肺炎鏈球菌和常用抗革蘭氏陽(yáng)性菌藥物的應(yīng)用特點(diǎn)

前言小兒是細(xì)菌感染的易感人群，嬰幼兒接受抗生素治療的機(jī)會(huì)是其他年齡組的三倍常見革蘭氏陽(yáng)性菌：鏈球菌，葡萄球菌現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四肺炎鏈球菌特點(diǎn)革蘭氏染色陽(yáng)性常呈短鏈狀現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四主要致病物質(zhì)細(xì)胞壁成分黏附素：增強(qiáng)細(xì)菌對(duì)宿主細(xì)胞的粘附性，易在體內(nèi)定植與繁殖M蛋白:有抗吞噬能力，誘發(fā)機(jī)體變態(tài)反應(yīng)（？）侵襲性酶透明質(zhì)酸酶、鏈激酶、鏈道酶等，促進(jìn)細(xì)菌在組織間擴(kuò)散現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四存在狀態(tài)上呼吸道正常定植菌多數(shù)不致病當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí)致?。?？）現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四所致疾病肺炎：占95.6%腦膜炎：占0.7%其他（約3%）：淋巴結(jié)炎、蜂窩組織炎、扁桃腺炎、咽峽炎、鼻竇炎、中耳炎及乳突炎等現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四肺鏈---兒童流行病學(xué)WHO估計(jì)全球每年160萬人死于PDs5歲以下兒童占100萬90%以上死亡病例在發(fā)展中國(guó)家是出生20天后小兒社區(qū)肺炎首位細(xì)菌病原占重癥肺炎50%在致死肺炎中所占比例可能更高現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四肺鏈球菌所致肺炎的特點(diǎn)感染中毒癥狀重X線：大葉性肺炎或支氣管肺炎，可形成空洞易合并膿胸或膿氣胸血象、CRP，PCT高兒童易出現(xiàn)混合感染個(gè)別表現(xiàn)為塑型性支氣管炎并呼吸衰竭現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四肺鏈球菌所致肺炎的特點(diǎn)現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四重癥肺炎鏈球菌感染的治療去除病原菌(抗生素，清創(chuàng)引流)臟器支持對(duì)癥處理現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四去除病原菌密閉腔隙的感染需要外科引流胸腔閉試引流應(yīng)用最多硬腦膜下穿刺引流其他部位的清創(chuàng)引流合適抗生素控制感染現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四外科引流清創(chuàng)---重要措施引流：局部致病菌增加1倍，需要的抗生素MIC增加16倍清創(chuàng)：局部壞死組織或供血較差的組織，其抗生素的有效濃度明顯不足現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四合適抗生素控制感染早期不適當(dāng)?shù)目垢腥局委熆稍黾铀劳雎蔬x擇敏感藥物了解藥物對(duì)感染部位的穿透性足夠的劑量足夠的療程監(jiān)測(cè)毒副作用現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四耐藥問題1967年：發(fā)現(xiàn)青霉素耐藥90年代：出現(xiàn)多重耐藥90年代后：多種抗生素耐藥已經(jīng)成為全球性問題，治療難度增加現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四肺鏈耐藥問題2004-2005年肺鏈70%-80%對(duì)青霉素耐藥(PRSP)PRSP分離率上升與β-內(nèi)酰胺類抗生素如頭孢菌素與非β-內(nèi)酰胺類抗生素如大環(huán)內(nèi)酯類等大量使用及某些治療方案不合理有很大關(guān)系2006年紅霉素幾乎100%耐藥（？）

頭孢曲松：耐藥率由2.8%升到了24.7%氟喹諾酮和亞胺培南：耐藥達(dá)5.6%和12%80%-90%多重耐藥現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四肺鏈感染在我國(guó)發(fā)病現(xiàn)狀發(fā)生率高耐藥菌比例高血或胸腔積液培養(yǎng)陽(yáng)性率僅10%-30%治療有一定難度疫苗接種率低肺炎鏈球菌感染還沒得到很好控制是公共衛(wèi)生問題，兒科醫(yī)生應(yīng)該重視現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四疫苗---WHO推薦肺炎鏈球菌疫苗應(yīng)優(yōu)先納入國(guó)家免疫規(guī)劃項(xiàng)目1983年：23價(jià)肺鏈疫苗上市，覆蓋90%以上引起IPDS的血清型，對(duì)2歲以下接種無效。2000年：7價(jià)肺鏈疫苗上市（蛋白結(jié)合技術(shù)，從T細(xì)胞非依賴性抗原轉(zhuǎn)換為T細(xì)胞依賴性抗原），2歲以下接種有效。20年：13價(jià)肺鏈疫苗，19A，余同7價(jià)。現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四疫苗---WHO推薦七價(jià)疫苗：用于3月齡～2歲嬰幼兒、未接種過本疫苗的2歲～5歲兒童；7種血清型(4、6B、9V、14、18C、19F和23F)；（肺炎鏈球菌莢膜多糖抗原的差異，大約可鑒別出90余種血清型）；

推薦常規(guī)免疫接種程序：3、4、5月齡進(jìn)行基礎(chǔ)免疫、12～15月齡加強(qiáng)免疫。23價(jià)疫苗：23種血清型為：1,2,3,4,5,6B,7,8,9N,9V,10A,11A,14,15B,17F,18C,19A,19F,20,20F,23F,33F13價(jià)疫苗：現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四常用抗革蘭氏陽(yáng)性菌藥物青霉素類（少用）紅霉素（少用）阿奇霉素克林霉素萬古霉素替考拉寧利奈唑胺（斯沃）夫西地酸鈉（立思?。┳ⅲ嚎垢锾m氏陽(yáng)性菌藥物，頭孢呋辛、羅氏芬等。現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四阿奇霉素沒有16歲以下使用說明胃腸反應(yīng)多，注射部位疼痛感注意藥物配比濃度（≤5mg/1ml）注射速度慢，大于40分鐘藥物濃度越低,速度越慢,反應(yīng)越小皮疹，Stevens-Johnson癥候群,TEN現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四克林霉素林可霉素衍生物，1970年在我國(guó)上市不易進(jìn)入腦脊液口服/肌注/靜注適用于厭氧菌、肺鏈、其他鏈球菌屬（腸球菌屬除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮膚軟組織感染現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四克林霉素新生兒禁用；4周到4歲兒童慎用肝功能不全者慎用常見不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，注射局部刺激和肝功異常，最嚴(yán)重的是偽膜性腸炎不宜加入組成復(fù)雜的液體中，以免發(fā)生配伍禁忌現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四利福平口服單用容易誘發(fā)耐藥與其他藥物聯(lián)用可以增效現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四重癥肺鏈感染常用藥物萬古霉素（穩(wěn)可信）替考拉寧（他格氏）利奈唑胺(斯沃)現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四萬古霉素穩(wěn)可信，去甲萬古糖肽類，靜脈用藥1950年上市，不易耐藥用于中、重度G+菌感染(如金葡,肺鏈,腸球菌感染)危重患者的經(jīng)驗(yàn)性用藥現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四萬古霉素應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度可能發(fā)生的毒副作用腎毒性聽力損害紅頸綜合征皮疹血栓性靜脈炎現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四萬古霉素---紅頸（人）綜合征快速推注或短時(shí)間內(nèi)靜點(diǎn)可使組胺釋放面部，頸、軀干紅斑性充血，搔癢等每次靜點(diǎn)應(yīng)在60分鐘以上現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四萬古霉素---腎毒性發(fā)生率極低定期監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和腎功能,1-2次/周若是腎功能障礙病人，適當(dāng)減量或換藥現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四萬古霉素---聽力損害發(fā)生率低新生兒和小嬰兒最好在用藥前先做聽力篩查，以免與先天性聽力障礙混肴兒童用藥讓家長(zhǎng)簽字現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四萬古霉素治療效果欠佳的原因敏感性降低？MIC≥4不選用壞死性病變藥物難以到達(dá)感染部位用藥不規(guī)范有耐萬古霉素金葡菌(VRSA)的報(bào)道現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四替考拉寧---他格氏與萬古霉素類似的新糖肽類抗生素其抗菌譜及抗菌活性與萬古霉素相似對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌和大多厭氧性陽(yáng)性菌敏感耐藥菌株少肌注后的生物利用度為94%耳毒、腎毒性似低于萬古現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四替考拉寧與萬古的比較優(yōu)點(diǎn)每天一次，IV或IM長(zhǎng)療程應(yīng)用皮疹發(fā)生率相對(duì)較低對(duì)腸球菌耐藥率低，效果更好肺組織通透性相對(duì)較高缺點(diǎn)不易通過血腦屏障，治療腦膜炎效果差價(jià)格更貴現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四組織通透性（%組織/血清）組織萬古霉素替考拉寧利奈唑胺骨骼7-13%150-60%860%12腦脊液0-18%2，30-10%970%13炎性水泡液77%10104%14肌肉0-30%60-40%1194%12腹透液0-20%70-40%1061%151.Graziani;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson200;9.Stshl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.Conte2002;14.Gee2001;15.Gendjar2001. 現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四利奈唑胺---斯沃噁唑烷酮類抗菌藥結(jié)構(gòu)全新，殺菌全面覆蓋G+球菌（MRSA和VRE）與其他抗生素沒有交叉耐藥是治療重癥和耐藥G+菌感染的新選擇靜脈注射液/口服片劑兩種劑型昂貴現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四藥動(dòng)學(xué)—吸收口服吸收：迅速且完全達(dá)峰時(shí)間：1-2hr生物利用度:100%食物影響：小,與高脂飲食同服，Tmax略有推遲，從1.5hr延至2.2hr現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四藥動(dòng)學(xué)—分布體液和組織穿透性強(qiáng)，能迅速?gòu)V泛分布于不同臟器組織中血漿蛋白結(jié)合率低，31%唾液/血漿濃度比高達(dá)1.2:1汗液/血漿濃度比為0.55:1，提示廣泛分布能力現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四兒童用藥劑量按公斤體重計(jì)算12歲患兒給藥劑量：10mg/kg，q8h現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四

在7項(xiàng)療程最長(zhǎng)達(dá)28天，涉及2046例成年患者的III期對(duì)照臨床研究中，評(píng)價(jià)了利奈唑胺安全性：最常見不良事件為腹瀉(2.8%-11.0%)頭痛(0.5%-11.3%)惡心(3.4%-9.6%)85%的不良事件為輕至中度耐受性現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四當(dāng)用藥劑量最高達(dá)600mgq12h、療程最長(zhǎng)達(dá)28天時(shí)，利奈唑胺與血小板減少相關(guān)血小板減少可能與療程相關(guān)(通常療程均超過2周)多數(shù)患者在隨訪階段血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常/基礎(chǔ)水平使用利奈唑胺的患者中有出現(xiàn)骨髓抑制的報(bào)道，停用后，其血象指標(biāo)可以上升并回復(fù)到治療前水平包括貧血、白細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少和血小板減少癥

實(shí)驗(yàn)室檢查異常現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四臨床應(yīng)用時(shí)間2000年4月：美國(guó)FDA批準(zhǔn)利奈唑胺上市2007年8月：斯沃在中國(guó)上市2008年11月：北京兒童醫(yī)院PICU開始應(yīng)用現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四

北京兒童醫(yī)院PICU應(yīng)用斯沃情況時(shí)間：2008年11月5日-2009年10月31日病例數(shù)：31例年齡：1月4天-12歲,最小年齡1月4天性別：男:16例；女：15例現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四原發(fā)病重癥肺炎并膿胸21例(占67.7%)，包括合并噬血綜合征3例混合感染7例（MP，真菌，G–，EB）感染性休克4例血象低4例（包括3例噬血）免疫功能低下4例肺炎、ARDS，休克4例（骨髓培養(yǎng)木糖葡萄球菌和代謝病各1例）化腦4例（合并腦室管膜炎，免疫功能低下）骨髓炎2例（金黃色葡萄球菌）現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四斯沃用藥方法和時(shí)間28例口服3例IV，后口服持續(xù)時(shí)間：7-49天現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四應(yīng)用相對(duì)指征有G+感染證據(jù)（16例有病原學(xué)陽(yáng)性結(jié)果，占51.6%）萬古霉素、替考拉寧效果欠佳（所有病例用萬古或替考3-15天，均用2-3種抗生素）病情重，不能長(zhǎng)時(shí)間等待現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四預(yù)后30例痊愈或好轉(zhuǎn)帶藥出院1例死亡(代謝病晚期，甲基丙二酸血癥)現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四療效欠佳原因分析混合感染嚴(yán)重合并癥自身免疫功能低下或缺陷代謝病現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四夫西地酸鈉---立思丁殺菌劑用于G+菌,特別是葡萄球菌（耐藥金葡）肝臟代謝,可以影響肝功能耳、腎毒性小兒童及嬰兒：20mg/kg/天，bidortid門診不適合，急診留觀室可以現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四夫西地酸鈉---立思丁1962年首次從梭鏈孢酸脂球菌的發(fā)酵液中提取這種結(jié)構(gòu)顯示很強(qiáng)的表面活性,脂溶性強(qiáng)對(duì)耐藥金葡菌有一定抗菌活性，但對(duì)鏈球菌、腸球菌活性甚微副作用是腸胃不適、高膽紅素血癥，骨髓抑制由于抗菌活性較弱,并因其毒副作用限制,多用于口服治療慢性皮膚軟組織感染現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有57頁(yè)\編輯于星期四新型抗G+菌藥物---兒科應(yīng)用的限制替加環(huán)素：18