藥物化學第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥

第一頁，共54頁。第二頁，共54頁。成癮性

表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，甚至意識喪失，病人精神出現(xiàn)變態(tài)，有明顯強迫性覓藥行為等。

戒斷癥狀

停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等，造成很大痛苦。第三頁，共54頁。第四頁，共54頁。第五頁，共54頁。非甾體抗炎藥等可待因等嗎啡等癌痛藥物治療的三階梯療法

世界衛(wèi)生組織設計的簡單、有效、公認、合理的階梯療法可以使90%癌癥患者的疼痛得到有效的緩解，75％以上的晚期癌癥患者疼痛得以解除。

第六頁，共54頁。l．輕度癌痛一般可以忍受，能正常生活、睡眠基本不受干擾，應按照第一階梯治療。

第一階梯治療原則上是口服非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，該類鎮(zhèn)痛藥作用于末梢，具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎的效果，能抑制下丘腦前列腺素合成酶的生成，減少前列腺素E的合成與釋放，對前列腺素含量較高的骨轉移患者的疼痛非常有效。代表藥有阿司匹林、撲熱息痛、扶他林等。在治療中還應經(jīng)常更換藥物種類，如優(yōu)散痛、布洛芬、芬布芬等，以減少胃腸道并發(fā)癥及不良反應。

第七頁，共54頁。2．中度的癌痛常為持續(xù)性疼痛，睡眠已受到干擾，食欲有所減退。此類疼痛患者需應用鎮(zhèn)痛藥物，但用藥原則上應采取逐步向第二階梯過渡的原則。在給予非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的同時，輔助給予鎮(zhèn)痛藥，如曲馬多或弱效阿片類鎮(zhèn)痛藥，如可待因、右旋丙氧芬等。晚間可服用安定藥和催眠藥等。痛力克是一種非自體類強力止痛及中度抗炎解熱新藥，主要是通過抑制前列腺素的合成，可與阿片受體結合，無成癮性。30mg的痛力克止痛作用相當于12mg嗎啡，它是用于中度癌痛療效較好的藥物。第八頁，共54頁。3．重度或難以忍受的劇烈疼痛睡眠和飲食受到嚴重干擾，晚間人睡困難、疼痛加劇。此時用一般鎮(zhèn)痛藥已基本無效，用其他鎮(zhèn)痛藥或弱效阿片類鎮(zhèn)痛藥已起不到鎮(zhèn)痛作用。重度的劇烈疼痛應由第二階梯向第三階梯治療過渡，正規(guī)使用強效阿片類鎮(zhèn)痛藥

。

目前口服藥中較常用的是美施康定（即嗎啡控釋片），每片含嗎啡30mg，每次l－2片，每12h口服一次，若不能口服時，可經(jīng)肛門給藥。其他強效阿片類鎮(zhèn)痛藥有嗎啡、鹽酸二氫埃托啡、美散酮、哌替啶、芬太尼、叔丁啡、丁丙諾啡、左嗎喃等。鎮(zhèn)痛新為嗎啡烷類合成藥，激動κ阿片受體拮抗μ阿片受體，對呼吸抑制弱，依賴性小，鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的l／4－l／3，可長期服用，口服每次25－50mg，必要時每3－4h服1次。

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第一節(jié)嗎啡及相關的阿片樣激動劑一、天然阿片生物堿類

阿片（opium）是罌粟科植物，罌粟的未成熟的蒴果被劃破后流出的白色漿汁，干燥后呈棕黑色膏狀物，內(nèi)含生物堿，三萜類和甾類等多種復雜成分。在含有的20多種生物堿中嗎啡（morphine）和可待因（codeine)含量最多，為用于臨床的鎮(zhèn)痛藥。第十頁，共54頁。第十一頁，共54頁。嗎啡的立體結構(5α,6α)-7,8-二脫氫-4,5-環(huán)氧-17-甲基嗎啡喃-3,6-二醇鹽酸鹽三水合物左旋嗎啡：含有5個手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B／C環(huán)呈順式，C／D環(huán)呈反式，C／E環(huán)呈順式；質(zhì)子化狀態(tài)時的構象成三維的“T”形。P-236第十二頁，共54頁。偽嗎啡N-氧化嗎啡 理化性質(zhì)：不穩(wěn)定，易被氧化。穩(wěn)定性與溶液的pH有關系，在酸性條件下較穩(wěn)定（pH4時最穩(wěn)定），在中性或堿性條件下極易被氧化，在日光（紫外線）、重金屬離子存在下可催化此反應。P-237第十三頁，共54頁。

暗紫色阿撲嗎啡顯色鑒別反應：①鹽酸嗎啡水溶液與三氯化鐵試液反應顯藍色；與甲醛硫酸試液反應呈紫堇色后變?yōu)樗{色；與鉬硫酸試液反應呈紫色。②鹽酸嗎啡水溶液加入稀鐵氰化鉀試液后再與三氯化鐵試液反應，生成藍色的亞鐵氰化鐵。區(qū)別可待因。③嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應生成阿撲嗎啡，阿撲嗎啡氧化生成暗紫紅色鄰醌化合物。阿撲嗎啡水溶液在碳酸氫鈉堿性條件下，加碘試液生成的氧化產(chǎn)物能溶于乙醚顯寶石紅色，水層顯綠色。用于檢查鹽酸嗎啡中的阿撲嗎啡。P-237第十四頁，共54頁。2-亞硝基嗎啡 ④嗎啡在酸性條件下與亞硝酸鈉反應生成2-亞硝基嗎啡，加入氨水至堿性時顯黃棕色。應用此法可檢查可待因中混入的微量嗎啡。第十五頁，共54頁。 應用：μ受體強激動劑，鎮(zhèn)痛作用強。中小劑量可用于減輕持續(xù)性鈍痛，中至大劑量可減輕創(chuàng)傷或內(nèi)臟引起的銳痛，同時還有鎮(zhèn)靜作用?？梢饑I吐、呼吸抑制等不良反應，連續(xù)使用可成癮產(chǎn)生耐受性和依賴性，一旦停藥可產(chǎn)生戒斷癥狀。

解救：使用過量可用納洛酮解救。第十六頁，共54頁。第十七頁，共54頁。第十八頁，共54頁。磷酸可待因（CodeinePhosphate）

化學名稱：（5α,6α）-7,8-二脫氫-4,5-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-醇磷酸鹽倍半水合物。

旋光：左旋性。

鑒別：水溶液加氨試液后不生成沉淀。可與鹽酸嗎啡、鹽酸乙基嗎啡相區(qū)別.與含亞硒酸的硫酸試液反應即顯綠色，逐漸變?yōu)樗{色，此反應可與其它阿片生物堿相區(qū)別。P-238第十九頁，共54頁。

穩(wěn)定性：無游離酚羥基，較穩(wěn)定。代謝：經(jīng)O-脫甲基生成嗎啡，作為代謝物的嗎啡在可待因鎮(zhèn)痛作用方面起重要作用。P-239第二十頁，共54頁。二、早期對嗎啡的結構修飾酚羥基醇羥基雙鍵氫原子醚鍵叔氨基P-239第二十一頁，共54頁。P-240第二十二頁，共54頁。烯丙嗎啡具有激動-拮抗雙重作用，在μ受體上可以拮抗嗎啡的全部生理作用。單獨使用時具有鎮(zhèn)痛作用，主要來自對κ受體的激動活性，而且?guī)缀鯚o成癮性，但在鎮(zhèn)痛劑量時有嚴重的焦慮、致幻等精神癥狀，不作為鎮(zhèn)痛藥物使用。P-241第二十三頁，共54頁。高效μ受體激動劑P-242蒂巴因第二十四頁，共54頁。二氫埃托啡二氫埃托啡的鎮(zhèn)痛作用強于埃托啡，動物實驗結果其戒斷癥狀及精神依賴性潛力均明顯的輕于嗎啡，但在臨床使用中發(fā)現(xiàn)有較強的精神依賴性和軀體依賴性，耐受性形成快，成癮性強，濫用潛力很大。P-242第二十五頁，共54頁。C9，C13和C14

的絕對構型與天然嗎啡相同，B／C環(huán)順式，與嗎啡構象相似。其酒石酸鹽用于臨床，作用為嗎啡的10倍。

第二節(jié)、其他的μ激動劑（合成鎮(zhèn)痛藥）（一）嗎啡喃類左啡諾的構象P-243第二十六頁，共54頁。左啡諾的構象嗎啡的構象第二十七頁，共54頁。μ受體拮抗劑，κ受體激動劑，成癮性小

布托啡諾P-243第二十八頁，共54頁。（二）苯嗎喃類噴他佐辛，為κ受體激動劑，為μ受體弱拮抗劑非那左辛，為μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡10倍氟痛新，鎮(zhèn)痛作用強于噴他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用P-243第二十九頁，共54頁。苯嗎喃類嗎啡的構象第三十頁，共54頁。嗎啡1938年意外發(fā)現(xiàn)，為典型的μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用相當于嗎啡的l／6～l／8，作用時間較短。

（三）哌啶（Piperidines）類4-苯基哌啶類哌替啶P-245第三十一頁，共54頁。作用與嗎啡相當作用是嗎啡的5倍P-245第三十二頁，共54頁。4-苯胺基哌啶類芬太尼為μ阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為哌替啶的500倍，嗎啡的80倍。P-246第三十三頁，共54頁。羥甲芬太尼，我國研究發(fā)現(xiàn)，活性為嗎啡的6000倍。P-246第三十四頁，共54頁。名稱ED50(mg/kg)相對強度LD50(mg/kg)治療指數(shù)LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.410000半數(shù)有效量半數(shù)致死量治療指數(shù)第三十五頁，共54頁。鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride）代表藥物：化學名稱：1-甲基-4-苯基哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽，度冷丁。特征反應：其水溶液與苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反應，生成黃色哌替啶苦味酸鹽沉淀。

P-247第三十六頁，共54頁。哌替啶酸去甲基哌替啶副作用大去甲哌替啶酸代謝P-247第三十七頁，共54頁。枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）化學名稱：N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）哌啶-4-基]丙酰胺枸櫞酸鹽作用：具有高效，高親脂性和作用時間短的特點。鎮(zhèn)痛作用發(fā)生快，鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡75-100倍。應用：臨床用于外科手術中和手術后的鎮(zhèn)痛藥，與麻醉藥合用作為輔助麻醉用藥。臨床上用于癌癥等止痛。P-248第三十八頁，共54頁。左旋體鎮(zhèn)痛作用強，為μ受體激動劑，作用與嗎啡相當

*（四）氨基酮類美沙酮1946年美沙酮構象哌替啶構象P-248第三十九頁，共54頁。右丙氧芬，1957年右丙氧芬的構象 也稱達爾豐，其右旋體具有活性，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1／15。P-249第四十頁，共54頁。代表藥物鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化學名稱：6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽。鑒別反應：水溶液與甲基橙試液反應生成黃色復鹽沉淀。P-249第四十一頁，共54頁。制備美沙酮異美沙酮P-249第四十二頁，共54頁。代謝P-250第四十三頁，共54頁。（五）環(huán)己烷衍生物鹽酸曲馬多（tramadolhydrochloride）作用：為弱μ受體激動劑，幾無成癮性應用：臨床可代替嗎啡用于中度術后或慢性疼痛的鎮(zhèn)痛。

P-250第四十四頁，共54頁。（六）氨基四氫萘類地佐辛（Dezocine，Dalgan）作用：為混合型激動-拮抗劑。分子中有伯胺結構，其它非肽類阿片樣鎮(zhèn)痛藥均含叔胺結構。地佐辛鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當。

應用：臨床用于中度至重度疼痛止痛。

P-251第四十五頁，共54頁。一、阿片樣拮抗劑鹽酸納洛酮（NaloxoneHydrochloride）1）化學名：4,5-環(huán)氧-3,14-二羥基-17-（2-丙烯基）嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽。2）作用：阿片受體特異拮抗劑，可以有效的拮抗具有激動活性或混合的激動，拮抗活性的阿片樣鎮(zhèn)痛藥的作用。

3）應用：用于當天然的或合成鎮(zhèn)痛藥過量時引起的呼吸抑制的解救。第三節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動/拮抗劑P-241第四十六頁，共54頁。鹽酸納曲酮

（NaltrexoneHydrochloride）化學名稱：17-（環(huán)丙烷甲基）-4,5-環(huán)氧-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽。作用：為阿片受體特異拮抗劑，作用與納洛酮相似，但作用較強且維持時間長。應用：臨床用于解救嗎啡類藥物中毒，它還是研究阿片受體的工具藥物。P-241第四十七頁，共54頁。二、阿片樣激動/拮抗劑布托啡諾噴他左辛環(huán)佐辛納布啡P-241P-243P-243P-243第四十八頁，共54頁。一、阿片受體第四節(jié)阿片受體和內(nèi)源性阿片樣肽類受體受體2亞型1亞型調(diào)節(jié)痛覺神經(jīng)傳導的高度親和結合位點控制呼吸抑制作用等嗎啡等2亞型1亞型成癮性小，鎮(zhèn)痛作用也不明顯肽類受體2亞型1亞型鎮(zhèn)痛作用介于和之間，有致焦慮作用噴他佐辛等3亞型第四十九頁，共54頁。二、內(nèi)源性阿片樣肽類Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-151015Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu20253031強啡肽(dynorphin)Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln15101517β-內(nèi)啡肽(β-Endorphin)Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu亮氨酸腦啡肽(leu-enkephalin)Tyr-Gly-Gly-Phe-Met甲硫氨酸腦啡肽(met-enkephlin)P-252第五十頁，共54頁。第五節(jié)阿片樣鎮(zhèn)痛藥的結構