抗帕金森氏病老年癡呆藥物

抗帕金森氏病老年癡呆藥物第1頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗帕金森氏病藥物(AntipakinsonismAgents)

一、簡(jiǎn)介

帕金森氏病--中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病運(yùn)動(dòng)遲緩、運(yùn)動(dòng)減少、肌強(qiáng)直、肢體不自主抖動(dòng)和姿勢(shì)障礙主要發(fā)作在40-80歲人群，多見于55-65歲第2頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五帕金森氏病主要病變是在腦部的黑質(zhì)及紋狀體

黑質(zhì)是負(fù)責(zé)制造并貯存神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(Dopamine,DA)紋狀體環(huán)路向紋狀體輸送多巴胺多巴胺為紋狀體的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，乙酰膽堿為紋狀體的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)第3頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五帕金森氏病患者

紋狀體中的多巴胺減少，而乙酰膽堿含量不變，破壞了DA與乙酰膽堿之間的平衡，結(jié)果表現(xiàn)為多巴胺的制造減少，而乙酰膽堿的作用相對(duì)亢進(jìn)。第4頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五近年的研究證實(shí)

患者腦內(nèi)其它神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺(5-HT)γ氨基丁酸(GABA)乙酰膽堿等也參與了發(fā)病過(guò)程

第5頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、帕金森氏病病因?qū)W

遺傳因素多巴胺氧化環(huán)境危險(xiǎn)因素（MPTP）

第6頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五遺傳因素

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PD的家族史也增加了患病的危險(xiǎn)性特定的基因假設(shè)認(rèn)為：家族性PD病人的染色體α-同核蛋白的基因發(fā)生突變另有研究表明PD的發(fā)生可能與線粒體DNA異常有關(guān)

第7頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五多巴胺氧化

PD的發(fā)展過(guò)程中，DA本身轉(zhuǎn)化為化學(xué)氧化的活性物質(zhì)，包括苯醌、過(guò)氧化物和自由基在DA代謝產(chǎn)物中，單胺氧化酶(MAO)催化氧化DA和其它單胺神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生過(guò)氧化氫，與過(guò)氧化物通過(guò)Haber-Weiss氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生細(xì)胞毒素自由基(HO.)。DA的自我氧化能產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞毒素苯醌

第8頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五多巴胺毒性產(chǎn)物

（過(guò)氧化氫、羥基自由基和苯醌）

苯醌第9頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五隨著老齡化，這些化合物的毒性作用造成DA神經(jīng)元的損失，以每十年13%的速率減少。若損失超過(guò)60-70%，顯現(xiàn)PD的臨床癥狀錳離子也能催化氧化DA,錳的神經(jīng)毒性中也可發(fā)現(xiàn)苯醌

第10頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五環(huán)境危險(xiǎn)因素

西太平洋的神經(jīng)退化的PD病人的先天性的形式不屬于基因或感染病因，可能與毒性因素有關(guān)在安第斯山脈的錳礦中發(fā)現(xiàn)具有PD樣癥狀的神經(jīng)毒性疾病的患者，他們具有顫抖、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力異常和精神障礙等特征在加拿大魁北克農(nóng)業(yè)區(qū)使用特定的殺蟲劑，也造成PD高發(fā)生率

第11頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抽煙者中

PD發(fā)生率低于不抽煙者

香煙中的化學(xué)成分，包括尼古丁能保護(hù)不與PD神經(jīng)藥理學(xué)相關(guān)的環(huán)境或內(nèi)源性毒素的影響香煙中的一氧化碳能解毒環(huán)境或內(nèi)源性毒素，包括DA中的神經(jīng)毒性自由基。香煙中的物質(zhì)或他們的代謝物還能抑制MAO尸檢發(fā)現(xiàn)抽煙者腦中的MAO-B活性比非抽煙者低40%，顯示低的PD發(fā)生率第12頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五MPTP

對(duì)于中腦產(chǎn)生DA的細(xì)胞來(lái)說(shuō)，N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）是潛在的和選擇性的神經(jīng)毒素MPTP在人體和猴子中產(chǎn)生與先天性PD的神經(jīng)病理學(xué)和運(yùn)動(dòng)障礙相近的帕金森綜合征形式重大的發(fā)現(xiàn)源于一個(gè)偶然發(fā)現(xiàn)

MPTP——合成MPPP(N-甲基-4-丙酰氧基-4-苯基哌啶)的副產(chǎn)物

被稱為“人造海洛因”或“合成海洛因”第13頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五MPPP的結(jié)構(gòu)

與麻醉止痛藥阿法羅定的N脫甲基物類似

與止痛藥度冷丁的酯類似MPTPMPPP阿法羅定度冷丁第14頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五MPTP是產(chǎn)生帕金森綜合征的神經(jīng)毒素由MPTP在先天性PD病人引起的臨床和神經(jīng)藥理學(xué)上的帕金森綜合征特征和由其它毒素、金屬、病毒、遺傳或其它方法引起的特征類似理解MPTP神經(jīng)毒素的分子病理生理學(xué)有助于弄請(qǐng)先天性PD病人出現(xiàn)的神經(jīng)退化的機(jī)理第15頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五從MPTP化學(xué)結(jié)構(gòu)看，該化合物不存在活性基團(tuán)，但可以經(jīng)過(guò)代謝變成活性衍生物。研究發(fā)現(xiàn)腦中的MAO-B可催化氧化MPTP烯丙基上的α-碳，變成中間體1-甲基-4-苯基-2,3-二氫吡啶鹽（MPDP+）。這一不穩(wěn)定物質(zhì)可通過(guò)自身氧化轉(zhuǎn)化成較穩(wěn)定的活性物質(zhì)1-甲基-4-苯基吡啶鹽（MPP+）

MAO-B抑制劑可預(yù)防靈長(zhǎng)類動(dòng)物出現(xiàn)MPTP引起的帕金森氏癥，MPP+是MPTP主要的毒性代謝物，能毀壞DA神經(jīng)元。第16頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五MPTP的代謝作用第17頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五大量研究指出MPTP經(jīng)MAO-B代謝為MPP+是黑質(zhì)紋狀體退化的原因在DA黑質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，MPP+和黑色素結(jié)合，慢慢釋放，維持細(xì)胞內(nèi)的濃度，抑制DA神經(jīng)元中線粒體的呼吸作用MPP+還能取代DA從突觸前的小泡進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)被氧化，造成DA神經(jīng)元的退化第18頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五偶然發(fā)現(xiàn)和對(duì)MPTP引起的帕金森氏癥機(jī)理的科學(xué)研究極大地推進(jìn)對(duì)先天性PD發(fā)病機(jī)理的研究，密切關(guān)注神經(jīng)元內(nèi)的氧化代謝大量數(shù)據(jù)顯示先天性PD病人在生物化學(xué)上線粒體呼吸的缺失，使PD病人腦中黑質(zhì)紋狀體中線粒體復(fù)合物Ⅰ的活性比正常人低30-40%線粒體機(jī)能不良和氧化代謝是PD病人黑質(zhì)細(xì)胞退化理論的組成部分

第19頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、抗帕金森氏病藥物1.L-多巴的代謝和治療2.多巴胺D受體激動(dòng)劑3.多巴胺受體加強(qiáng)劑4.抗膽堿藥5.腺苷受體拮抗劑6.谷氨酸受體拮抗劑7.5－羥色胺激動(dòng)劑

第20頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五對(duì)于PD的有效藥物治療仍是減輕癥狀部分補(bǔ)償黑質(zhì)中DA的減少，通常直接刺激DA受體，增加它的合成或減少它的分解代謝

第21頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.L-多巴的代謝和治療40多年來(lái)，左旋多巴成為治療PD的“金標(biāo)準(zhǔn)”1960年研究發(fā)現(xiàn)死亡的PD病人紋狀體中的DA水平只有正常人的20%PD病人的行為與注射過(guò)利血平或其它胺耗盡劑的大鼠的行為相同第22頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，給予PD病人高劑量的外消旋的多巴胺，臨床試驗(yàn)證實(shí)了外消旋的多巴胺的作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)左旋對(duì)映體在藥理上具有更大的潛在性和安全性第23頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五左旋多巴的有效治療在于它能通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）去羧基變成多巴胺。多巴胺堿性較強(qiáng)，體內(nèi)PH值條件下以質(zhì)子化形式存在藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)需要透過(guò)血腦屏蔽，多巴胺為極性藥物，不能透過(guò)血腦屏蔽，多巴胺不能直接供藥用

第24頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五多巴胺體內(nèi)生物合成和代謝的主要途徑

DA在體內(nèi)生物合成是由左旋酪氨酸在酪氨酸羥化酶的作用下形成左旋多巴,后者在芳香氨基酸脫羧酶、多巴脫羧酶的作用下形成多巴胺多巴胺體內(nèi)代謝通過(guò)單胺氧化酶（MAO）、多巴胺β-羥基化酶(DBH)和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)進(jìn)行

第25頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五多巴胺在體內(nèi)生物合成和代謝的主要途徑第26頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五左旋多巴（L-多巴）—L-3,4-二羥基苯丙氨酸(L-3,4-Dihydroxylphenylalanine)左旋多巴在體內(nèi)生物合成是由左旋酪氨酸生物合成兒茶酚胺類的中間產(chǎn)物左旋多巴在體內(nèi)大部分通過(guò)多巴脫羧酶作用形成多巴胺。不同部位酶的活性不同，一般肝臟，心臟，肺臟和腎臟部位的酶活性強(qiáng)于腦內(nèi)的酶活性第27頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五口服的左旋多巴只有不到1%能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，臨床應(yīng)用時(shí)，需口服大劑量左旋多巴同服外周脫羧酶抑制劑如卡比多巴和芐絲肼可減少不良反應(yīng)大約75%的患者應(yīng)用左旋多巴治療有效，治療初期，療效更明顯第28頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五其特點(diǎn)是輕癥及較年輕患者，肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好；對(duì)重癥年老體衰及肌肉震顫者療效較差，奏效較慢，但療效持久，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而遞增左旋多巴對(duì)其它原因引起的帕金森氏綜合癥也有效，但對(duì)抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)，則臨床用量無(wú)效常見不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)心血管反應(yīng)運(yùn)動(dòng)障礙：劑末惡化、開關(guān)現(xiàn)象、劑量高峰多動(dòng)現(xiàn)象等第29頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五維生素B6會(huì)影響芳香氨基酸脫羧酶，用后可增加左旋多巴在外周（腦外）的脫羧而變成多巴胺，從而減少了左旋多巴進(jìn)入腦組織，減低了左旋多巴的藥效而增加了外周的不良反應(yīng)安定、酚噻嗪類藥、氟哌啶醇、利血平等均對(duì)左旋多巴有對(duì)抗作用，應(yīng)慎用或不用第30頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五目前基本不單用L-多巴治療

多用它與芐絲肼或甲基多巴肼的復(fù)合制劑

美多巴(Madopar):是左旋多巴和芐絲肼按4：1配方的混合劑

帕金寧控釋片(Sinemet-CR):是左旋多巴和甲基多巴肼10：1的復(fù)合物的控釋片

第31頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.臨床用多巴胺D受體激動(dòng)劑

多巴胺神經(jīng)元釋放出的多巴胺和由左旋多巴在紋狀體內(nèi)經(jīng)酶作用脫羧形成的多巴胺，必須與多巴胺受體結(jié)合才能發(fā)揮生理作用直接與多巴胺受體結(jié)合的藥物，即多巴胺受體激動(dòng)劑有本身的優(yōu)點(diǎn)，即不受紋狀體和黑質(zhì)變性的限制第32頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五溴隱亭(Bromocriptine)培高利特(Pergolide)阿撲嗎啡(Apomorphine)羅匹尼羅(Ropinirole)普拉克索(Pramipexole)

為多巴胺受體激動(dòng)劑

第33頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五此類藥物具有的優(yōu)點(diǎn)不與食用氨基酸競(jìng)爭(zhēng)通過(guò)腸道上皮和血腦屏障選擇性激活DA受體在紋狀體內(nèi)其半衰期長(zhǎng)，代謝緩慢，作用時(shí)間長(zhǎng)，有利于克服癥狀波動(dòng)不發(fā)生氧化代謝第34頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五溴隱亭是一種半合成的麥角生物堿1978年美國(guó)首次將溴隱亭作為催乳激素抑制藥用于臨床。溴隱亭是第一個(gè)DA受體激動(dòng)劑用于帕金森氏病的治療，作為多巴胺D1、D2受體的部分激動(dòng)劑，作用溫和，劑量較小即有效，而重癥病人則用大劑量溴隱亭。溴隱亭與左旋多巴合用比單用效果更好

第35頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培高利特為第一個(gè)非肽類的麥角靈，成功地用于PD的治療，也能抑制泌乳激素從垂體釋放顯示長(zhǎng)效的多巴胺D1、D2受體激動(dòng)作用，半衰期為30h與左旋多巴合用能降低左旋多巴的使用劑量。其劑量低，作用強(qiáng)第36頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五阿撲嗎啡是嗎啡的酸催化重排產(chǎn)物，原用作催吐藥，可透過(guò)血腦屏障，為多巴胺D1，D2激動(dòng)劑，抗帕金森氏病作用與左旋多巴相當(dāng)

第37頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五其它小分子的多巴胺D2受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑對(duì)PD治療也有效羅匹尼羅(Ropinirole)、普拉克索(Pramipexole)、吡貝地爾(Piribedil)這些藥物對(duì)DA受體具有選擇性，而對(duì)非多巴胺部位作用較小第38頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五4-[2-二正丙基胺乙基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽成人0.25mg、日服3次0.25mg,0.5mg,1mg,2mg,4mg,5mg片劑羅匹尼羅是多巴胺D2激動(dòng)劑英國(guó)SmithKlineBeecham公司開發(fā)1996年英國(guó)首次上市第39頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五選擇性非麥角靈多巴胺D2受體激動(dòng)劑具有與天然多巴胺相似的簡(jiǎn)單化學(xué)結(jié)構(gòu)還選擇性的與人或大鼠的多巴胺D3結(jié)合，對(duì)多巴胺D3受體的激動(dòng)作用可用于治療記憶或性功能不良癥和帕金森癥

第40頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五羅匹尼羅合成第41頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第42頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五鹽酸普拉克索（pramipexoledihydrochloride）化學(xué)名：(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-正丙基氨基)苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物治療帕金森的機(jī)理為其刺激多巴胺受體，它高度選擇性地作用于DA-D2，為多巴胺受體激動(dòng)劑第43頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五普拉克索合成第44頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五羅匹尼羅和普拉克索是美國(guó)最常用的DA受體激動(dòng)劑主要限制左旋多巴治療引起的起伏，也作為左旋多巴治療無(wú)效時(shí)的補(bǔ)救治療羅匹尼羅和普拉克索有望成為一線用藥它們可以和外周抑制劑，如脫羧酶和COMT共同治療，具有相對(duì)長(zhǎng)效的多巴胺能作用和持續(xù)的臨床作用，較小的起伏危險(xiǎn)不良反應(yīng)有夢(mèng)幻、水腫和不常見的白天嗜眠發(fā)作，對(duì)駕駛有潛在的危險(xiǎn)。第45頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五3.多巴胺受體加強(qiáng)劑

多巴胺體內(nèi)代謝主要通過(guò)單胺氧化酶(MAO)、多巴胺-β羥基化酶(DBH)和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)進(jìn)行。這三種酶的抑制劑能夠降低腦內(nèi)多巴胺的代謝，提高腦內(nèi)多巴胺水平，對(duì)帕金森氏病具有治療作用

第46頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五MAO抑制劑

長(zhǎng)效、不可逆、非選擇性的MAO-A/B抑制劑有苯乙肼(Phenelzine)和反苯環(huán)丙胺(Tranylcypromine)

與左旋多巴合用，會(huì)產(chǎn)生高血壓和精神狂亂的危險(xiǎn)第47頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五短效、可逆、選擇性的MAO-A抑制劑有抗憂郁藥嗎氯貝胺(Moclobemide)和試驗(yàn)藥物溴法羅明(Brofaromine)由于短效和可逆作用，當(dāng)它們和間接擬交感胺合用時(shí)，會(huì)有些許高血壓的危險(xiǎn)當(dāng)同時(shí)給予5-羥色胺再攝取抑制劑抗憂郁藥、度冷丁和其它藥物時(shí)會(huì)產(chǎn)生大腦興奮的危險(xiǎn)

第48頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五司來(lái)吉蘭在低劑量時(shí)為一高度選擇性的MAO-B抑制劑。具有溫和的抗帕金森氏病的作用與左旋多巴合用可延長(zhǎng)給藥間隔和增加療效劑量高于20mg/日具有MAO-A和MAO-B的雙相抑制作用，能預(yù)防DA神經(jīng)毒性氧化物或MPTP樣物質(zhì)的產(chǎn)生和減慢PD病人神經(jīng)惡化的進(jìn)程缺少神經(jīng)保護(hù)作用，限制了PD初期病人的臨床應(yīng)用

第49頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五DBH抑制劑

鐮孢菌素為多巴胺-β羥基化酶的強(qiáng)效抑制劑阻斷體內(nèi)多巴胺進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為兒茶酚胺，從而提高中樞多巴胺水平

第50頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五COMT抑制劑

第一代COMT抑制劑如連苯三酚由于毒性大，特異性低,作用時(shí)間短僅作為藥理學(xué)工具用于體外試驗(yàn)

第51頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五恩他卡朋(entacapone)由芬蘭Orion公司和瑞士Novartis公司開發(fā)，1998年10月首次上市的治療帕金森病的COMT抑制劑有效抑制左旋多巴的O-甲基化,增加左旋多巴在中樞的生物利用度，減少左旋多巴的用量及服藥次數(shù)，并改善左旋多巴長(zhǎng)期治療引起的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。病人耐受性良好

恩他卡朋托卡朋第52頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五目前臨床使用的COMT抑制劑包括恩他卡朋和托卡朋這些藥物對(duì)PD本身缺乏有益的作用，但能抑制左旋多巴和DA的代謝，增強(qiáng)左旋多巴的療效和延長(zhǎng)作用時(shí)間恩他卡朋廣泛使用，只作用于外周，作用時(shí)間較短托卡朋具有長(zhǎng)效作用，但對(duì)肝有損害，有升高肝轉(zhuǎn)移酶的危險(xiǎn)不良反應(yīng)有嚴(yán)重腹瀉和運(yùn)動(dòng)障礙和精神疾病的危險(xiǎn)第53頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五4.抗膽堿藥

抗膽堿藥物現(xiàn)主要用作二線藥物常用的抗膽堿藥阿托品，東莨菪堿有抗震顫麻痹作用，但因外周抗膽堿作用引起的不良反應(yīng)大合成了中樞性抗膽堿藥以供藥用，最常見的有鹽酸苯海索、丙環(huán)定、比哌立登、苯扎托品、苯海拉明、愛(ài)普杷嗪、奧芬那君第54頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抗膽堿藥常與左旋多巴合用該類藥物能抑制紋狀體對(duì)多巴胺的重吸收和儲(chǔ)存，用于治療難以控制的震顫用于震顫型的較年輕患者的初始治療抗膽堿藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用，尤其是老年患者和具有識(shí)別障礙的患者，因?yàn)槠溆酗@著的神經(jīng)精神毒性和所產(chǎn)生的不需要的抗膽堿能作用

第55頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五5.腺苷受體拮抗劑

stradefylline（KW6002）第56頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五stradefylline是潛在的、選擇性的腺苷A2A受體拮抗劑通過(guò)改變神經(jīng)元的活動(dòng)而改善PD病人的運(yùn)動(dòng)機(jī)能，臨床用于治療PD和改善PD初期的運(yùn)動(dòng)障礙腺苷A2A受體的抑制劑是增加神經(jīng)元紋狀體介質(zhì)相關(guān)GABA的抑制作用和補(bǔ)償PD病人DA-D1受體GABA的釋放和D2受體神經(jīng)元抑制引起的DA損失第57頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五6.谷氨酸受體拮抗劑谷氨酸受體亞型N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑拮抗海馬和大腦皮層中較多的興奮性氨基酸受體—NMDA受體防止興奮性毒素?fù)p害黑質(zhì)－紋狀體DA神經(jīng)元，而起治療PD的作用能夠促進(jìn)多巴胺從神經(jīng)元儲(chǔ)存處釋放的藥物用于治療帕金森氏癥應(yīng)該是有效的金剛烷胺(Amantadine)為此類藥物的代表

第58頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五最初為抗病毒的藥物，化學(xué)名為三環(huán)（3.3.1.13,7）-癸烷-1-胺鹽酸鹽伯胺，比多巴胺堿性更強(qiáng)，生理?xiàng)l件下大部分為質(zhì)子化形式，因其籠式結(jié)構(gòu)增加了酯溶性并阻止了氧化酶對(duì)其氨基的代謝，因而使較多的藥物能夠穿過(guò)血腦屏蔽，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。第59頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五金剛烷胺可能使紋狀體中殘存的完整的多巴胺能神經(jīng)元釋放出多巴胺，具有抑制神經(jīng)末梢對(duì)多巴胺的重吸收具有抗膽堿作用，對(duì)金剛烷胺治療有效的病人通常對(duì)左旋多巴治療也有效。兩周內(nèi)達(dá)最佳療效，優(yōu)于左旋多巴，不良反應(yīng)較小美金剛具有谷氨酸受體抑制劑的作用，還具有神經(jīng)保護(hù)作用。也作為解痙藥治療PD和癡呆。第60頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五利魯唑是苯并噻唑胺結(jié)構(gòu)，具有鈉通道阻滯作用，受谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的干擾，阻止丘腦下核神經(jīng)傳遞和增加PD的神經(jīng)作用可用于肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化病人，抑制谷氨酸神經(jīng)毒性，減慢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的退化進(jìn)程在MPTP損害的猴子的PD模型，推遲帕金森氏癥的運(yùn)動(dòng)異常。利魯唑可安全、有效地用于左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)徐緩的PD病人，進(jìn)一步的研究還在進(jìn)行中

第61頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五7.5－羥色胺激動(dòng)劑PD病人神經(jīng)中樞會(huì)出現(xiàn)5－羥色胺引起的神經(jīng)傳遞的機(jī)能不良，過(guò)量的含血清素的神經(jīng)傳遞與多巴胺能相關(guān)的運(yùn)動(dòng)遲緩有關(guān)5－HT1A受體限制色胺的釋放，緩和PD病人的運(yùn)動(dòng)遲緩。5－HT1A受體刺激可逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇引起的帕金森氏樣的全身僵硬癥抵消PD病人神經(jīng)傳遞中黑質(zhì)紋狀體中DA的損失第62頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五沙立佐坦（Sarizotan）具有中樞5-HT1A受體激動(dòng)作用。沙立佐坦對(duì)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)缺陷沒(méi)有作用，但能90％減少左旋多巴引起的舞蹈病樣的運(yùn)動(dòng)徐緩臨床用于治療PD和左旋多巴治療引起的運(yùn)動(dòng)徐緩第63頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五結(jié)語(yǔ)PD的治療是極具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域研究弄清PD的病理生理學(xué)的真正起因和發(fā)病機(jī)理新劑型的運(yùn)用未來(lái)對(duì)PD的治療一定會(huì)有更大進(jìn)展第64頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五阿爾茨海默病的藥物

(Alzheimer’sDisease)簡(jiǎn)介病因?qū)W治療老年性癡呆藥物第65頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五簡(jiǎn)介老年癡呆癥是一種由器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失

腦血管性老年癡呆、阿爾茨海默型癡呆、混合型癡呆和其它型第66頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

阿爾茨海默病是老年病人中癡呆的最常見形式以近期記憶障礙，記憶和其他認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化為主要臨床癥狀腦萎縮、突觸的丟失、神經(jīng)細(xì)胞外神經(jīng)炎斑和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維的纏結(jié)以及腦血管壁淀粉樣變性為主要病理改變的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。生化特點(diǎn)為所有主要神經(jīng)遞質(zhì)的丟失，主要為乙酰膽堿第67頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五病因?qū)W與機(jī)體的衰老以及遺傳有關(guān)遺傳因素早老素1和早老素2(PS)

淀粉樣前體蛋白(APP)基因阿樸脂蛋白E(ApoE)基因非遺傳危險(xiǎn)因素腦外傷(THI)

血膽固醇和高密度脂蛋白過(guò)高第68頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五病因?qū)W

確切的危險(xiǎn)因素包括老年、AD家族史、Down綜合征及阿樸脂蛋白E的多態(tài)性AD是一種復(fù)雜的基因病。通過(guò)基因分析已確定有三種導(dǎo)致早發(fā)家族性AD(FAD)發(fā)病的基因，分別位于1、14和21號(hào)染色體上;而晚發(fā)FAD其發(fā)病的遺傳“危險(xiǎn)因素”位于19號(hào)染色體上

第69頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.早老素1和早老素2(presenilin，PS)

PS1和PS2的蛋白膜的基因譯碼的變異和FAD的早期發(fā)作有關(guān)PS基因的突變則為大多數(shù)FAD的病因淀粉樣前體蛋白(APP)與PS1或PS2進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞-細(xì)胞結(jié)合。早老素和參加APP合成中的變異形式導(dǎo)致各種β-淀粉樣蛋白（Aβ），主要為40-42個(gè)氨基酸長(zhǎng)度，PS1的變異使得淀粉樣病產(chǎn)生的增加，PS1和PS2也影響其它分子外通路，造成細(xì)胞死亡

第70頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.淀粉樣前體蛋白(APP)基因APP突變的發(fā)現(xiàn)早發(fā)FAD患者21號(hào)染色體上APP基因發(fā)生突變，這一突變致使該基因編碼的717號(hào)纈氨酸被異亮氨酸、苯丙氨酸和甘氨酸所取代對(duì)AD的研究進(jìn)人了分子遺傳學(xué)這一嶄新的領(lǐng)域。第71頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五APP是一種廣泛存在于全身組織細(xì)胞、具有膜受體蛋白樣結(jié)構(gòu)的跨膜糖蛋白APP分子的大部分位于細(xì)胞外，羧基端在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)正常情況下，APP由β分泌酶裂解為可溶性Aβ。單分子的Aβ是一種β折疊的可溶性的多肽，含有28-43個(gè)氨基酸殘基?；蛲蛔兓蚱渌蛩乜梢詫?dǎo)致APP氨基酸序列或裂解部位的改變，從而產(chǎn)生易于沉淀的Aβ第72頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五3.阿樸脂蛋白E(ApoE)基因

多態(tài)型的ApoE基因?qū)τ贏D的晚期發(fā)作是個(gè)主要的危險(xiǎn)因素,是老年疾病的主要影響因素位于第19號(hào)染色體的ApoE基因出現(xiàn)三個(gè)等位基因（ε2,ε3,ε4）,ε3是普遍存在的等位基因,存在于78%的高加索人群,ε4等位基因?yàn)橥砥诎l(fā)作的FAD研究還發(fā)現(xiàn)阿樸脂蛋白ε4(ApoEε4)與可溶性Aβ具有很高的親和力，這種結(jié)合也促進(jìn)Aβ沉淀沉淀的Aβ聚合物對(duì)神經(jīng)元具有毒性作用，可導(dǎo)致神經(jīng)元的退行性變第73頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五非遺傳危險(xiǎn)因素雖然具有高比率的遺傳危險(xiǎn)因素，但與FAD有關(guān)的遺傳決定因素只有5%頭部外傷、中風(fēng)、高血壓、動(dòng)脈硬化、血栓、血清膽固醇環(huán)境危險(xiǎn)因素指的是飲食（高膽固醇和/或高卡路里攝?。?、抽煙、喝酒、沮喪以及影響心血管和內(nèi)分泌平衡的長(zhǎng)期壓力第74頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.腦外傷(THI)大量的研究顯示AD的發(fā)展和環(huán)境引起的THI存在著聯(lián)系在腦部輕微外傷的豬的模型顯示恢復(fù)后引起Aβ的積累和神經(jīng)螺旋絲的形成

第75頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.血膽固醇和高密度脂蛋白

ApoE基因、血膽固醇、高、低密度脂蛋白之間的關(guān)系是老年人流行病學(xué)研究的課題，小樣本的研究顯示高血清膽固醇是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素用3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A還原抑制劑（他汀類）降低膽固醇水平的病人研究，對(duì)AD的病理變化有關(guān)鍵的作用，服用他汀類藥物能減少AD的發(fā)生第76頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五治療老年性癡呆藥物

(Alzheimer’sDisease)乙酰膽堿酯酶抑制劑

他汀類藥物

Aβ抑制劑

β-分泌酶抑制劑

γ-分泌酶抑制劑

Aβ堆積抑制劑

Aβ纖維解聚加速劑N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑第77頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五乙酰膽堿酯酶抑制劑

乙酰膽堿酯酶抑制劑是第一類，也是至今唯一一類藥物明確用于AD的治療減少乙酰膽堿的降解，是目前成功的膽堿能增強(qiáng)劑通過(guò)抑制突觸間隙內(nèi)乙酰膽堿的降解，增加毒蕈堿受體和煙堿受體處乙酰膽堿的濃度，從而提高認(rèn)知功能,對(duì)毒蕈堿受體及煙堿受體的激動(dòng)具有神經(jīng)保護(hù)作用,改善認(rèn)知功能第78頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五AchE抑制劑的類型吖啶類哌啶類氨基甲酸酯類生物堿類等第79頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五非選擇性膽堿酯酶抑制劑他克林肝毒性大毒扁豆堿其作用時(shí)間相對(duì)較短庚烯毒扁豆堿加蘭他敏美曲磷脂即敵百蟲石杉?jí)A甲第80頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五選擇性膽堿酯酶抑制劑

鹽酸多奈哌齊利斯的明第81頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五毒扁豆堿（Physostigmine）

（3a,S-cis）-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并［2,3-b］吲哚-5-醇甲氨基甲酸酯，又名依色林（Eserine）

第82頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五豆科植物的種子為毒扁豆中所含的一種生物堿。臨床常用其水楊酸鹽,具有猛烈的毒性由于水楊酸毒扁豆堿為叔胺鹽，是最早的可逆性的ChEI抑制劑，透過(guò)血腦屏障到達(dá)中樞，抑制腦內(nèi)的乙酰膽堿酯酶，逆轉(zhuǎn)抗膽堿類藥物的作用這一作用使毒扁豆堿被研究用來(lái)治療老年性癡呆和識(shí)別障礙。能改善AD病人的記憶。另外，對(duì)注意力、失眠也有改善作用。改善腦血流毒扁豆堿半衰期短，僅為30分鐘，口服吸收好，也可通過(guò)靜脈、肌肉和皮下途徑給藥

第83頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五他克林（tacrine）

9-吖啶胺,1,2,3,4-四氫

第84頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五他克林是一種具有中樞活性、可逆性的ChEI抑制劑，1986年報(bào)告認(rèn)為能改善AD的癥狀，它是第一個(gè)經(jīng)大規(guī)模臨床驗(yàn)證用于AD治療的藥物，1993年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于輕至中度癡呆AD患者對(duì)AD的療效得到了廣泛的研究，認(rèn)知有中等程度的改善。它對(duì)25％—40％患者的記憶、思維和其他認(rèn)知功能有改善作用，對(duì)于某些繼發(fā)精神癥狀也有改善作用，還能明顯推遲病人進(jìn)入護(hù)理醫(yī)院的時(shí)間。第85頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一般劑量為10-40mg／每日,甚至80-160mg／每日，分4次口服。不良反應(yīng)有轉(zhuǎn)氨酶升高和胃腸道癥狀。與他克林有關(guān)的不良反應(yīng)都是可逆的，膽堿能反應(yīng)可通過(guò)調(diào)整藥物劑量來(lái)處理，也不會(huì)造成永久的肝損害

第86頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五石杉?jí)A甲（huperzine）

（5R，9R，11E）-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-甲撐環(huán)辛并（b）吡啶-2（1H）酮

第87頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五石杉?jí)A甲是一種從石杉屬植物千層塔中分離出的生物堿，具有較強(qiáng)的膽堿酯酶抑制作用，臨床使用中可增強(qiáng)病人的記憶力口服。一次0.1mg～0.2mg（2～4片），一日2次，一日量最多不超過(guò)9片，或遵醫(yī)囑。每日分2次肌注，劑量為60μg／日，但有嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩及低血壓者不宜使用第88頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五美曲磷脂(Metrifonate，敵百蟲)(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸二甲酯

第89頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五美曲磷脂本身并無(wú)抗膽堿酯酶的活性，但可以從非酶形式轉(zhuǎn)化為有活性的2，2-二甲基-二氯乙烯磷酸鹽，這是一種強(qiáng)烈的AchE抑制劑。研究認(rèn)為它可能只對(duì)老齡動(dòng)物的記憶損害有效。美曲磷脂的商品名為Bilarcil，自1960年以來(lái)用于治療血吸蟲病，應(yīng)用30多年在AD的治療中沒(méi)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。第90頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五臨床前的研究中，美曲磷脂與已知的可逆性AchEI如毒扁豆堿和他克林進(jìn)行了比較。大鼠模型試驗(yàn)中，美曲磷脂達(dá)到了高水平AchE抑制作用而不良反應(yīng)較少，具有作用時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，在腦內(nèi)維持穩(wěn)定的乙酰膽堿水平，無(wú)乙酰膽堿釋放的抑制。美曲磷脂被視為一種治療AD的新藥物。第91頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氫溴酸加蘭他敏

（GalantamineHydrobromide）

4a,5,9,10,11,12-六氫化－3－甲氧基－11－甲基－6H－苯并呋喃［3a,3,2-ef］[2]苯并氮雜卓－6－醇?xì)滗逅猁}

第92頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五加蘭他敏是一種可逆性的腦乙酰膽堿酯酶抑制劑最初是從雪花蓮球莖和水仙中分離出的一種叔堿。常用其氫溴酸鹽。曾用于重癥肌無(wú)力、營(yíng)養(yǎng)不良和小兒麻痹后遺癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療加蘭他敏易透過(guò)血腦屏障，對(duì)阿爾茨海默型老年癡呆有肯定的療效。2001年批準(zhǔn)用于AD的治療，對(duì)學(xué)習(xí)能力、記憶和認(rèn)知功能的改善具有有益的作用，不良反應(yīng)較少，不失為一種治療AD的安全、有效藥物

第93頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五鹽酸多奈哌齊

(Donepezilhydrochloride)

1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚滿酮)-2-基]-甲基-哌啶鹽酸鹽

第94頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五鹽酸多奈哌齊為哌啶衍生物，是一種具有高度選擇性、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑對(duì)腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比對(duì)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的丁酰膽堿酯酶的抑制作用強(qiáng)1000倍，半衰期為70-80小時(shí)，劑量在3-10mg范圍內(nèi)呈量效依賴關(guān)系第95頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五美國(guó)FDA和英國(guó)MCA批準(zhǔn)上市對(duì)輕至中度AD的治療顯示，60％-80％的患者認(rèn)知和全腦功能得到改善。服用方法為5mg／日，不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉等。一般來(lái)講，病人耐受性好，無(wú)需檢測(cè)肝功能目前正在進(jìn)行早老性癡呆和偏頭痛預(yù)防的Ⅱ期臨床和亨廷頓舞蹈病的Ⅰ期臨床第96頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五多奈哌齊合成第97頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五酒石酸利斯的明

(Rivastigminetartrate)

(S)-N-乙基-N-甲基-3-［1-(二甲氨基)乙基］-氨基甲酸苯酯-(2R，3R)-酒石酸氫鹽］第98頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氨基酸甲酸類腦選擇性膽堿酯酶抑制劑，瑞士諾華制藥英國(guó)公司開發(fā)，商品名艾斯能，2000年4月21日獲得FDA批準(zhǔn)具有腦選擇性，尤其是在皮層及海馬區(qū)有活性，而對(duì)紋狀體和心臟中的乙酰膽堿酯酶活性抑制力很小，同時(shí)具有抑制腦內(nèi)的丁酸膽堿酯酶作用，這種選擇性可在有效劑量下不發(fā)生外周不良反應(yīng)。對(duì)膽堿酯酶抑制作用可達(dá)10小時(shí)，該藥不經(jīng)肝臟及P450代謝，對(duì)輕、中度早老性癡呆癥耐受性較好第99頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五臨床研究包括在9個(gè)國(guó)家開展的4項(xiàng)關(guān)鍵性II／III期臨床試驗(yàn)（涉及111個(gè)研究中心和超過(guò)3300例患者）在美國(guó)進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明每日服用本品6～12mg，對(duì)所有測(cè)量指標(biāo)和日常活動(dòng)醫(yī)護(hù)人員評(píng)價(jià)，由心理學(xué)家評(píng)定的進(jìn)行性衰退指標(biāo)（PDS）、衡量識(shí)別能力的阿爾茨海默病評(píng)價(jià)指標(biāo)及測(cè)定患者的識(shí)別和行為能力的指標(biāo)等均有明顯的作用對(duì)日常生活中的認(rèn)知行為和綜合能力有顯著療效的乙酰膽堿酯酶抑制劑第100頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五利斯的明合成第101頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Aβ抑制劑APP蛋白質(zhì)水解主要通過(guò)兩條路徑,由乙酰膽堿、5-羥色胺、谷氨酸胺和神經(jīng)肽受體等因素調(diào)節(jié)主要的、非淀粉樣的α-路徑包括α-分泌酶，可在Aβ順序內(nèi)水解Lys16和Leu17鍵。細(xì)胞中這一部位的APP正常裂解產(chǎn)生可溶性的APPα片段和αC-終端片段。αCTF由γ-分泌酶切斷產(chǎn)生片段3。第二條淀粉樣β-路徑包括β-分泌酶，切斷Aβ的N-端的APP,產(chǎn)生可溶性的APPβ片段和βC-端片段，βCTF被γ-分泌酶切斷產(chǎn)生40或42aa長(zhǎng)度的Aβ

第102頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五β-分泌酶抑制劑

β-分泌酶作為β位APP斷裂酶，是哺乳動(dòng)物腦中天冬氨蛋白酶。擊倒的小鼠β-分泌酶的減少，同時(shí)減少Aβ。小鼠逐漸變?yōu)檎＃瑳](méi)有顯示和其它同窩出生的小鼠的不同，使β-分泌酶抑制劑可用于AD的治療首先報(bào)道的β-分泌酶抑制劑，OM991和OM992第103頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五影響纖維形成化合物

在生理PH條件下，Aβ除了具有兩個(gè)疏水域外，還帶有七個(gè)正電極和七個(gè)負(fù)電極分子會(huì)自我聚集或分子間互相吸引,Aβ的聚合和神經(jīng)毒性有關(guān),也隨不同化合物而改變假如SP與神經(jīng)惡化的初期有關(guān)，防止Aβ纖維的形成或Aβ纖維的分解具有治療作用。第104頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

Aβ堆積抑制劑抑制Aβ聚合成淀粉樣蛋白，需防止可溶性Aβ的沉淀。一旦沉淀發(fā)生，聚合只是時(shí)間問(wèn)題，并且很難控制。煙堿和褪黑激素能影響可溶性Aβ的形成。抗氧化劑，如抗結(jié)核的抗生素利福平或α-維生素E在體外試驗(yàn)中能抑制Aβ的聚合和神經(jīng)毒性。單胺氧化酶抑制劑司來(lái)吉蘭也有同樣作用ApoE作為氧化劑和纖維抑制劑的研究正在進(jìn)行，并具有二相作用，在Aβ低濃度時(shí)能抑制纖維形成，而高微摩爾濃度時(shí)能促進(jìn)纖維形成第105頁(yè)，共117頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Aβ