新生兒高膽紅素血癥診治進(jìn)展

新生兒高膽紅素血癥診治進(jìn)展第1頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五※發(fā)生率◆生理性：

足月兒：50%~60%,

早產(chǎn)兒：＞80%

◆病理性：占住院新生兒的0~51%

相差懸殊的原因與地區(qū)、醫(yī)院的性質(zhì)、診斷條件、診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)第2頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五※預(yù)后◆大部分預(yù)后良好◆若黃疸嚴(yán)重,可發(fā)生膽紅素腦病◆一旦發(fā)生膽紅素腦病,病死率及致殘率均較高：有資料報(bào)道：50%～75%膽紅素腦病患兒死于急性期,幸存者75%～90%留有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥

第3頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五黃疸的診斷和鑒別診斷◆確定有無(wú)黃疸◆區(qū)別生理性或病理性黃疸◆尋找病理性黃疸病因：根據(jù)黃疸出現(xiàn)時(shí)間、進(jìn)展情況、膽紅素的性質(zhì)、臨床癥狀結(jié)合病史及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行鑒別第4頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五※黃疸出現(xiàn)時(shí)間◆生后24小時(shí)內(nèi)：母嬰血型不合溶血病、紅細(xì)胞G6PD缺陷癥等◆2~3天：生理性黃疸、ABO溶血、紅細(xì)胞G6PD缺陷癥、存在使生理性黃疸加重的因素◆第一周末：感染、母乳性黃疸等◆1周以后：感染性疾病、母乳性黃疸、膽道閉鎖等第5頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五※黃疸進(jìn)展情況◆進(jìn)展迅速：溶血病、敗血癥、G-6PD缺乏等◆進(jìn)展較慢而時(shí)輕時(shí)重：新生兒肝炎◆進(jìn)展緩慢而進(jìn)行性加深：膽道閉鎖第6頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五※膽紅素的性質(zhì)◆未結(jié)合膽紅素增高為主：溶血性、早期感染、母乳性◆結(jié)合膽紅素增高為主：梗阻性◆兩者均增高：肝炎、晚期感染第7頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五※臨床特點(diǎn)

★生理性黃疸◆原因：由于新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)所引起○膽紅素生成過(guò)多（是成人的2-3倍，每天每千克約8.5±2.3mg/dl）○聯(lián)結(jié)（與白蛋白）的膽紅素量少○肝細(xì)胞處理膽紅素能力差：Y蛋白含量極微，尿苷二磷酸葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶（UDPGT）缺陷或活性低下→生成結(jié)合膽紅素的量少○腸肝循環(huán)的特點(diǎn)（β-葡萄糖醛酸苷酶不成熟、出生新生兒腸道內(nèi)無(wú)細(xì)菌等）第8頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五◆臨床特點(diǎn)：①一般情況良好；②黃疸出現(xiàn)（2-3天）、高峰（4-5天）、消退時(shí)間（5-7天）；③每日TSB濃度升高＜85μmol/L；④TSB足月兒＜221μmol/L（12.9mg/dl），早產(chǎn)兒＜256μmol/L（15.0mg/dl）◆黃疸程度：有個(gè)體差異,可因種族、地區(qū)、遺傳、家族、喂養(yǎng)方式而異,如東方人、美國(guó)印第安人、希臘人較白種人高；母乳喂養(yǎng)者較人工喂養(yǎng)者高；高原地區(qū)較平原地區(qū)高第9頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五★病理性黃疸◆生后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)黃疸◆血清膽紅素足月兒＞221μmol/L（12.9mg/dl）早產(chǎn)兒＞257μmol/L（15mg/dl），或每天上升超過(guò)85μmol/L（5mg/dl）◆黃疸持續(xù)時(shí)間足月兒＞2周，早產(chǎn)兒＞4周◆黃疸退而復(fù)現(xiàn)◆血清結(jié)合膽紅素＞34μmol/L（2mg/dl）第10頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五★病理性黃疸病因

◆膽紅素生成過(guò)多

紅細(xì)胞增多癥（1g降解的血紅蛋白產(chǎn)生34mg膽紅素

）

血管外溶血（頭顱血腫、顱內(nèi)出血、肺出血）

同族免疫性貧血（ABO、Rh血型不合）

感染

腸肝循環(huán)增加

紅細(xì)胞內(nèi)在異常（血紅蛋白病、紅細(xì)胞膜病、紅細(xì)胞酶病）

低血糖：高血糖素和兒茶酚胺增加→血紅素加氧酶（HO）↑→膽紅素合成↑第11頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五◆膽紅素的清除減少

缺氧

遺傳性高未結(jié)合膽紅素血癥（Crigler-Najjar

綜合征）：先天性UDPGT缺乏，分三型

家族性暫時(shí)性新生兒黃疸（Lucey-Driscoll綜合征）：妊后期孕激素→UDPGT活性↓

Gilbert綜合征：AD遺傳，肝細(xì)胞攝取膽紅素功能障礙

藥物：與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)Y、Z蛋白結(jié)合，如磺胺、水楊酸鹽、吲哚美辛等

其他：先天甲低、垂體功能低下、21-三體綜合征第12頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五◆膽汁排泄障礙

膽管閉鎖：先天性膽管閉鎖和先天性膽總管囊腫

新生兒肝炎

先天性代謝缺陷病：α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、半乳糖血癥、糖原累積癥Ⅳ型、尼曼皮克病、戈謝病、酪氨酸血癥

Dubin-Johnson綜合征：肝細(xì)胞分泌和排泄結(jié)合膽紅素障礙第13頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五溶血性黃疸★新生兒溶血病◆ABO血型不合溶血病:多為母O型.嬰兒A或B型,約40%～50%發(fā)生于第一胎◆Rh血型不合溶血病:多為RhD溶血，其次為RhE溶血。一般不發(fā)生于第一胎（輸過(guò)Rh陽(yáng)性血、流產(chǎn)史、孕婦的母親Rh陽(yáng)性等可第一胎）◆其他血型不合（如MN血型不合）罕見(jiàn)第14頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五◆臨床表現(xiàn)

黃疸：Rh溶血病24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，進(jìn)展迅速；ABO溶血病2-3天；未結(jié)合膽紅素為主

貧血

肝脾大：Rh溶血病多見(jiàn)，ABO溶血病較少

膽紅素腦病▲膽紅素進(jìn)入血腦屛障的機(jī)制第15頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五△完整的血腦屏障有柵欄作用，可限制膽紅素進(jìn)入中樞，保護(hù)腦組織如血腦屏障功能不成熟或受某些因素影響通透性↑→血腦屏障開(kāi)放→膽紅素通過(guò)量↑→沉著于基底核等部位▲聽(tīng)覺(jué)異常（聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位改變）常是出現(xiàn)較早較為靈敏的指標(biāo)第16頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五▲膽紅素腦病的誘發(fā)因素△早期新生兒→血腦屏障通透性較大△早產(chǎn)兒→血腦屏障功能不成熟、血清白蛋白含量低△高滲、低氧、高碳酸血癥→BBB功能受損，

酸中毒、感染、低蛋白血癥、饑餓、低血糖、某些藥物→減少膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié)，影響血腦屏障功能第17頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五▲膽紅素腦病表現(xiàn)△警告期：嗜睡、肌張力低下、吸吮無(wú)力，持續(xù)約12-24小時(shí)△痙攣期：發(fā)熱、肌張力增高、哭聲高尖、角弓反張，持續(xù)約12-48小時(shí)△恢復(fù)期：通常一周后，肌張力增高逐漸恢復(fù)，持續(xù)約2周△后遺癥期---核黃疸四聯(lián)癥：①手足徐動(dòng)癥；②眼球運(yùn)動(dòng)障礙；③聽(tīng)覺(jué)障礙；④牙釉質(zhì)發(fā)育不良。（其他：腦性癱瘓，智力低下，驚厥，流涎等）第18頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五◆實(shí)驗(yàn)室檢查：

溶血的檢查

母嬰血型鑒定

血清特異性血型抗體檢查▲抗人球蛋白試驗(yàn)（Rh溶血病其陽(yáng)性率高而ABO溶血病陽(yáng)性率低。為新生兒溶血病的確診實(shí)驗(yàn)）▲抗體釋放試驗(yàn)（Rh和ABO溶血病一般均為陽(yáng)性，為新生兒溶血病的確診實(shí)驗(yàn)）▲游離抗體測(cè)定（此實(shí)驗(yàn)有助于估計(jì)是否繼續(xù)溶血或換血后的效果評(píng)價(jià)，不是新生兒溶血病的確診實(shí)驗(yàn)）第19頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五★紅細(xì)胞G6PD缺乏癥◆性聯(lián)不完全顯性遺傳病◆誘發(fā)溶血因素：感染、缺氧、藥物等◆黃疸出現(xiàn)時(shí)間：多于2～4天◆實(shí)驗(yàn)檢查

紅細(xì)胞G6PD活性測(cè)定（G6PD/6PGD）

MHb、熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)、NBT法

變性珠蛋白小體生成試驗(yàn)第20頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五感染性黃疸★新生兒敗血癥◆細(xì)菌毒素破壞紅細(xì)胞導(dǎo)致溶血◆抑制肝細(xì)胞內(nèi)參與膽紅素代謝的酶活力◆早期發(fā)病---未結(jié)合膽紅素升高為主◆后期發(fā)病---未結(jié)合和結(jié)合膽紅素均升高◆感染的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)證據(jù)第21頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五★新生兒肝炎◆病原體：以乙肝病毒、巨細(xì)胞病毒較常見(jiàn)◆臨床表現(xiàn)：起病慢，黃疸于生后1～3周出現(xiàn)，時(shí)輕時(shí)重，大便色淺，尿深黃，肝脾大◆實(shí)驗(yàn)室檢查：未結(jié)合和結(jié)合膽紅素均升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，甲胎蛋白增高，血清學(xué)檢查，病毒分離第22頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五梗阻性黃疸★先天性膽道閉鎖◆先天性畸形學(xué)說(shuō)；感染學(xué)說(shuō)◆臨床表現(xiàn)：生后2～3周出現(xiàn)黃疸，逐漸加深，皮膚呈黃綠色，排灰白色大便，尿深黃，肝脾明顯增大，營(yíng)養(yǎng)和發(fā)育障礙◆實(shí)驗(yàn)室檢查：結(jié)合膽紅素↑，堿性磷酸酶↑，低密度脂蛋白X陽(yáng)性，肝膽B(tài)超、同位素膽道掃描、膽道造影第23頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五★母乳性黃疸

有報(bào)告發(fā)生率高達(dá)30%，分為早發(fā)型和晚發(fā)型，后者是真正的母乳性黃膽◆早發(fā)型（又稱母乳喂養(yǎng)性黃膽）

母乳喂養(yǎng)不足，腸肝循環(huán)增加→TBS↑

生后3～4天出現(xiàn)

早期開(kāi)奶和增加喂奶有助預(yù)防第24頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五◆晚發(fā)型

發(fā)生機(jī)制：母乳內(nèi)的β-葡萄糖醛酸苷酶（β-GD）活性很高，使膽紅素在腸道重吸收增加

臨床表現(xiàn)：黃疸于生后4～7天出現(xiàn)，2～3周達(dá)高峰，6～12周消退，一般情況良好。

診斷：IBIL升高。停哺母乳3～5天，如膽紅素下降50%可診斷第25頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五治療★一般處理◆膽紅素監(jiān)測(cè)

目測(cè)：觀察黃疸的色澤▲桔黃色或金黃色→高未結(jié)合膽紅素血癥▲灰黃色或黃綠色→高結(jié)合膽紅素血癥▲觀察黃疸分布部位---粗略估計(jì)黃疸程度第26頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

皮膚黃疸部位與血清膽紅素水平的關(guān)系黃疸部位血清膽紅素μmol/L(mg/dl)X±SD范圍頭頸部

100.9±5.173.5~135.1(5.9±0.3)(4.3~7.9)

軀干上半部152.2±29.192.3~208.6(8.9±1.7)(5.4~12.2)

軀干下半部201.8±30.8138.5~282.2

及大腿(11.8±0.8)(8.1~16.5)上肢及膝關(guān)256.5±29.1189.8~312.9節(jié)以下(15.0±1.7)(11.1~18.3)

手、足心＞265.5(15)第27頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五◆保暖◆喂養(yǎng)◆糾正缺氧◆糾正酸中毒◆藥物使用注意★高膽紅素血癥干預(yù)指標(biāo)第28頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

足月新生兒高膽紅素血癥治療推薦干預(yù)指標(biāo)時(shí)齡總血清膽紅素水平［μmol/L(mg/dl)］

(h)考慮光療光療光療失敗換血換血+光療

<24≥102.6≥153.9(9)≥205.2(12)≥256.5(15)25~48≥153.9≥205.2(12)≥290.7(17)≥242.0(20)49~72≥205.2≥256.5(15)≥342.0(20)≥427.5(25)>72≥256.5≥290.7(17)≥376.2(22)≥427.5(25)第29頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

早產(chǎn)兒高膽紅素血癥治療推薦干預(yù)方案

孕周/出生體重總血清膽紅素水平［μmol/L(mg/dl)］

(周)/(克)24小時(shí)48小時(shí)>72小時(shí)光療換血光療換血光療換血

<28/<1000≥85.5≥119.7≥119.7≥153.9≥119.7(7)≥171.0(5)(7)(7)(9)(7)(10)28~31/≥102.6≥153.9≥153.9≥222.3≥153.9≥256.51000-1500(6)(9)(9)(13)(9)(15)32~34/≥102.6≥171.0≥171.0≥256.5≥205.2≥290.71500-2000(6)(10)(10)(15)(12)(17)35~36/≥119.7≥188.1≥205.2≥290.7≥239.4≥307.82000-2500(7)(11)(12)(17)(14)(18)36/>2500≥136.8≥238.0≥223.3≥307.8≥256.5≥342.0(8)(14)(13)(18)(15)(20)第30頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五★光療◆指征：高未結(jié)合膽紅素血癥◆光療時(shí)間：24~48小時(shí)，~72小時(shí)◆注意事項(xiàng)：①維持正常體溫：②保護(hù)眼睛；③適當(dāng)增加液體；④監(jiān)測(cè)膽紅素；⑤適當(dāng)補(bǔ)充核黃素，可有輕瀉、皮疹、低鈣血癥等副作用；⑥如結(jié)合膽紅素明顯增高時(shí)可出現(xiàn)青銅癥；⑦有報(bào)道：光療可使體細(xì)胞受損，DNA被破壞；可使染色體斷裂；過(guò)氧化物產(chǎn)生↑；必需脂肪酸降解↑；可影響垂體-生殖腺功能。第31頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五★藥物治療◆白蛋白或血漿◆酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥，尼可剎米◆腎上腺皮質(zhì)激素◆微生態(tài)調(diào)節(jié)劑◆糾正酸中毒◆大劑量丙種球蛋白（治療新生兒溶血?。┑?2頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五◆金屬卟啉

錫-原卟啉（Snpp)：是一種血紅素加氧酶抑制劑，使血紅素轉(zhuǎn)變成膽氯素的過(guò)程被抑制，從而減少膽紅素的形成?！溲獫{半衰期為3.7小時(shí)，抑制血紅素加氧酶的活性可維持7天，從膽汁排泄，毒性低，有的病例可引起皮膚對(duì)光過(guò)敏的副作用?！o予Snpp0.75μmol/kg3次可降低血清膽紅素達(dá)20%。第33頁(yè)，共37頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

錫-中卟啉（Smmp):作用同S