毒作用機(jī)制毒作用影響因素

毒作用機(jī)制毒作用影響因素1第1頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

第四章毒性機(jī)制和影響毒作用的因素（MechanismsofToxicityandFactorsInfluencingToxicity)

FOODTOXIOLOGY2第2頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五掌握外源化學(xué)物產(chǎn)生毒性作用的可能途徑

熟悉外源化學(xué)物主要毒性機(jī)制掌握影響毒性作用的因素目的要求FOODTOXICOLOGY第3頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五研究中毒機(jī)制步驟整體動(dòng)物有無(wú)毒性找出靶器官、靶組織進(jìn)一步找出受損的細(xì)胞、亞細(xì)胞分子水平：DNA、RNA或蛋白質(zhì)第4頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五毒性機(jī)制的步驟和可能的途徑化學(xué)毒物轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化到達(dá)靶部位與靶分子相互作用觸發(fā)細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能失調(diào)

啟動(dòng)分子/細(xì)胞和組織水平的修復(fù)毒性（1）最直接（2）較復(fù)雜（3）最復(fù)雜

細(xì)胞修復(fù)功能失調(diào)第5頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五人細(xì)胞正面應(yīng)對(duì)：

天生我才必有用(正確的態(tài)度)啟動(dòng)正常的DNA損傷機(jī)制不著急,分析一下該如何應(yīng)對(duì)(正確策略)主動(dòng)停滯細(xì)胞周期的進(jìn)行找到正確的方案解決問(wèn)題(成啦！)啟動(dòng)無(wú)錯(cuò)誤損傷修復(fù)機(jī)制自我安慰:家不是還沒(méi)丟嗎?(忍耐方案)啟動(dòng)損傷耐受機(jī)制負(fù)面應(yīng)對(duì)：

我有麻煩嗎？我咋看不見(jiàn)？(態(tài)度有問(wèn)題)損傷檢測(cè)系統(tǒng)我還有更好的選擇嗎？誰(shuí)知道我沒(méi)有好好干？(選錯(cuò)道路嘍！)啟動(dòng)易錯(cuò)的損傷修復(fù)機(jī)制誰(shuí)知道我的數(shù)據(jù)造假？(開(kāi)始失控要危害社會(huì)啦)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控我受不了了!大家都別理我!(開(kāi)始自閉)永久退出細(xì)胞周期徹底絕望：活著受罪有什么意思？(自殺也不是沒(méi)有可能)細(xì)胞主動(dòng)凋亡6第6頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第一節(jié)一般毒性作用機(jī)制第三節(jié)影響毒作用的因素第二節(jié)毒作用的分子機(jī)制第7頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五擾亂正常代謝損害生理功能影響組織對(duì)氧的利用影響酶的活性局部刺激和腐蝕作用消化功能血液系統(tǒng)免疫系統(tǒng)肝臟、腎臟心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)生殖系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)直接損害第8頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五影響組織對(duì)氧的利用甘薯黑斑病毒素：急性肺水腫呼吸困難亞硝酸鹽：血紅蛋白

高鐵血紅蛋白氰化物（生氰糖苷）：氰離子+Fe3+，抑制細(xì)胞色素氧化酶活性，造成組織缺氧。第9頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五影響酶的活性與酶活性中心的金屬離子結(jié)合與酶激活劑（金屬離子）的作用氟中毒，F(xiàn)-可與Mg2+形成氟化物，使Mg2+失去激活磷酸葡萄糖變位酶的作用（肝臟合成糖原）與輔酶結(jié)合：

鉛中毒是輔酶ⅠⅡ合成減少，抑制脫氫酶活性與酶的底物發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制：

與底物結(jié)構(gòu)相似抑制酶的活性：

直接與酶結(jié)合第10頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)毒作用分子機(jī)制第三節(jié)影響毒作用的因素第一節(jié)一般毒性作用機(jī)制第11頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1、化學(xué)毒物對(duì)生物膜的組成成分的影響膜蛋白質(zhì)：膜結(jié)合酶，DDT作用于Na、K－ATP酶膜脂質(zhì)：組成改變：影響脂質(zhì)代謝合成的過(guò)程，如

CCl4對(duì)肝細(xì)胞膜作用，使磷脂總量減少;

改變膜結(jié)構(gòu)：如SiO2與巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，巨噬細(xì)胞負(fù)電性增加;

膜脂質(zhì)過(guò)氧化：自由基產(chǎn)生膜糖：研究尚少一、對(duì)生物膜的損害作用第12頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2、化學(xué)物對(duì)膜生物物理性質(zhì)的影響膜通透性：如DDT，作用于神經(jīng)軸索膜，改變Na、K通透性。膜流動(dòng)性：如溴氰菊酯可使人工膜的脂質(zhì)流動(dòng)性升高。膜表面電荷：SiO2在膜表面上形成硅醇基，與膜上含膽堿基的磷脂結(jié)合，正電荷減少。第13頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

鈣離子濃度的變化過(guò)程呈穩(wěn)態(tài)狀態(tài)，稱為細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。二、對(duì)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響離子鈣和結(jié)合鈣細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度低于細(xì)胞外鈣離子濃度鈣離子稱為體內(nèi)第二信使2+Ca

2+Ca膜外膜內(nèi)

-710mol/L蛋白質(zhì)結(jié)合鈣

-310mol/L第14頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)是由質(zhì)膜鈣離子轉(zhuǎn)位酶和細(xì)胞內(nèi)鈣隔室系統(tǒng)共同調(diào)控。細(xì)胞損傷和死亡與胞內(nèi)鈣濃度增高有關(guān)系，細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平的提高是許多細(xì)胞死亡之前或死亡時(shí)的常見(jiàn)現(xiàn)象。

——細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)紊亂學(xué)說(shuō)第15頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五許多化學(xué)物對(duì)鈣穩(wěn)態(tài)有影響

1、重金屬離子：如鉛離子可結(jié)合鈣及鈣調(diào)蛋白，激活Ca-CaM依賴酶系,同時(shí)又可以與細(xì)胞內(nèi)巰基結(jié)合，抑制Ca-CaM依賴酶系，呈劑量依賴的雙向效應(yīng)。

2、農(nóng)藥：擬除蟲菊酯為神經(jīng)毒物，可抑制鈣泵、CaM和磷酸二酯酶，使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度增加

3、四氯化碳：抑制肝細(xì)胞微粒體Ca2+-ATP酶活性，胞內(nèi)Ca2+濃度上升。第16頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五自由基：是指獨(dú)立游離存在的帶有不成對(duì)電子的分子、原子或離子。特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)十分活潑；反應(yīng)性極高；具有順磁性；半減期極短；作用半徑短。自由基對(duì)生物大分子的損害1三、自由基與氧化損傷第17頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五自由基的類型（1）以氧為中心的自由基

活性氧(ROS)：一類化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧功能基團(tuán)的物質(zhì)。包括：?jiǎn)尉€態(tài)（1O2）、超氧化陰離子自由基(O-2·)、羥基自由基(·OH)、過(guò)氧化氫(H2O2)、臭氧(O3)、氮氧化物(NOX)、次氯酸(HOCl)（2）其他自由基以氫為中心以碳為中心（如三氯甲基自由基CCl3）以硫?yàn)橹行模ㄈ缤榱蜃杂苫鵕-S）以氮為中心（苯基二肼自由基C6H5N=N·）過(guò)渡金屬離子（如Cu+/Cu2+,Fe2+/Fe3+）

第18頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五自由基在生物體內(nèi)的來(lái)源：

一是生物體正常生理過(guò)程產(chǎn)生的內(nèi)源性自由基由線粒體呼吸鏈電子泄露產(chǎn)生由經(jīng)過(guò)氧化酶系的多功能氧化酶（MFO）等催化底物羥化產(chǎn)生機(jī)體血紅蛋白、肌紅蛋白中還可通過(guò)非酶促反應(yīng)產(chǎn)生自由基

二是外來(lái)化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)代謝而產(chǎn)生的主要通過(guò)氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生第19頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五自由基對(duì)生物大分子的損害：脂質(zhì)過(guò)氧化損害蛋白質(zhì)的氧化損害核酸的氧化損傷自由基形成增加機(jī)體抗氧化功能下降超過(guò)了機(jī)體清除能力

自由基過(guò)多自由基過(guò)多適量機(jī)體損害作用發(fā)揮重要生理功能（如免疫和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程）自由基可稱“萬(wàn)惡之源，百病元兇”第20頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五生物體在正常情況下，體內(nèi)自由基產(chǎn)生與清除處于動(dòng)態(tài)平衡中，因此不會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷。適量的自由基在體內(nèi)發(fā)揮著重要的生理功能，自由基是機(jī)體有效的防御系統(tǒng)，如免疫和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過(guò)程。

但過(guò)多的自由基通過(guò)攻擊大分子物質(zhì)及各種細(xì)胞，造成機(jī)體在分子水平、細(xì)胞水平及組織器官水平的各種損傷，加速機(jī)體的衰老進(jìn)程并誘發(fā)各種疾病。第21頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五防止自由基過(guò)量可多食用：維生素C、E、B、胡蘿卜素，以及各種蔬菜水果來(lái)等。第22頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五與核酸共價(jià)結(jié)合：細(xì)胞毒性、致突變等作用，如亞硝基脲等的加合物。DNA加合物的形成是化學(xué)致癌過(guò)程中早期的一個(gè)關(guān)鍵步驟。與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合：與蛋白質(zhì)的羧基、巰基、咪唑基等共價(jià)結(jié)合，造成組織細(xì)胞毒性、致癌作用、免疫反應(yīng)等。與脂質(zhì)的共價(jià)結(jié)合：產(chǎn)生部位為磷脂酰絲氨酸、膽堿與乙醇胺，如氟烷可與細(xì)胞膜乙醇胺結(jié)合等?；瘜W(xué)毒物與細(xì)胞大分子之間通過(guò)共價(jià)鏈形成的穩(wěn)定化合物，稱為加合物。自由基與細(xì)胞大分子的共價(jià)結(jié)合2第23頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)毒作用的分子機(jī)制第三節(jié)影響毒作用的因素第一節(jié)一般毒性作用機(jī)制第24頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五影響毒作用的主要四類因素毒物因素機(jī)體因素環(huán)境因素

聯(lián)合作用

外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物必須以具有生物學(xué)活性的形式到達(dá)靶器官、靶細(xì)胞，達(dá)到有效的劑量、濃度，持續(xù)足夠時(shí)間，并與靶分子相互作用，或改變其微環(huán)境，才能夠造成毒性作用。第25頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1、毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(決定因素)

2、理化性質(zhì)3、不純物的含量一、毒物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)性質(zhì)物理性質(zhì)生物學(xué)活性毒性第26頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（1）同系物的碳原子數(shù)：碳原子數(shù)增加毒性增強(qiáng)

烷烴化合物的毒性：丙烷＜丁烷＜戊烷＜己烷＜庚烷醇的毒性：乙醇＜丙醇＜丁醇＜戊醇（2）分子飽和度：不飽和鍵增多，其毒性增加乙烷＜乙烯＜乙炔丙（?。┫┤?duì)結(jié)膜的刺激作用大于丙（?。┤?）構(gòu)型對(duì)位＞鄰位＞間位；對(duì)稱＞非對(duì)稱直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)2第27頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（4）取代基的性質(zhì)烴基

苯環(huán)中的氫被甲基取代后毒性增加

苯<甲苯<二甲苯

鹵素取代

烷烴類化學(xué)物的氫若被鹵族元素所取代后，毒性增強(qiáng)

氯化甲烷對(duì)肝臟的毒性依次為：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4

羥基

芳香族化合物中引入羥基，毒性增加

苯的毒性<苯酚

酸基

分子中引入羧基(－COOH)和磺酸基(－SO3H)后，毒性降低苯甲酸的毒性<苯氨基

伯胺(RNH2)>仲胺(RNHR’)>叔胺(RNR’R”)第28頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（1）溶解度（脂/水分配系數(shù)）

一般脂溶性高的物質(zhì)毒性較大毒物在水中的溶解度越大，毒性越大氣態(tài)化物的溶解度還可影響毒性作用的部位（2）電離度非離子型毒性>離子型（3）揮發(fā)度和蒸氣壓（4）分散度影響進(jìn)入呼吸道的深度影響化學(xué)物的溶解度影響化學(xué)物的活性（5）外源化學(xué)物的純度

如，除草劑中含有TCDD導(dǎo)致一定的致畸性毒物的理化性質(zhì)2第29頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、機(jī)體因素第30頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五不同種類動(dòng)物對(duì)毒物的反應(yīng)同種動(dòng)物對(duì)毒物的解毒能力也存在著品種的差異個(gè)體差異種屬、品系和個(gè)體1第31頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五種族（ETHNICITY）INTRINSICEXTRINSICGenesSocialCulturalEnvironment對(duì)藥物代謝酶活性和作用靶點(diǎn)的敏感性都有顯著影響第32頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五不發(fā)病環(huán)境化學(xué)污染物

發(fā)病基因多態(tài)性疾病易感基因？高危人群？代謝酶的多態(tài)性是影響毒物作用個(gè)體差異最重要的原因第33頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五幼齡動(dòng)物對(duì)化學(xué)物一般比較敏感。

主要見(jiàn)于達(dá)到初情期后的動(dòng)物。一般來(lái)講，凡是經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后毒性降低或消失的化學(xué)毒物對(duì)雌性動(dòng)物均較敏感,如巴比妥、士的寧、尼古丁等；代謝轉(zhuǎn)化后毒性更大的化合物對(duì)雄性毒性更大，如乙醇、麥角、鉛等。性別差異可能主要與性激素和代謝轉(zhuǎn)化功能不同有關(guān)。年齡2性別3第34頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五遺傳缺陷或遺傳病與毒作用敏感性有關(guān)；當(dāng)一種疾病對(duì)于機(jī)體所產(chǎn)生的損害和某種化學(xué)物作用的部位或方式相同時(shí)，接觸這種化學(xué)物往往會(huì)加劇或加速毒作用出現(xiàn)例如肝炎病人對(duì)許多藥物或毒物的損傷更敏感，免疫過(guò)高或過(guò)低不利的環(huán)境條件或刺激作用：如過(guò)度噪聲引起的應(yīng)激，可增加芳香烴的羥基化作用健康狀況4第35頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

營(yíng)養(yǎng)成分失調(diào)不僅影響健康，而且也將影響機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的生物代謝和毒性效應(yīng)。

如：蛋白質(zhì)缺乏營(yíng)養(yǎng)狀況5第36頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、環(huán)境因素第37頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五溫度

在正常生理情況下，高氣溫使機(jī)體皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)加快、呼吸加速，從而使經(jīng)皮膚或經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物，吸收速度加快。如對(duì)硫磷經(jīng)皮膚接觸，吸收量隨環(huán)境氣溫升高增加，尤其在30℃以上。第38頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氣濕：

高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化學(xué)物吸收速度加快。因?yàn)楦邭鉂癍h(huán)境汗液蒸發(fā)困難，皮膚角質(zhì)層的水合作用加強(qiáng)，脂水分配系數(shù)較低的化學(xué)物也易吸收。此外化學(xué)物也易于粘著皮膚表面，延長(zhǎng)接觸時(shí)間。第39頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氣壓：

高氣壓與低氣壓環(huán)境條件不同，可以引起外源化學(xué)物的毒性改變，例如在低氣壓(如高原)條件，士的寧的毒性降低，但氨基丙苯毒性增強(qiáng)。第40頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五季節(jié)或晝夜節(jié)律一般動(dòng)物（包括人）24小時(shí)內(nèi)的生理狀況不完全相同，存在生物節(jié)律外源化學(xué)物的毒性可因每日給藥的時(shí)間或給藥的季節(jié)不同而有差異在實(shí)際工作中，尤其是進(jìn)行慢性和亞慢性染毒時(shí)，每日的染毒時(shí)間應(yīng)固定一致，以防止出現(xiàn)時(shí)間毒性的影響第41頁(yè)，共47頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)往往呈現(xiàn)十分復(fù)雜的交互作用?；虮舜擞绊懘x動(dòng)力學(xué)過(guò)程，或引起毒性效應(yīng)變化，最終可以影響各自的毒性或綜合毒性。四、毒物的聯(lián)合作用聯(lián)合作用（combinedeffect)：是指同時(shí)或先后接