藥理學(xué)第2版43人工合成抗菌藥課件

第四十三章人工合成抗菌藥

喹諾酮類藥物

磺胺類藥

其他合成抗菌藥

第一節(jié)喹諾酮類藥物

掌握:

共同作用,機(jī)制,應(yīng)用,不良反應(yīng)熟悉:各藥特點(diǎn)第一節(jié)喹諾酮類藥物

喹諾酮類（quinolones)是含有4-喹諾酮母核的人工合成抗菌藥諾氟沙星(norfloxacin)氟哌酸環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)

環(huán)丙氟哌酸氧氟沙星(ofloxacin)氟嗪酸左氧氟沙星(levofloxacin)可樂必妥、來立信洛美沙星(lomefloxacin)氟羅沙星(fleroxacin)

多氟哌酸司氟沙星(sparfloxacin)發(fā)展簡(jiǎn)史第三代氟喹諾酮類第四代氟喹諾酮類莫西沙星(moxifloxacin)吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星(gatifloxacin)發(fā)展簡(jiǎn)史氟喹諾酮類的共同抗菌特點(diǎn)1.抗菌譜廣：G+、G-、綠膿桿菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體2.與其他抗菌藥無交叉耐藥3.口服易吸收4.不良反應(yīng)少形成正超螺旋（+）（-）DNA斷裂（-）ABCD封閉負(fù)超螺旋（-）（-）1.與DNA回旋酶A亞基結(jié)合G-抑制DNA回旋酶，阻礙DNA復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)菌死亡作用機(jī)制2.抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV－G+解環(huán)連體內(nèi)過程1.吸收：po好，可螯合二價(jià)、三價(jià)陽離子；2.分布：廣，Vd大;可入骨、關(guān)節(jié)、前列腺3.代謝與排泄：原形腎排泄（多）氟喹諾酮類的共同特性

環(huán)丙~、加替~、氧氟~和內(nèi)酰胺類單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎（非特異性無效）銅綠假單孢菌尿道炎環(huán)丙沙星首選尿路感染、前列腺炎，淋病均有良好的效果[臨床應(yīng)用]1.泌尿生殖道感染:首選氟喹諾酮類的共同特性

左氧氟~、莫西~、加替~+萬古霉素

耐青霉素的肺炎鏈球菌

氟喹諾酮類替代大環(huán)內(nèi)酯支原體、衣原體肺炎、軍團(tuán)菌病[臨床應(yīng)用]2.呼吸道感染2.CNS興奮(↓GABA與R的結(jié)合)

興奮、焦慮、煩躁、驚厥

劑量大、+茶堿/NSAID時(shí)發(fā)生[不良反應(yīng)]1.胃腸反應(yīng)3.皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)（司氟、氟羅、洛美沙星）氟喹諾酮類的共同特性4.軟骨損害關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)水腫[不良反應(yīng)]5.肝,腎功異常,跟腱炎,心臟,眼毒

—可逆氟喹諾酮類的共同特性諾氟沙星（氟哌酸）敏感菌的腸道、泌尿生殖系感染外用治療皮膚和眼部感染常用喹諾酮類藥物厭氧菌差誘發(fā)跟腱炎,跟腱撕裂－老年人、運(yùn)動(dòng)員甚用環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)

Po,ivgtt應(yīng)用廣、體外抗菌活性最強(qiáng)

對(duì)氨基苷類,三代頭孢耐藥者仍敏感－用于

對(duì)其他抗菌藥耐藥的G-桿菌感染環(huán)丙沙星的抗菌譜結(jié)核,沙眼衣原體,部分厭氧菌痰液、腦脊液、尿液、膽汁濃度高

用于全身感染氧氟沙星(ofloxacin)二線抗結(jié)核

偶CNS興奮,轉(zhuǎn)氨酶↑誘發(fā)跟腱炎,跟腱撕裂常用喹諾酮類藥物洛美沙星(lomefloxacin)

poF98%,t1/27h體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)氟羅沙星(fleroxacin)小鼠皮膚有光致癌作用－避免日光poF100%,t1/210h廣譜,高效體內(nèi)抗菌最強(qiáng)與布洛芬合用偶誘發(fā)痙攣常用喹諾酮類藥物司氟沙星(sparfloxacin)

對(duì)厭氧菌、支原體、衣原體優(yōu)于環(huán)丙

用于呼吸、泌尿、皮膚軟組織感染骨髓炎、關(guān)節(jié)炎與布洛芬合用偶誘發(fā)痙攣常用喹諾酮類藥物第二節(jié)磺胺類藥抗菌藥HR2NHR1NSO2對(duì)氨基苯磺酰胺最早用于治療全身性感染的人工合成抗菌藥獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)：1.對(duì)某些感染性疾病療效好（流腦、鼠疫）2.使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉3.磺胺增效劑出現(xiàn)，使磺胺類藥物仍有市場(chǎng)用于腸道感染柳氮磺吡啶（SASP）分類：局部外用磺胺藥

po難吸收磺胺嘧啶銀（SD-Ag）

磺胺米?。⊿ML）

磺胺醋酰（SA）Po易吸收用于全身性感染的磺胺藥

①短效類(t1/2

＜10小時(shí)):磺胺異噁唑(SIZ)

②中效類(t1/210～24小時(shí))

磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）

③長(zhǎng)效類(t1/2＞24小時(shí)):磺胺多辛（SDM）

抗菌作用對(duì)多種G+和G-菌均有抑制作用但對(duì)病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效抗菌機(jī)制抑制二氫葉酸合成酶，影響細(xì)菌葉酸代謝PABA二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶+二氫喋啶對(duì)磺胺類敏感的細(xì)菌人及動(dòng)物磺胺類×葉酸還原酶葉酸一碳基團(tuán)嘌呤嘧啶磺胺類抗菌原理示意圖二氫葉酸合成酶對(duì)氨苯甲酸1.人體細(xì)胞能直接利用外源性葉酸，不受影響2.PABA與二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺類強(qiáng)萬倍，需采用首劑加倍3.膿液和壞死組織及普魯卡因水解可產(chǎn)生PABA對(duì)抗抑菌作用，必須清創(chuàng)排毒方可應(yīng)用，忌與普魯卡因配伍使用4.但用易產(chǎn)生耐藥，且為永久的，不可逆的通過抗菌機(jī)制，提示以下問題：耐藥性

機(jī)制：通過基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)

1.降低細(xì)菌對(duì)磺胺藥物的通透性

2.細(xì)菌合成過量的PABA3.產(chǎn)生低親和性的二氫碟酸合成酶

4.改變代謝途徑、直接利用外源性葉酸

同類有交叉耐藥體內(nèi)過程易吸收，血漿pr結(jié)合率25%～95%代謝:肝臟乙?；判?腎以原形,乙?；?結(jié)合物三種形式排泄乙?；锶芙舛鹊停谒嵝阅蛑幸捉Y(jié)晶1.泌尿系統(tǒng)損害

機(jī)理：尿中濃度高,溶解度低，易結(jié)晶；表現(xiàn)：結(jié)晶尿、血尿、疼痛和尿閉不良反應(yīng)①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多飲水，加速排泄③定期進(jìn)行尿常規(guī)檢查防治措施???3.血液系統(tǒng)反應(yīng)

G-6-PD缺乏易致溶血性貧血2.過敏反應(yīng):本類交叉過敏CNS反應(yīng):頭暈、失眠，不應(yīng)從事高空作業(yè)和駕駛其他：消化道反應(yīng);肝損,急性壞死注意:早產(chǎn)兒,新生兒,孕乳婦不應(yīng)使用磺胺嘧啶(SD)口服易吸收蛋白結(jié)合率45%，分布廣易入胎盤及腦脊液中首選:用于流行行腦脊髓膜炎預(yù)防和治療諾卡菌屬---肺炎,腦炎,腦膿腫與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病二、常用的磺胺類藥物磺胺甲噁唑（SMZ，新諾明）特點(diǎn)：

1.pr結(jié)合率高，不治腦膜炎,可預(yù)防

2.復(fù)方制劑：SMZ+TMP（復(fù)方新諾明）

3.用于①敏感菌所致的尿路感染②肺炎球菌所致感染③細(xì)菌性痢疾

柳氮磺吡啶（SASP）。特點(diǎn)：

po→小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸分解:磺胺吡啶+5-氨基水楊酸鹽

抗菌抗炎免疫抑制治療:急慢性潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎易惡心，嘔吐,皮疹,藥熱,Wbc↓精子活力↓外用磺胺藥磺胺米?。⊿ML）抗菌活性不受膿液和壞死組織中PABA影響適用于燒傷和創(chuàng)傷后大面積的創(chuàng)面感染局部刺激性強(qiáng)，有疼痛和燒灼感

磺胺嘧啶銀（SD-Ag）對(duì)綠膿桿菌作用強(qiáng)，用于預(yù)防和治療二度或三度燒傷或燙傷的創(chuàng)面感染磺胺醋酰（SA）幾乎無刺激性，穿透力強(qiáng)用于沙眼，結(jié)膜炎和角膜炎等第三節(jié)其他類合成抗菌藥甲氧芐啶（TMP)抗菌譜同SMZ－抑菌藥抗菌活性較SMZ強(qiáng)與磺胺類抗生素合用有增效作用×TMP二氫葉酸還原酶對(duì)磺胺類敏感的藥物對(duì)氨苯甲酸二氫葉酸四氫葉酸+二氫喋啶人及動(dòng)物葉酸還原酶葉酸一碳基團(tuán)活化型四氫葉酸前體嘌呤嘧啶一碳轉(zhuǎn)移酶二氫葉酸合成酶甲氧芐啶抗菌作用

磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？①↑抗菌活性②↑抗菌譜③延緩耐藥性PABA二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶+二氫喋啶磺胺類×一碳基團(tuán)嘌呤嘧啶二氫葉酸合成酶×TMP

硝基呋喃類和硝基咪唑類呋喃妥因(呋喃坦啶）對(duì)G+、G-作用強(qiáng)，綠膿桿菌無效用于治療泌尿道感染不良反應(yīng)：周圍神經(jīng)炎、肺損傷溶血性貧血.腎衰者禁用呋喃唑酮(痢特靈）

口服不吸收，治療腸炎和痢疾、胃潰瘍

用于:口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和關(guān)節(jié)等部位感染

甲硝唑（滅滴靈）1.抗厭氧菌: