藥物合成反應(yīng)第六章重排反應(yīng)詳解演示文稿

藥物合成反應(yīng)第六章重排反應(yīng)詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二（優(yōu)選）藥物合成反應(yīng)第六章重排反應(yīng)現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用一、從碳原子到雜原子的重排（一）貝克曼（beckmann）重排反應(yīng)醛肟或酮肟類化合物在酸性催化劑作用下，烴基從碳向氮原子遷移，生成取代酰胺的反應(yīng)。1.機(jī)理現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二2.影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響—酮肟結(jié)構(gòu)芳脂酮肟較為穩(wěn)定，不易異構(gòu)化，重排時(shí)主要是芳基發(fā)生遷移，得到具有芳酰胺結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。脂環(huán)酮進(jìn)行重排時(shí)，易發(fā)生擴(kuò)環(huán)，生成內(nèi)酰胺類化合物。如第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二2.影響因素及反應(yīng)條件（2）催化劑的影響催化劑不限于質(zhì)子酸(硫酸、鹽酸、多聚磷酸和三氟甲磺酸等)和Lewis酸(三氯化鋁、四氯化鈦和三氟化硼等)，實(shí)際上，凡是能與肟羥基反應(yīng)，并使其成為更好的離去基團(tuán)的物質(zhì)，都可能成為Beckmann重排的催化劑，如氯化亞砜、五氯化磷、三氯氧磷和甲磺酰氯等酸酐或酰氯。其中質(zhì)子酸作催化劑在極性溶劑中重排時(shí)，順?lè)磧煞N異構(gòu)體可以互相轉(zhuǎn)化，使原來(lái)處于肟羥基順位的基團(tuán)在重排前轉(zhuǎn)化成反位羥基，再進(jìn)行遷移，往往得到酰胺的混合物。用Lewis酸或酰氯可以避免上述副反應(yīng)。（3）溶劑的影響質(zhì)子酸催化時(shí)，極性溶劑的存在使基團(tuán)遷移的選擇性降低，所以溶劑以非極性為主。基團(tuán)遷移后，形成一個(gè)碳正離子，所以使用親核性溶劑時(shí)，往往得不到期望的酰胺，而是生成該溶劑的相應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物。第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二2.影響因素及反應(yīng)條件（4）溫度的影響反應(yīng)溫度會(huì)直接影響重排反應(yīng)的收率，因此，在溫度的選擇上，應(yīng)對(duì)催化劑、溶劑、酮肟的結(jié)構(gòu)及產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行綜合考慮3.應(yīng)用抗高血壓藥胍乙啶中間體庚內(nèi)酰胺的合成：第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二一、從碳原子到雜原子的重排（二）霍夫曼（hofmann）重排反應(yīng)酰胺用鹵素（溴或氯）及堿處理，失去酰胺中的羰基，生成的伯胺的反應(yīng)。1.機(jī)理第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二2.影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響—酰胺的結(jié)構(gòu)當(dāng)酰胺的α碳原子上有羥基、氨基、鹵素、烯鍵時(shí)，經(jīng)霍夫曼重排，生成的胺或烯胺不穩(wěn)定，易繼續(xù)水解，生成醛或酮第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二2.影響因素及反應(yīng)條件（2）溶劑的影響霍夫曼重排的反應(yīng)溶劑有水和醇類。對(duì)于能溶于氫氧化鈉水溶液的酰胺，則采用霍夫曼重排的經(jīng)典操作方法；對(duì)于某些碳原子個(gè)數(shù)大于8的脂肪酰胺若改用醇作溶劑，以醇鈉代替氫氧化鈉，可以使反應(yīng)速度加快，反應(yīng)溫度降低，從而減少酰脲的生成，使收率提高，舉例：月桂酰胺在不同條件下進(jìn)行霍夫曼重排

第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二二、從碳原子到碳原子的重排（一）頻哪醇（pinacol）重排反應(yīng)連乙二醇類化合物在酸催化下，失去一分子水，得到醛或酮的反應(yīng)。1.機(jī)理第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二2.影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響—連乙二醇類化合物結(jié)構(gòu)①四取代連乙二醇的重排a.如果四個(gè)取代基相同，得單一產(chǎn)物；b.如果是對(duì)稱的鄰二醇，產(chǎn)物分配主要取決于遷移基團(tuán)的遷移能力：一般而言，芳基＞烴基＞H；在芳基中，遷移能力隨芳環(huán)上電子云密度的增加而增大，對(duì)位有供電子基的芳基遷移能力最強(qiáng)，間位的次之，鄰位取代基則抑制芳基的遷移

第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二2.影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響—連乙二醇類化合物結(jié)構(gòu)①四取代連乙二醇的重排c.對(duì)于不對(duì)稱的連乙二醇類，重排產(chǎn)物主要取決于羥基失去后，所生成的碳正離子的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性順序?yàn)槭逄迹局偬迹静肌?/p>

第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二2.影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響—連乙二醇類化合物結(jié)構(gòu)②羥基位于脂環(huán)上的連乙二醇的重排

重排后生成螺環(huán)酮

重排后得到擴(kuò)環(huán)脂肪酮

第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二2.影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響—連乙二醇類化合物結(jié)構(gòu)

③Semipinacol重排

如：第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二2.影響因素及反應(yīng)條件（2）催化劑的影響頻哪醇重排主要使用酸性催化劑，最常使用的是硫酸（3）溫度的影響對(duì)于頻哪醇重排，若在較低的溫度（低于室溫）下進(jìn)行，則重排優(yōu)先于單純的脫水反應(yīng)；反之，在較高溫度和強(qiáng)酸的條件下，連乙二醇類化合物發(fā)生脫水反應(yīng)，生成副產(chǎn)物二烯烴。3.應(yīng)用降壓藥胍乙啶（Guanethidine）原料環(huán)庚酮的合成

第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二二、從碳原子到碳原子的重排（二）二苯基乙二酮-二苯乙醇酸（Benzil-Benzilicacid）型重排反應(yīng)1.機(jī)理第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二2.影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響—α-二酮的結(jié)構(gòu)芳香族α-二酮的重排方向，主要受取代基的種類和在芳環(huán)上的位置的影響。芳環(huán)的對(duì)位或間位有吸電子基時(shí)，使反應(yīng)易于進(jìn)行；反之，對(duì)位或間位有給電子基時(shí)，使重排反應(yīng)速度減慢；當(dāng)取代基位于芳環(huán)鄰位時(shí)，均使重排反應(yīng)速率減慢。

脂肪族的α-二酮進(jìn)行該重排時(shí)，可以發(fā)生縮環(huán)。（2）堿的影響反應(yīng)所用的堿除選擇苛性堿（NaOH、KOH）外，還可以使用醇鹽，得到的產(chǎn)物為相應(yīng)的酯。第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二3.應(yīng)用A-降膽甾烷的合成第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二三、從雜原子到碳原子的重排（一）史蒂文斯（stevens）重排反應(yīng)α-位上具有吸電子基（Z）的季銨鹽在強(qiáng)堿催化下，先脫去一個(gè)α活潑氫生成葉立德，然后季氮上的一個(gè)烴基遷移到鄰位的碳負(fù)離子上，生成叔胺的反應(yīng)，稱為史蒂文斯重排反應(yīng)。1.機(jī)理第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二2.影響因素及反應(yīng)條件（1）底物的影響—季銨鹽的結(jié)構(gòu)

季銨鹽中常見的遷移基為烯丙基、芐基、烷基及吸電子取代的烷基等。若季銨鹽分子中的遷移基有光學(xué)活性時(shí)，重排后構(gòu)型保持不變。這一現(xiàn)象說(shuō)明，史蒂文斯重排具有高度的立體專一性。

（2）溶劑的影響

常用的堿是、NaOR、NaOH、等，所用堿性強(qiáng)弱取決于亞甲基上活潑氫的酸性大小。當(dāng)亞甲基上的氫易離去時(shí)，重排可在氫氧化鈉的水溶液中進(jìn)行，反應(yīng)快，收率高；反之，則應(yīng)選擇更強(qiáng)的堿，如苯基鋰、二甲基亞砜鈉等，并且在非質(zhì)子溶劑中才能進(jìn)行反應(yīng)。

第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二3.應(yīng)用胺基α-位有烴基取代的叔胺或螺環(huán)化合物的制備第二節(jié)重排反應(yīng)及其在藥物

合成中的應(yīng)用現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有22頁(yè)\編輯于星期二三、