特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化第1頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日內(nèi)容一、肺間質(zhì)疾病概述二、發(fā)病機(jī)制三、間質(zhì)性肺疾病診斷要素四、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的特征五、新的治療手段第2頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日概述

肺間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitiallungdisease,·ILD）是一組累及肺間質(zhì)、肺泡和（或）細(xì)支氣管的肺部彌漫性疾病；通常亦稱(chēng)作彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。╠iffuseparenchymallungdisease·DPLD）

ILD并不是一種單獨(dú)的疾病，它包括200多個(gè)病種，表現(xiàn)為漸進(jìn)性勞力性氣促，限制性通氣功能障礙，伴彌散功能（DLCO）降低，低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。第3頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日病情緩慢進(jìn)展

逐漸喪失肺泡—毛細(xì)血管功能單位，最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺。導(dǎo)致呼吸功能衰竭死亡。第4頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日內(nèi)容一、肺間質(zhì)疾病概述二、發(fā)病機(jī)制三、間質(zhì)性肺疾病診斷要素四、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的特征五、新的治療手段第5頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

如何最終導(dǎo)致肺纖維化的機(jī)制尚未完全闡明，但都有其共同的規(guī)律：即肺間質(zhì)、肺泡、肺小血管或未稍氣道都存在不同程度的炎癥，在炎癥損傷和修復(fù)過(guò)程中導(dǎo)致肺纖維化的形成第6頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日根據(jù)免疫效應(yīng)細(xì)胞的比例不同，可將ILD的肺間質(zhì)和肺泡炎癥分為兩種類(lèi)型(1)中性粒細(xì)胞型肺泡炎中性粒細(xì)胞增多，巨噬細(xì)胞比例降低。有特發(fā)性肺纖維化，家庭性肺纖維化，膠原血管性疾病伴肺間質(zhì)纖維化、石棉肺等。(2)淋巴細(xì)胞型肺泡炎淋巴細(xì)胞增多，巨噬細(xì)胞減少有結(jié)節(jié)病，過(guò)敏性肺炎和鈹肺等。

第7頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞及其分泌物的介質(zhì)和細(xì)胞因子，在引起肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病上起重要作用

活化肺泡巨噬細(xì)胞釋放的中性粒細(xì)胞趨化因子，多種旦白酶，肺泡巨噬細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子：IL—I，IL—8及粘附因子等

第8頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

活化T淋巴細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化因子，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子，IL—2

中性粒細(xì)胞分泌膠原酶，彈性蛋白酶和氧自由基；損傷的肺泡上皮細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子a（TNF-a），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)和IL-8等，均參與肺組織損傷和隨后的修復(fù)過(guò)程。

第9頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

某些以炎癥改變?yōu)橹鞯腎LD，如果能夠在早期炎癥階段去除致病因素或得到有效的治療，其病變可以逆轉(zhuǎn)。如果炎癥持續(xù)，將導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)破壞和纖維組織增生，最終形成不可逆的肺纖維化和蜂窩肺的改變

第10頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日內(nèi)容一、肺間質(zhì)疾病概述二、發(fā)病機(jī)制三、間質(zhì)性肺疾病診斷要素四、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的特征五、新的治療手段第11頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日祥細(xì)的職業(yè)接觸史、用藥史、發(fā)病經(jīng)過(guò)，伴隨癥狀，既往病史和治療經(jīng)過(guò)等基于疾病本身的特征和排除了其它疾病診斷。有效檢查：臨床、X-ray/HRCT，實(shí)驗(yàn)室檢查、肺活檢。(1)明確診斷第12頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日觀察治療藥物是否有效；有效檢查、臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、HRCT、支氣管肺泡灌洗、肺活檢（2）評(píng)估疾病狀態(tài)第13頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日明確需要哪種治療手段有效檢查：臨床、肺功能、X-ray/HRCT（3）評(píng)估疾病嚴(yán)重性和病變范圍第14頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日詳細(xì)的流程圖是唯一保證有效檢查、胸部X-ray/HRCT、肺功能實(shí)驗(yàn)室檢查（4）隨訪標(biāo)準(zhǔn)化第15頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日傳統(tǒng)的抗炎治療750-1500mg/d氯喹0.5-1mg/kg/d強(qiáng)的松IPF、sarc、

coll、vasc2mg/kg/d硫唑嘌呤coll、vasc、IPF1.5-2.5mg/kg/d環(huán)磷酰胺甲氨喋呤10-15mg/weekSarc、coll、vascpssD-青霉胺200-600/dsavcIPF0.6-1.2mg/d秋水仙堿幾乎所有ILD第16頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日內(nèi)容一、肺間質(zhì)疾病概述二、發(fā)病機(jī)制三、間質(zhì)性肺疾病診斷要素四、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的特征五、新的治療手段第17頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日年齡：50-75years男性/女性比例：7/3病因：不明患病率：13-20/105，有增加趨勢(shì)第18頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

—干咳

—用力后呼吸困難

—杵狀指

—肺底部濕羅音臨床表現(xiàn)第19頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

—受限：VC-60%

—彌散能力~40%

—用力后氧分壓下降肺功能第20頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

—肺基底部蜂窩樣變

—不均勻的網(wǎng)狀細(xì)胞纖維化

—特征性的毛玻璃樣變胸部X片，高清晰CT（HRCT）第21頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

—非永久性的不均勻的間質(zhì)纖維化

—成纖維細(xì)胞增生聚集

—輕微的炎癥改變組織學(xué)第22頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日以白細(xì)胞侵潤(rùn)為特征的肺泡炎支氣管肺泡灌洗液第23頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日IPF患者體內(nèi)的氧化和抗氧化平衡N—乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用第24頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日NACIPF患者體內(nèi)氧化應(yīng)激NAC氧化劑生成過(guò)多H2O2、O2-、OH-、HOCL膠原基因表達(dá)增強(qiáng)膠原合成增加谷胱甘肽耗竭(GSH)炎性細(xì)胞聚集8x活化NAC前纖維化細(xì)胞因子PDGFGFTGT-β成纖維細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)ContinefalAJKCCM1989NAC金屬旦白酶激活降解谷胱甘肽合成抑制第25頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日ATS/ERS推薦的IPF治療方案第26頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日潑尼松（或同類(lèi)藥物）-0.5mg/kg/d(=32mg潑尼松龍/d)for4周-隨后0.25mg/kg/d（=16mg潑尼松龍/d）8周-隨后0.125mg/kg/d（8mg潑尼松龍/d）for20~40周立即開(kāi)始治療第27頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

硫唑嘌呤：2-3mg/kg/d（max,150mg）開(kāi)始劑量為25-50mg增加至25mg/7-14天

環(huán)磷酰胺：2mg/kg/d（max,150mg）開(kāi)始劑量25-50mg，增加至25mg/7-14天

同時(shí)服用藥物第28頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

治療時(shí)間最少18個(gè)月，每隔6個(gè)月進(jìn)行隨訪，如有下列情況不采取該治療方案或在治療6、12或18月后終止治療引起的并發(fā)癥危害大于治療所帶給患者的利益

第29頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日間質(zhì)性肺疾病的對(duì)癥治療

第30頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日吸氧：運(yùn)動(dòng)時(shí)預(yù)防和治療肺部感染

-疫苗接種-預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎等防治藥物性疾病

-類(lèi)固醇、糖尿病、肌病、骨質(zhì)疏松癥等-硫唑嘌呤:血液系統(tǒng)和肝臟毒性損害等-環(huán)磷酰胺，卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎、膀胱腫瘤等肺康復(fù)治療：勞動(dòng)能力喪失患者第31頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日新的治療手段、特別針對(duì)IPF患者

第32頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日抗纖維化制劑或免疫調(diào)節(jié)劑

-г-干擾素（lmukine）

-吡啡尼酮

-秋水仙堿

-細(xì)胞因子結(jié)抗劑

-抗凝劑-抗氧化劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）

-免疫調(diào)節(jié)治療

-基因治療等-第33頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

г-干擾素在TPF治療中的研究-前期的初步研究：IFN-г顯著提高了Pa02

改善FVC和DLco-一項(xiàng)探索性的分析提示，對(duì)于用力肺活量（FvC）>預(yù)計(jì)值５０％或一氧化碳彌散量（DLco)>預(yù)計(jì)值的３０％的患者.-用IFN-г1b治療后可明顯提高生成率，-但對(duì)疾病的進(jìn)展無(wú)明顯改善-IFN-г1b具有很好的耐受性（流感樣癥狀）-治療費(fèi)用昂貴

第34頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

發(fā)表于2005年胸科雜志的薈萃分析（Bajwaefal）:3個(gè)月臨時(shí)床研究顯示IFN-г1b降低了死亡率第35頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日-秋水仙堿是一種抗纖維化制劑,可抑制巨噬細(xì)胞原性生長(zhǎng)因子和纖維連接素釋放,抑制膠原形成,調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì).效果與激素相似,副作用較輕.常用劑量:0.6mg/d,耐受性良好,可長(zhǎng)期服用第36頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日吡啡尼酮在IPF治療中的研究

是一種小分子非肽類(lèi)合成物質(zhì)，屬于獨(dú)立的藥理學(xué)分類(lèi)；具有抗纖維化特性，抑制組織生長(zhǎng)第37頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

吡啡尼酮在體外試驗(yàn)中能減少與纖維化有關(guān)介質(zhì)基因的表達(dá)，如轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子（TGF-β）和血小板衍生因子（PDG），從而抑制纖維化．在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其能抑制TGF-β所引起的膠原合成，減少細(xì)胞外基汁的產(chǎn)生，阻斷PDGF的促有絲分裂作用，抑制成纖維細(xì)胞的增生．次要觀察指標(biāo)顯示陽(yáng)性結(jié)果（%satduring6-minwalkingtest），改善了Vc和急性加重P=0.03)

研究：-AZumaAJRCCM2604：randomised(n=107)：陽(yáng)性，主要終點(diǎn)指標(biāo)（%satduring6-minwalkingtest）第38頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

副作用：胃腸功能紊亂，嘔吐和tesensitivity皮疹、疲苔

第39頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日細(xì)胞因子拮抗劑細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂是肺纖維化形成得關(guān)鍵因素,通過(guò)干預(yù)在IPF發(fā)病關(guān)鍵的細(xì)胞因子治療IPF,被認(rèn)為是一種很有希望的治療方法拮抗TGF-β作用的制劑:TGF-β單克隆抗體,目前已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn).腫瘤壞死因子-ａ(TNF-ａ)拮抗劑(依那西普)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已完成,結(jié)果顯示對(duì)于治療的觀察終點(diǎn)(肺功能指標(biāo))并無(wú)顯著改善,但似乎可以延長(zhǎng)疾病進(jìn)入急性期的時(shí)間.血小板衍生物因子(PDGF)受體抑制劑(甲磺酸伊馬替尼)可以抑制PDGF前體轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì),其Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行第40頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日抗凝血?jiǎng)┰贗PF中的應(yīng)用研究(Kuboefal;chest2005)第41頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

前瞻性研究從04—2001到04—2004血漿D一二聚體水平與IPF急性加重導(dǎo)致的死亡率相關(guān)?？寡ㄈA法林）治療提高了IPF患者的生存率,目前尚缺乏多中心、大樣本、雙盲、隨機(jī)實(shí)驗(yàn)以證實(shí)抗凝劑的作用及作用機(jī)制．第42頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日N-乙酰胱胺(NAC)-抗氧化劑：

IFIGENIA-試驗(yàn)：目的和試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)目的是觀察對(duì)于IPF患者的療效：大劑量N-乙酰半胱氨酸（NAC）（1800mg/d）加用強(qiáng)的松（0.5mg/kg/d逐漸減量）加用硫唑嘌呤（2mg/kg/d）第43頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

對(duì)于肺功能改善有較好的治療效果（主要終點(diǎn)指標(biāo)：VcandDLco）與對(duì)照組相比：

-安慰劑加用-強(qiáng)的松加用-硫唑嘌呤（ATS/ERS推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案InternationalConseSUS2000）該研究在歐洲6個(gè)國(guó)家進(jìn)行采用雙盲，安慰劑對(duì)照平行設(shè)計(jì)第44頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日IFIGENIA試驗(yàn)結(jié)論

第45頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

與對(duì)照組相比，NAC延緩了IPF患者Vc下降達(dá)9%和DLco下降達(dá)24%（主要終點(diǎn)指標(biāo)），這些差別與樣本量計(jì)算有關(guān)第46頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

正如從文獻(xiàn)中得知，這些數(shù)據(jù)顯示了臨床相關(guān)性（Latsi/Collard/FlagertyAJRCCM2003）即VC下降10%和DLco下降15%可增加IPF患者死亡風(fēng)險(xiǎn)第47頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日-NAC抑制硫唑嘌呤引起的骨髓毒性損害，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ficant(P=0.031)-NAC花費(fèi)低~50€/周（260€/year），按比利時(shí)計(jì)算

[DemedtsefalNeuglJmed2005]第48頁(yè)，共55頁(yè)，2023年，2月20日，星期日免疫調(diào)節(jié)治療Th2/Th1細(xì)胞因子的失衡是IPF發(fā)病