cefazolin)頭孢噻啶(Cefaloridine)頭孢匹林(Cephapirin)頭孢噻吩(Cefalothin)頭孢乙腈(Cefacetrile)第50頁(yè)/共134頁(yè)第一代頭孢菌素雖耐青霉素酶，但不耐?-內(nèi)酰胺酶，主要由于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽(yáng)性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。

頭孢氨芐(Cefalexin)頭孢羥氨芐(Cefadroxil)頭孢拉定(Cefradinel)第51頁(yè)/共134頁(yè)第二代頭孢菌素頭孢尼西(Cefonicid)頭孢呋辛(Cefuroxime)頭孢丙烯(Cefprozil)

頭孢雷特(Ceforanide)頭孢替坦(Cefotatan)氯碳頭孢(Loracarbef)第52頁(yè)/共134頁(yè)第二代頭孢菌素的特點(diǎn)第二代頭孢菌素與第一代頭孢菌素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上沒(méi)有明顯的區(qū)別，但對(duì)多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較為第一代強(qiáng)，但抗革蘭氏陽(yáng)性則較第一代低。第53頁(yè)/共134頁(yè)第三代頭孢菌素頭孢噻肟(Cefotaxime)頭孢唑肟(Ceftizoxime)頭孢曲松(Ceftriaxone)頭孢他啶(Ceftazidime)第54頁(yè)/共134頁(yè)頭孢哌酮(Cefoperazone)頭孢克肟(Cefixime)頭孢噻騰(Ceftibuten)頭孢地尼(Cefdinir)第55頁(yè)/共134頁(yè)頭孢泊肟酯(Cefpodoximeproxetil)第56頁(yè)/共134頁(yè)第三代頭孢菌素的特點(diǎn)第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用活性強(qiáng)，但對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強(qiáng)。第57頁(yè)/共134頁(yè)第三代頭孢菌素在其側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有明顯的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙?；佣?，由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順?lè)串悩?gòu)，順式體的側(cè)鏈部分與?-內(nèi)酰胺環(huán)接近，因此具有對(duì)多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性，而反式體的側(cè)鏈部分與?-內(nèi)酰胺環(huán)距離較遠(yuǎn)，對(duì)?-內(nèi)酰胺酶多不穩(wěn)定性。第58頁(yè)/共134頁(yè)第四代頭孢菌素頭孢匹羅(Cefpirom)頭孢吡肟(Cefepime)頭孢唑蘭(Cefozopran)頭孢瑟利(Cefoselis)第59頁(yè)/共134頁(yè)第四代頭孢菌素的特點(diǎn)第四代頭孢菌素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特征為在7位連有優(yōu)異第三代頭孢菌素共有的2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙?；鶄?cè)鏈和3位存在的季胺基團(tuán)。其季胺基團(tuán)與分子中羧基形成內(nèi)鹽。具有較低?-內(nèi)酰胺酶親和性與誘導(dǎo)性，可通過(guò)革蘭陰性菌外膜孔道迅速擴(kuò)散到細(xì)菌周質(zhì)并維持高濃度，對(duì)青霉素結(jié)合蛋白親合力強(qiáng)。因此其抗菌活性更強(qiáng)，尤其是對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性球菌，并且對(duì)?-內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒酶和染色體酶穩(wěn)定，穿透力高。第60頁(yè)/共134頁(yè)頭孢菌素類抗生素的結(jié)構(gòu)改造1.7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團(tuán)，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜并可提高抗菌活性。β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性2.7位氫原子以甲氧基取代可增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。3.環(huán)中的S原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。4.3位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)。第61頁(yè)/共134頁(yè)第62頁(yè)/共134頁(yè)(三)、半合成頭菌素構(gòu)效關(guān)系①.7位側(cè)鏈引入親酯性基團(tuán)，如苯環(huán)，噻吩，含氮雜環(huán)并在3位引入雜環(huán)，可擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性。如第一代的頭孢菌素的頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林和頭孢匹林。②.7位酰胺的α位引入親水性基團(tuán)-SO3H、-NH2、-COOH，可擴(kuò)大抗菌譜得到廣譜頭孢菌素如頭孢來(lái)星等，此類藥物對(duì)綠膿桿菌的外壁有很高的滲透作用，此基團(tuán)的引入既可增加了口服吸收，也極大地改變抗菌活性對(duì)酶的穩(wěn)定性。若同時(shí)用-CH3、-Cl或含氮雜環(huán)取代基替代3位上的取代基，除改進(jìn)口服吸收外還可使其對(duì)革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌都有效。第63頁(yè)/共134頁(yè)③帶有7-?為順式-甲氧亞胺基-2-氨噻唑的側(cè)鏈可提高對(duì)?-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。并且由于增強(qiáng)了對(duì)革蘭氏陰性菌外膜的滲透，從而擴(kuò)大了抗菌譜。這主要由于發(fā)現(xiàn)引入肟后，甲氧基可占據(jù)靠?-內(nèi)酰胺羰基的位置。阻止酶分子對(duì)?-內(nèi)酰環(huán)的接近。而使藥物具有耐酶、廣譜的性質(zhì)。④.7位側(cè)鏈肟型的甲氧基改變成羧基，可避免交叉過(guò)敏，如將頭孢噻肟改造成頭孢他啶，頭孢克肟?？诜笱帩舛雀撸掷m(xù)時(shí)間長(zhǎng)，具有良好的生物利用度。第64頁(yè)/共134頁(yè)⑤.3位改造，如乙酰甲氧基被-CH3、-Cl等基團(tuán)取代可增強(qiáng)抗菌活性，并改變藥物在體內(nèi)的吸收分布，對(duì)細(xì)胞的滲透性等藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。為了克服頭孢菌素半衰期短，代謝不穩(wěn)定，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶缺乏穩(wěn)定的缺點(diǎn)，除在7-氨基上引入不同的酰基外。在3-甲基位置上以多種硫代雜環(huán)取代乙酰氧基。其硫代雜環(huán)的結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)，如環(huán)的大小、位置、雜原子的類型數(shù)目、芳香性和親水性等均與其抗菌活性活性有關(guān)。用帶有酸性功能基的雜環(huán)替代乙?；?，使蛋白結(jié)合力增強(qiáng)，在血漿中半衰期長(zhǎng)，成為長(zhǎng)效抗生素。第65頁(yè)/共134頁(yè)⑥.2位羧基是抗菌活性基團(tuán)，不能改變，為改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，利用前藥原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。在體內(nèi)迅速被非特異性酯酶水解而釋放促原藥發(fā)揮作用，延長(zhǎng)了作用時(shí)間，⑦.第四代頭孢菌素品種逐漸增多，其特點(diǎn)是3位含有帶正電荷季銨，正電荷增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力。并對(duì)β-內(nèi)酰胺酶顯示低親合性。⑧.7位引入甲氧基的衍生物為頭霉素類，由于甲氧基的空間位阻作用，阻滯內(nèi)酰胺環(huán)與酶分子接近，增加了藥物對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，并提高對(duì)厭氧菌的活性。但如果繼續(xù)增大烷氧基的體積，將極大減少其抗菌活性。第66頁(yè)/共134頁(yè)⑨.5位S用生物電子等排體-O-、-CH2-取代時(shí)，分別稱為氧頭孢菌素和碳頭孢烯類。碳頭孢烯為一類新的β-內(nèi)酰胺抗生素，由于立體位阻作用使藥物耐β-內(nèi)酰胺酶，具有廣譜、耐酶、長(zhǎng)效的性質(zhì)。-CH2-取代S原子后，還增加了藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性。氧頭孢菌素由于氧原子比硫原子體積小，兩面角小，使母核環(huán)張力增大，所以其抗菌活性增強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陰性菌作用顯著并且還改善了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。第67頁(yè)/共134頁(yè)(四)、頭孢菌素類的合成亞硝酰氯法:第68頁(yè)/共134頁(yè)硅酯法:第69頁(yè)/共134頁(yè)青霉素?cái)U(kuò)環(huán)法：第70頁(yè)/共134頁(yè)四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑(Nonclassicalβ–LactamAntibioticsandβ–LactamaseInhibitors)碳青霉烯類抗生素第71頁(yè)/共134頁(yè)碳青霉烯的次甲基的夾角比硫原子小，加之C-2與C-3間的雙鍵存在使二氫吡咯環(huán)成一個(gè)平面結(jié)構(gòu)；而青霉素的氫化噻唑環(huán)成向外扭曲狀。這一結(jié)構(gòu)特征使得沙納霉素不太穩(wěn)定，也給分離純化帶來(lái)了困難。在碳青霉烯的3位有一個(gè)端基為氨基的側(cè)鏈，會(huì)向b-內(nèi)酰胺的羰基進(jìn)行親核性進(jìn)攻，導(dǎo)致其開(kāi)環(huán)失效。6位的氫原子處于b構(gòu)型，這和青霉素的6a氫的構(gòu)型完全不同。研究結(jié)果表明，碳青霉烯類藥物結(jié)合在不同的青霉素結(jié)合蛋白上，因此沙納霉素有比較廣的抗菌譜，抗菌作用也比較強(qiáng)，而且對(duì)β-內(nèi)酰胺酶也有較強(qiáng)的抑制作用。第72頁(yè)/共134頁(yè)沙納霉素亞安培南構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)在4位引入取代基，其空間位阻增加，可對(duì)腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性增加，但抗菌活性明顯下降。而在3位引入亞氨基，不但提高結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，同時(shí)也提高對(duì)腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性。將對(duì)沙納霉素的氨基進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾上得到亞安培南(Imipenem)，提高了其化學(xué)穩(wěn)定性。它通過(guò)細(xì)菌孔道擴(kuò)散，對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。亞安培南的抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強(qiáng)，尤其對(duì)脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。

第73頁(yè)/共134頁(yè)美洛培南西司他丁美洛培南(Meropenem)為4位上帶有甲基的廣譜碳青霉烯類抗生素，對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，使用時(shí)不需并用酶抑制劑。并對(duì)許多需氧菌和厭氧菌有很強(qiáng)的殺菌作用，其作用達(dá)到甚至超過(guò)第三代頭孢菌素類。而且具有血藥濃度高，組織分布廣等藥代動(dòng)力學(xué)特性，更為可喜的是它結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，其溶液于37℃和4℃下放置2天，抗菌活性也不下降。第74頁(yè)/共134頁(yè)(二)氧青霉素類抗生素克拉維酸ClavulanicAcid第75頁(yè)/共134頁(yè)克拉維酸的作用機(jī)制

第76頁(yè)/共134頁(yè)(三)、青霉烷砜類舒巴坦Sulbactam第77頁(yè)/共134頁(yè)舒巴坦的合成第78頁(yè)/共134頁(yè)舒巴坦的衍生物舒它西林他唑巴坦第79頁(yè)/共134頁(yè)(四)、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南替吉莫南卡蘆莫南

第80頁(yè)/共134頁(yè)第三節(jié)四環(huán)素類抗生素（TetracyclineAntibiotics）四環(huán)素類抗生素為并四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氫化并四苯(1,2,3,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene)基本結(jié)構(gòu)第81頁(yè)/共134頁(yè)第82頁(yè)/共134頁(yè)1.四環(huán)素及其化學(xué)性質(zhì)

四環(huán)素Tetracycline化學(xué)名6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羥基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫-2-并四苯甲酰胺(6-Methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-2-naphthacenecarboxamide。第83頁(yè)/共134頁(yè)在四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)中都含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，該類藥物均為二性化合物，具有三個(gè)pKa值，分別為2.8~3.4、7.2~7.8、9.1~9.7。四環(huán)素類抗生素在干燥條件下固體都比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。

第84頁(yè)/共134頁(yè)四環(huán)素的化學(xué)性質(zhì)酸性條件下：

在酸性條件下，四環(huán)素類抗生素C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)，生成無(wú)活性橙黃色脫水物(Anhydrotetracycline)。由于C-6上的羥基與C-5a上的氫正好處于反式構(gòu)型，在酸性條件下有利于發(fā)生消除反應(yīng)。第85頁(yè)/共134頁(yè)在pH2-6條件下，C-4二甲胺基很易發(fā)生可逆反應(yīng)的差向異構(gòu)化，生成差向異構(gòu)體（4-Epitetracycline）。某些陰離子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根離子的存在，可加速這種異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行。4位差向異構(gòu)化產(chǎn)物在酸性條件也還會(huì)進(jìn)一步脫水生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物。四環(huán)素類藥物的脫水產(chǎn)物及差向異構(gòu)體的抗菌活性均減弱或消失。差向異構(gòu)體的活性不僅減弱，而且毒性為四環(huán)素的2~3倍，主要毒性為可引起Fanconi綜合征，腎小管的在吸收功能受損，產(chǎn)生煩渴、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血鉀、高尿酸血癥和酸中度。四環(huán)素與其4-差向異構(gòu)體在一定的條件下以動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系而互存。因此各國(guó)藥典都對(duì)其含量進(jìn)行不程度的控制。第86頁(yè)/共134頁(yè)第87頁(yè)/共134頁(yè)堿性條件下：在堿性條件下，由于OH-的作用，C-6上的羥基形成氧負(fù)離子，向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成無(wú)活性的具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體(isotetracycline)。第88頁(yè)/共134頁(yè)與金屬離子的反應(yīng)：四環(huán)素類抗生素藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。第89頁(yè)/共134頁(yè)2.半合成四環(huán)素類抗生素鹽酸多西環(huán)素Doxycycline第90頁(yè)/共134頁(yè)鹽酸多西環(huán)素的合成第91頁(yè)/共134頁(yè)二、四環(huán)素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)制和耐藥性1.四環(huán)素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系1.四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)中的四環(huán)是生物活性所必須的結(jié)構(gòu)，A環(huán)中1-4位的取代基是抗菌活性基本藥效團(tuán)，改變其結(jié)構(gòu)活性消失，僅可在酰胺基上的氫進(jìn)行改變理化性質(zhì)的前藥修飾。2.C11-C12a位的雙酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對(duì)抗菌活性至關(guān)重要。第92頁(yè)/共134頁(yè)3.5-9位的取代基為非活性必須基團(tuán)，對(duì)其改造可改變其抗菌活性、化學(xué)穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。4.6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用優(yōu)于多西環(huán)素，并具有長(zhǎng)效、抗菌譜廣、口服后有較高的濃度的特點(diǎn)。但其作用機(jī)制與四環(huán)素類不同，為干擾細(xì)胞質(zhì)膜功能，由于膜損傷，阻止了底物蓄積，引起細(xì)胞膜里輔因子的喪失，因而6-硫四環(huán)素的毒副作用比較大。第93頁(yè)/共134頁(yè)2.四環(huán)素類抗生素的作用機(jī)制和耐藥性四環(huán)素類主要通過(guò)抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。四環(huán)素類與30S細(xì)菌核糖體亞單位結(jié)合，破壞tRNA和RNA之間的密碼子-反密碼子反應(yīng)，因而阻止了氨酰-tRNA與核糖體受體A位點(diǎn)的結(jié)合，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，因此是廣譜的抗生素。由于四環(huán)素的長(zhǎng)期使用，已發(fā)現(xiàn)了耐四環(huán)素的細(xì)菌。細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類耐藥性主要是由于抗性造成的。原敏感均獲得抗性基因后就形成耐藥菌，這種抗性基因存在與質(zhì)?；蛞孜蛔又?。第94頁(yè)/共134頁(yè)第四節(jié)氨基糖苷類抗生素(AminoglycosideAntibiotics)氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素，這類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)通常由1，3-二氨基肌醇部分{鏈霉胺（Streptamine）2-脫氧鏈霉胺（2-Deoxystreptamine），放線菌胺（Spectinamine）}與某些特定的氨基糖通過(guò)苷鍵相連而成。第95頁(yè)/共134頁(yè)由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，這類抗生素都呈堿性，通常都形成結(jié)晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽而用于臨床。氨基糖苷類抗生素多為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低，口服給藥時(shí)，在胃腸道很難被吸收。注射給藥時(shí)，與血清蛋白結(jié)合率低，絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出。因此對(duì)腎臟產(chǎn)生毒性。除腎毒性外，此類抗生素還有對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)毒性（耳毒性）、引起失聰，神經(jīng)肌肉阻斷和過(guò)敏反應(yīng)。第96頁(yè)/共134頁(yè)氨基糖苷類的抗菌機(jī)制

為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。主要包括五個(gè)方面：1.于細(xì)菌核蛋白體30S亞基結(jié)合，使其不能形成30S始動(dòng)復(fù)合物；2.引起辨認(rèn)三聯(lián)密碼錯(cuò)誤：3.抑制70S始動(dòng)復(fù)合物的形成，從而抑制了蛋白質(zhì)合成的始動(dòng)；4.抑制肽鏈延長(zhǎng)，并使第1個(gè)tRNA自核蛋白體脫落，肽鏈中氨基酸順序排錯(cuò)，導(dǎo)致錯(cuò)誤蛋白質(zhì)合成；5.抑制70S復(fù)合物解離，使核蛋白循環(huán)不能繼續(xù)進(jìn)行。

第97頁(yè)/共134頁(yè)細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性機(jī)制

為通過(guò)產(chǎn)生滅火酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性，或通過(guò)改變細(xì)菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。氨基糖苷類抗生素之間有交叉耐藥性。第98頁(yè)/共134頁(yè)一、鏈霉素(AminoglycosideAntibiotics)第99頁(yè)/共134頁(yè)二、卡那霉素及其衍生物(KanamycinanditsDerivatives)第100頁(yè)/共134頁(yè)三、慶大霉素C及其衍生物(GentamicinanditsDerivatives)第101頁(yè)/共134頁(yè)第五節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MacrolideAntibiotics)一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的主要結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)和作用機(jī)理Structuralcharacteristic、physicochemicalproperty、Mechanismof

MacrolideAntibiotics1.結(jié)構(gòu)特征大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)。通過(guò)內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性的苷。此類藥物的堿性較弱，大約為pH8，游離的堿不溶水，其葡庚糖酸鹽和乳糖酸鹽的水溶解度較大，而其他鹽如硬脂酸鹽和十二烷硫酸鹽的水溶度降低。第102頁(yè)/共134頁(yè)2.理化性質(zhì)此類抗生素具有一般均為無(wú)色的堿性化合物，易溶于有機(jī)溶劑。可與酸成鹽，其鹽易溶于水、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定、在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解、遇堿內(nèi)酯環(huán)則易破裂的共性的化學(xué)特點(diǎn)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在微生物合成過(guò)程中往往產(chǎn)生結(jié)構(gòu)近似、性質(zhì)相仿的多種成分。當(dāng)菌種或生產(chǎn)工藝不同時(shí)，常使產(chǎn)品中各成分的比例有明顯不同，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。第103頁(yè)/共134頁(yè)3.作用機(jī)理大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于敏感細(xì)胞的50S核糖體亞單位，通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA轉(zhuǎn)位而抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。臨床上細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生耐藥的原因是50S核糖體RNA的一個(gè)腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后的甲基化，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥。由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定的近似性，故交叉耐藥關(guān)系較為密切。第104頁(yè)/共134頁(yè)二、紅霉素及其衍生物(ErythromycinanditsDerivatives)紅霉素（Erythromycin）是在1952年由紅色鏈絲菌（Streptomyceserythreus）產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B和C組分。紅霉素A為抗菌主要成分，C的活性較弱，只為A的1/5，而毒性則為5倍，B不僅活性低且毒性大。通常所說(shuō)的紅霉素即指紅霉素A，而其它兩個(gè)組分被視為雜質(zhì)。第105頁(yè)/共134頁(yè)紅霉素是由紅霉內(nèi)酯（Erythronolide）與脫氧氨基糖（Desosamine）和克拉定糖（Cladinose）縮合而成的堿性苷。紅霉內(nèi)酯環(huán)為14原子的大環(huán)，無(wú)雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有六個(gè)甲基，9位上有一個(gè)羰基，C-3、C-5、C-6、C-12共有四個(gè)羥基，內(nèi)酯環(huán)的C-3通過(guò)氧原子與克拉定糖相連，C-5通過(guò)氧原子與脫氧氨基糖連結(jié)。

第106頁(yè)/共134頁(yè)紅霉素Erythromycin第107頁(yè)/共134頁(yè)化學(xué)名3-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基l-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-13-乙基-6,11,12-三羥基-2,4,6,8,10,12-六甲基-5-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧雜環(huán)十四烷-1,9-二酮3-[(2,,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-13-ethyl-6,11,12-trihydroxy-2,4,6,8,10,12-hexamethyl-5-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethyl-amino)-β-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]oxacyclo-tetradecan-1,9-dione。第108頁(yè)/共134頁(yè)紅霉素的性質(zhì)紅霉素的結(jié)構(gòu)存在多個(gè)羥基以及在其9位上有一個(gè)羰基，因此紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合。在酸性液中，紅霉素C-6上的羥基與C-9的羰基形成半縮酮的羥基，再與C-8上氫消去一分子水，生成8，9-脫水-6，9-半縮酮衍生物。然后C-12上的羥基與C-8-C-9雙鍵加成，進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合，生成6，9，-9，12-螺旋酮；最后其C-11羥基與C-10上的氫消去一分子水，同時(shí)水解成紅霉胺和克拉定糖。這種降解反應(yīng)使紅霉素失去抗菌活性第109頁(yè)/共134頁(yè)第110頁(yè)/共134頁(yè)第111頁(yè)/共134頁(yè)第112頁(yè)/共134頁(yè)羅紅霉素Roxithromycin第113頁(yè)/共134頁(yè)羅紅霉素的合成第114頁(yè)/共134頁(yè)克拉霉素（Clarithromycin）是對(duì)紅霉素C-6位羥基甲基化后的產(chǎn)物。6位羥基甲基化以后，使紅霉素C-9羰基無(wú)法形成半縮酮而增加其在酸中的穩(wěn)定性?？死顾啬退?，血藥濃度高而持久。而且在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物14-（R）羥基克拉霉素對(duì)流感嗜血桿菌有特效。對(duì)需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等病原微生物有效。體內(nèi)活性比紅霉素強(qiáng)2~4倍，毒性低2~12倍，用量較紅霉素小。第115頁(yè)/共134頁(yè)氟紅霉素(Flurithromycin)是根據(jù)電子等排原理，在紅霉素的8位引入F原子，其特點(diǎn)是可抑制分子內(nèi)的分解反應(yīng)，阻斷形成脫水紅霉素半縮酮的脫水過(guò)程，因而對(duì)酸穩(wěn)定，半衰期為8h，對(duì)肝臟沒(méi)有毒性。第116頁(yè)/共134頁(yè)阿齊霉素Azithromycin第117頁(yè)/共134頁(yè)阿奇霉素的特點(diǎn)由于阿奇霉素的堿性更強(qiáng)，對(duì)許多革蘭氏陰性桿菌有較大活性，在組織中濃度較高，體內(nèi)半衰期比較長(zhǎng)。由于在大環(huán)內(nèi)酯的9α位上雜入一個(gè)甲氨基阻礙了分子內(nèi)部形成半酮縮醇的反應(yīng)，因此與紅霉素相比，對(duì)酸的穩(wěn)定性超過(guò)胃酸pH的300倍。阿奇霉素的一個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)是具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，吸收后可被轉(zhuǎn)運(yùn)到感染部位，達(dá)到很高的組織濃度，一般可比細(xì)胞外濃度高300倍。可用于多種病原微生物所致的感染特別是性傳染疾病，如淋球菌等的感染。阿奇霉素吸收后，大部分以原型存在，主要代謝產(chǎn)物是二甲基化衍生物，失去抗菌活性。阿奇霉素的另一特點(diǎn)是抗生素后效應(yīng)較長(zhǎng)，可達(dá)2.3～4.7h，優(yōu)于β-內(nèi)酰胺類抗生素。第118頁(yè)/共134頁(yè)第119頁(yè)/共134頁(yè)泰利霉素第120頁(yè)/共134頁(yè)三、麥迪霉素及其衍生物(MedemycinsanditsDerivatives)第121頁(yè)/共134頁(yè)四、螺旋霉素及衍生物(SpiramycinsanditsDerivatives)第122頁(yè)/共134頁(yè)第六節(jié)其他抗生素(Miscellane