易善復在藥物性肝損傷中的治療

易善復在藥物性肝損傷中的治療第1頁/共49頁目前惡性腫瘤化療的水平化療可根治的腫瘤少數(shù)化療可根治的腫瘤術后輔助化療能治愈的腫瘤化療可延長生存期的晚期腫瘤絨毛膜上皮癌、睪丸精原細胞瘤、惡性淋巴瘤、兒童急性白血病、橫紋肌肉瘤、兒童神經(jīng)母細胞瘤、腎母細胞瘤急性粒細胞白血病、成人急性淋巴細胞白血病、小細胞肺癌、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、生殖細胞來源的卵巢腫瘤等UICC分期Ⅱ期以上的非小細胞肺癌、乳腺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤等晚期乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮內膜癌、腎癌、惡性黑色素瘤、頭頸部癌及慢性粒細胞或慢性淋巴細胞白血病等第2頁/共49頁化療的毒副作用Sideeffect化療毒副作用靜脈骨髓抑制消化道腎臟神經(jīng)毒性心臟肝臟脫發(fā)化療引起的肝臟損害，一般表現(xiàn)為黃疸、肝腫大及轉氨酶增高；特別在應用抗代謝類藥如阿糖胞苷等化療藥品的過程中，應密切觀察肝臟是否有損害。第3頁/共49頁化療藥物的肝毒性

選擇抗腫瘤藥物時往往要根據(jù)毒性的程度決定是否繼續(xù)治療抗腫瘤化療藥物的種類很多，大多有一定程度的肝毒性判斷腫瘤化療藥物的肝毒性標準和劑量調整方案有非常重要的臨床意義第4頁/共49頁烷化劑：氮芥（如環(huán)磷酰胺）；烷基硫化物；亞硝基脲抗代謝藥：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、吉西他濱抗腫瘤抗生素：阿霉素、柔紅霉素、放線菌素D鉑類：順鉑、卡鉑拓撲異構酶抑制劑：伊立替康、依托泊苷其他：紫杉醇、左旋門冬酰胺酶、干擾素易導致肝損傷的抗腫瘤藥第5頁/共49頁聯(lián)合化療與藥物性肝損傷聯(lián)合的藥物引起肝毒性的機制不同可能發(fā)生協(xié)同作用導致肝毒性增加特別要注意：免疫抑制劑可導致乙肝攜帶者出現(xiàn)肝炎活動，甚至肝衰竭，對HBsAg陽性者，要用核苷類似物預防第6頁/共49頁抗腫瘤藥物與肝損傷中華消化雜志2007;27:439第7頁/共49頁導致肝損傷的藥物分類28％26.6%12.1%21.9%20.6%8.4%急性肝損傷重癥肝損傷6.8%抗腫瘤藥物是導致重癥肝損傷第四大誘因第8頁/共49頁惡性腫瘤化療相關的急性肝損傷1836例化療前肝功能正常的惡性腫瘤患者，接受化療后，126例患者出現(xiàn)急性肝功能損害?；熛嚓P的急性肝損傷發(fā)生率6.86%。

肝功能損害（按WHO肝臟毒性標準）例數(shù)比例Ⅰ度6148.4%Ⅱ度4535.7%Ⅲ度1310.32%Ⅳ度75.6%

錢科卿，《實用腫瘤學雜志》1999，Vol13，No1，P56~59

126例患者?；煛⒆o肝、降酶等治療后

96例(76.98%)肝功能恢復正常26例(20.6%)肝功能持續(xù)異常、慢性肝炎4例(3.17%）死亡一旦出現(xiàn)嚴重肝損害時死亡率相當高4/7(IV度)：57.1%第9頁/共49頁張琪等.廣東醫(yī)學.2008;29(7):1102-3腫瘤藥物抗生素抗結核藥物中草藥非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥內分泌系統(tǒng)藥物神經(jīng)精神疾病藥物免疫抑制劑其它（如左旋門冬酰胺酶、卡莫司汀等2）15%11%19%19%14%3%4%6%9%腫瘤化療是導致藥物性肝損傷的主要原因19%患者的藥物性肝損傷由抗腫瘤藥物所致第10頁/共49頁藥物性肝損傷(drug

induced

liver

injury，DILI)

由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的肝臟損害，病程一般在3個月以內，膽汁淤積型肝損傷病程較長，可超過1年。為了避免報道藥物導致肝臟損害所用名詞不一致的問題，建議采用國際共識意見規(guī)定的統(tǒng)一術語“肝損傷”（liverinjury）。第11頁/共49頁藥物性肝損傷及其類型（國際共識會議意見，1989）肝損傷：ALT或CB>2×ULN；或AST、ALP、TB聯(lián)合升高，其中至少一項>2×ULN肝細胞性（HC）：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5膽汁淤積性（CS）：ALP>2×ULN;ALT/ALP≤2混合性（Mixed）：ALT和ALP均≥2×ULN;或2<ALT/ALP<5JHepatol1990;11:272~6第12頁/共49頁藥物性肝損傷的預后1.劉琴等.肝臟.2007;12(5):381-382

2.殷漢華.廣東醫(yī)學院學報.2005;23(5):549-5503.張濤,賈繼東.中國臨床醫(yī)生.2006;34(3):29-31

4.張喜紅,閻明.國際消化病雜志.2007;27(1):21-245.厲有名.中華肝臟病雜志.2004;12(7):445-446所占比例51.8%1～80.40%216.1%2～26.50%33.5%2～25.93%1死亡率12.7%47.8%42.4%4225555第13頁/共49頁藥物性肝損影響腫瘤患者的治療聯(lián)合化療肝臟毒性疊加常不可避免加重潛在的肝臟損害/藥物性肝損化療間歇期延長腫瘤繼發(fā)耐藥失去盡早緩解的時機第14頁/共49頁藥物肝毒性臨床監(jiān)測方案（建議）

ALT>3

ULN

ALT>10

ULN肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察血清TB>2ULN，而ALP正常，需要立即停藥，并密切監(jiān)測病情變化

對于未曾報道過有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測

對于有肝毒性可能的藥物，需要在用藥過程中密切監(jiān)測

ALT

2～5

ULN1每2～4周監(jiān)測一次肝功能23第15頁/共49頁藥物性肝損傷初步診斷方法(診斷標準)①與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期②停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復的臨床過程④再次用藥反應陽性③排除其它病因或疾病所致的肝損傷初次用藥：5～90天(特異質反應和慢代謝藥物除外)停藥后：HC≤15天，

CS/MIXED≤30天符合以上診斷標準的①＋②＋③，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診為藥物性肝損傷。HC:8天內下降≥50％(高度提示)30天內下降≥50％(提示)CS/MIXED:180天內下降≥50％(提示)第16頁/共49頁藥物性肝損傷初步診斷方法(排除標準)。③有導致肝損傷的其它病因或疾病的臨床證據(jù)①不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期②停藥后肝臟生化異常升高的指標不能迅速恢復如果具備第③項，且具備①②兩項中的任何1項，則認為藥物與肝損傷無相關性，可臨床排除藥物性肝損傷。用藥前發(fā)生肝損傷停藥后發(fā)生肝損傷:HC＞15天，

CS/MIXED＞30天HC:30天內下降＜50%；CS/MIXED:180天內下降＜50%。第17頁/共49頁血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換促進藥物清除解毒劑和肝細胞保護劑肝功衰竭治療非特異性：易善復、N-乙酰半胱氨酸、GSH、硫代硫酸納、水飛薊素等特異解毒劑：螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、二巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉

支持療法、人工肝、肝移植缺乏特異的治療措施，關鍵是早發(fā)現(xiàn)，早停藥藥物性肝損傷的治療第18頁/共49頁一般治療臥床休息對癥支持，維持內環(huán)境穩(wěn)定維護重要器官功能，促進肝細胞再生必要時應用白蛋白或新鮮冰凍血漿第19頁/共49頁糖皮質激素使用糖皮質激素的應用尚存在爭議，肝衰竭早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情使用;超敏反應者NEnglJMed2003;349:474-85第20頁/共49頁人工肝支持治療人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應用并被證明確有一定療效適應癥：以肝衰竭早、中期，PTA在20％～40%之間和血小板＞50×109/L的患者為宜；晚期肝衰竭患者也可進行治療，但并發(fā)癥多見，應慎重；未達到肝衰竭診斷標準，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預；晚期肝衰竭肝移植術前等待供體、肝移植術后排異反應、移植肝無功能期的患者第21頁/共49頁肝移植治療治療肝衰竭最有效的治療手段在美國，因為肝衰竭而需要肝移植治療的病例中，56%為藥物性肝損傷患者適應證肝衰竭，經(jīng)積極內科和人工肝治療療效欠佳第22頁/共49頁藥物性肝損傷的保肝治療膜修復劑降酶保肝抗炎保肝退黃

腺苷蛋氨酸（思美泰）、UDCA還原性谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫普羅寧、VitE、水飛薊素五味子制劑（聯(lián)苯雙酯、五酯片、百賽諾、護肝片等）甘草甜素類（如美能、甘利欣、強力寧等）易善復（多烯磷脂酰膽堿）茵梔黃、苦黃、門冬氨酸鉀鎂利膽保肝抗氧化劑保肝治療第23頁/共49頁修復生物膜是保肝治療的基礎1234修復生物膜拮抗氧應激/脂質過氧化抗炎、抗凋亡抗纖維化第24頁/共49頁肝細胞損傷的基本模式兩種類別非致死性（Sublethalinjury):變性、萎縮、腫脹致死性：壞死、凋亡肝病誘致細胞死亡的主要相關因素缺氧、ROS、膽汁酸、毒性化合物、TNFα、Fas配體、穿孔素肝細胞損傷4個共同發(fā)病機制膜脂質雙層結構/細胞骨架蛋白改變細胞內離子失衡/降解酶激活線粒體功能不全氧化應激KaplowitzN.JHepatology2000；32（suppl1）：39第25頁/共49頁肝細胞損傷的主要機制—生物膜受損細胞膜受損膽管損傷氧自由增加轉運系統(tǒng)功能障礙肝細胞凋亡線粒體功能障礙第26頁/共49頁與蛋白或脂肪、核酸等共價結合親電子基團損傷肝細胞結構和功能Ca++-ATP自穩(wěn)機制破壞線粒體受損細胞骨架破壞肝細胞損傷肝細胞凋亡耗竭GSH、誘導脂質過氧化生物膜和肝細胞損傷的機制釋出酶類釋出溶酶體酶其他自由基氧自由基（O2）生物膜破壞誘導免疫損傷藥物藥物代謝產(chǎn)物CYP450第27頁/共49頁肝細胞膜損傷導致細胞功能受損過多的自由基與細胞膜上的不飽和脂肪酸、蛋白質分子結合細胞膜損害細胞功能受損體內氧化還原平衡被破壞－氧化/應激自由基GSH等抗氧化劑第28頁/共49頁肝功能損傷對有害物質的耐受性下降解毒功能受損膜結合的酶(脂代謝酶和解毒酶)活性下降代謝功能受損肝細胞中ALT/AST溢出ALTAST胞膜破裂磷脂丟失,脂質雙層結構破壞血液中ALT/AST升高肝細胞膜結構破壞與肝功能損傷第29頁/共49頁恢復肝細胞膜的完整結構ALTAST血液中ALT/AST降低阻止ALT/AST溢出恢復肝細胞膜屏障作用抵御了肝細胞對有害物質的耐受性提高了營養(yǎng)物質和電解質跨膜交換,增加了酶類活性解毒功能改善代謝功能改善有效恢復肝功能保肝治療＝降酶治療降酶通常是指單純降酶（ALT）不保肝，藥物對酶或酶活性有直接抑制作用，而非通過肝臟損傷的修復使生化學指標改善保肝治療意義在于通過修復生物膜、抗炎和抗纖維化改善肝組織病理，而肝組織病理的改善普遍滯后于生化學指標的改善第30頁/共49頁易善復有效修復肝細胞膜易善復對已破壞的肝細胞膜進行生理性修復，使細胞膜的流動性增加，導致肝功能和酶活力由損傷回復正常11劉梅等.肝臟.2006;11:43-5第31頁/共49頁人體必需的磷脂,

肝細胞膜、細胞器膜的基本構架

易善復(多烯磷脂酰膽堿PPC)LieberCS,etal.Alcohol2004;34:9－19易善復進入肝臟,補充丟失的磷脂第32頁/共49頁易善復—膽堿和甲基的供體多烯磷脂酰膽堿膜磷脂的甲基化維持Na+－K+－ATP酶活性3個CH3改善細胞膜的流動性促進脂肪、膽固醇代謝保證信息傳遞體內轉甲基代謝膽堿第33頁/共49頁易善復抗氧化應激/脂質過氧化損傷作用GSH谷胱甘肽；AA花生四烯酸;CCL4四氯化碳；CCL3三氯甲基自由基;SAM腺苷蛋氨酸;ROS氧化應激1.劉梅等.肝臟.2006;11:43-5

2.XuYQ,etal.AlcoholAlcohol.2005;40:172-1753.AleynikSI,etal.AlcoholAlcohol.2003;38:208-212膜受損P4502E1CCL3內質網(wǎng)磷脂分子脂質過氧化H＋CCL4攻擊易善復抑制線粒體內GSHP4502E1激活誘導ROS有毒物質氧自由基(H2O2、O2－、OH－等)SAMGSH乙醇乙醇CCL4AA①③②①①第34頁/共49頁易善復修復肝生物膜，有效恢復肝功能藥物、病毒、酒精等損傷因子以及其他危險因素（高脂飲食、糖代謝紊亂）引起的肝細胞脂肪變性是導致肝損害的主要原因肝損傷表現(xiàn)為肝細胞膜的損傷，膜磷脂丟失易善復人體必需磷脂，肝細胞膜、亞細胞膜的基本骨架修復肝細胞膜，重建肝細胞膜結構從根本上遏制ALT/AST溢出，降低血清ALT/AST不反彈有效促進肝功能恢復恢復肝細胞內酶的活性，改善代謝功能加強肝細胞對有害物質的耐受性提高解毒功能第35頁/共49頁藥品名抗氧化轉甲基膜穩(wěn)定膜修復抗炎改善血脂蛋白合成解毒多烯磷脂酰膽堿＋＋＋＋＋＋甘草酸二胺＋＋水飛薊素＋＋＋谷胱甘肽＋＋乙酰半胱氨酸＋＋硫普羅寧＋＋＋腺苷甲硫氨酸＋＋＋＋熊去氧膽酸＋＋牛磺酸＋＋百賽諾＋＋常用保肝藥物的作用機制第36頁/共49頁腺苷蛋氨酸的代謝途徑ATP腺苷蛋氨酸蛋氨酸PPi去羧基腺苷蛋氨酸腐胺亞精胺精胺亞精胺轉丙氨基5’甲硫腺苷CH3磷脂、神經(jīng)遞質DNA、蛋白質、轉甲基B-12THFMTHFS腺苷同型半胱氨酸半胱氨酸轉硫基胱硫醚半胱氨酸谷胱甘肽Sufate(so4)TeodoroBottiglieri.AmeJClinNutri,2002;76(suppl):1151s-7s.第37頁/共49頁各類保肝藥物作用機制—膜保護劑是基礎解毒、抗氧自由基增加膜的流動性抗炎癥介質、細胞因子保護細胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性還原型谷胱甘肽磷脂酰膽堿茵梔黃、苦黃？機制不詳甘草甜素制劑第38頁/共49頁易善復能減少抗結核藥物肝損傷的發(fā)生易善復明顯改善抗結核藥物致肝損患者的肝功能MarpaungBP,etal.Therapiewoche.1988;38:734-74038.5%16.3%05101520253035404550安慰劑易善復ASTAST（n=52）（n=48）5101520253035404550安慰劑易善復25.0%8.2%ASTAST上升%（n=52）（n=48）治療組：400-600mg利福平+250mg鹽酸乙胺丁醇+100mg異煙肼+6mg維生素B6+多烯磷脂酰膽堿膠囊對照組：400-600mg利福平+250mg鹽酸乙胺丁醇+100mg異煙肼+6mg維生素B6+安慰劑療程：2粒/次3次/日；12周第39頁/共49頁吳梅娜.劉敘儀.中國腫瘤臨床.1998;25(9):663-5易善復能減少腫瘤化療患者藥物性肝損傷的發(fā)生16.83%2.50%2.97%

44.16%13.85%17.75%0%10%20%30%40%50%ALT升高Ⅲ/Ⅳ肝功損傷影響化療易善復組單純化療組各類肝功能損傷比例％(n＝70)(n＝55)易善復組：化療＋多烯磷脂酰膽堿膠囊2粒/次3次/日化療202次單純化療組：化療化療231次第40頁/共49頁易善復能有效保護老年腫瘤化療患者肝功能自身對照，N=28化療例次=67易善復保肝組：多烯磷脂酰膽堿膠囊20mL／d、甘利欣150mg／d+化療平均用藥13d對照組：單純化療殷鐵軍,等.腫瘤防治雜志.2004;11(3):315-31664.2926.86第41頁/共49頁減少藥物性肝損傷的發(fā)生，保證化療的進行*p<0.01**張銀華.臨床肝膽病雜志.1999;15(1):52-3對照組(n=30)：化療+營養(yǎng)補充易善復組(n=33)：化療+營養(yǎng)補充+多烯磷脂酰膽堿注射液10ml靜滴療程：14天第42頁/共49頁減輕藥物性肝損傷對化療不良影響因藥物性肝損傷中斷化療的持續(xù)時間的比較ALT恢復至正常所需的時間的比較PediatriaPraktyczna(Polish)2002;10(2):49-52(n＝28)(n＝29)(n＝28)(n＝29)急性淋巴細胞白血病患者，均處于化療中的誘導化療和鞏固化療階段對照組：強化化療+細胞抑制劑靜脈注射化療易善復組：強化化療階段+多烯磷脂酰膽堿膠囊3次/日，體重>40kg2粒/次,體重<40kg1粒/次細胞抑制劑靜脈注射化療階段+多烯磷脂酰膽堿注射劑體重>40kg2支/天,體重<40kg,1支/天第43頁/共49頁膠囊的劑量及用法劑型規(guī)格每粒含228mg