癌痛治療胃腸道反應(yīng)的防治

癌痛治療胃腸道反應(yīng)的防治第1頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一正確處理制定合理個(gè)體化治療方案最大限度發(fā)揮鎮(zhèn)痛藥或藥物組合的鎮(zhèn)痛作用提高鎮(zhèn)痛療效提高癌痛治療依從性處理不當(dāng)影響鎮(zhèn)痛藥的合理、安全、有效使用鎮(zhèn)痛不充分癌痛患者生活質(zhì)量下降阿片類藥物不良反應(yīng)值得關(guān)注冉鳳鳴,臧愛華.重視阿片類鎮(zhèn)痛藥物的不良反應(yīng).藥品評(píng)價(jià).2012.(03):42-44.因此，防治不良反應(yīng)與鎮(zhèn)痛同樣重要，是止痛藥物治療計(jì)劃的重要組成部分第2頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一阿片類藥物不良反應(yīng)鑒別處理第3頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一便秘是阿片類藥物最常見的不良反應(yīng)一個(gè)對(duì)15項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：服用阿片類藥物的患者中，有41%出現(xiàn)便秘，32%出現(xiàn)惡心，15%出現(xiàn)嘔吐。3.6(2.7-4.7)2.7(2.1-3.6)3.3(2.4-4.5)6.1(3.3-11)2.8(2.0-4.0)2.2(1.4-3.3)1.5(1.0-2.1)0.8(0.5-1.3)KalsoEetal.Pain.2004;112:372-380.第4頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一診斷前以下癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月，近在3月內(nèi)，至少在25％的排便存在下列2個(gè)或2個(gè)以上癥狀排便費(fèi)力感干球糞或硬糞排便不盡感肛門直腸梗阻/堵塞感需手法輔助每周排便少于3次不用瀉劑很少出現(xiàn)稀便不符合腸易激綜合癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)至少25%的排便.Gastroenterology.2006;130:1480‐1491方能診斷為慢性便秘慢性便秘的羅馬III標(biāo)準(zhǔn)第5頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一便秘是一種基于癥狀的疾病，其特征為排便次數(shù)減少、大便通過困難，或兩種癥狀均有慢性便秘定義為這些癥狀存在至少3個(gè)月

BrandtLJ,etal.AmJGastroenterol2005;100(Suppl.):S1–21.美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)慢性便秘特別委員會(huì)對(duì)便秘的定義為：美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)慢性便秘特別委員會(huì)：TheAmericanCollegeofGastroenterologyChronicConstipationTaskForce便秘的定義第6頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一阿片類藥物不良反應(yīng)防治原則-便秘篇KurzA,SesslerDI.Opioid-inducedboweldysfunction:pathophysiologyandpotentialnewtherapies.Drugs2003;63:649-71一、發(fā)生機(jī)制第7頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一腫瘤患者發(fā)生便秘的相關(guān)因素藥物相關(guān)腫瘤相關(guān)基礎(chǔ)疾病相關(guān)其他長(zhǎng)春堿類直接相關(guān)糖尿病纖維素?cái)z入不足皮質(zhì)激素類腸道梗阻痔瘡排便環(huán)境改變NSAIDs腹腔神經(jīng)受侵或壓迫肛裂年齡抗膽堿能藥高鈣血癥甲減液體攝入不足抗抑郁藥間接相關(guān)柯興綜合征利尿劑無力肥胖阿片類納差骨折降壓藥放療后腸道炎5-HT3RT活動(dòng)減少抗驚厥藥抑郁抗組胺藥低血鉀第8頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一最常見，見于用藥初期及整個(gè)治療過程1,2不會(huì)隨阿片藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)而耐受1,2合并使用以下藥物會(huì)加重便秘作用（抗酸藥、抗膽堿藥、利尿藥、抗抑郁藥等）1便秘如得不到及時(shí)控制,可引起嚴(yán)重并發(fā)癥,成為有效緩解疼痛的最大障礙2

1.McNicolE,Horowicz-MehlerN,FiskRA,etal.Managementofopioidsideeffectsincancer-relatedandchronicnoncancerpain:asystematicreview.JPain2003;4:231-2562.李君.癌性疼痛藥物不良反應(yīng)的防治.臨床藥物治療雜志.2012.(04):37-40二、發(fā)生特點(diǎn)阿片類藥物不良反應(yīng)防治原則-便秘篇第9頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一三級(jí)二級(jí)一級(jí)刺激性瀉劑+滲透性瀉劑預(yù)防便秘刺激性瀉劑+軟化劑采取直腸措施（栓劑、灌腸）藥物所致便秘的治療階梯第10頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一三、預(yù)防NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyVersion1.2013預(yù)防性用藥刺激性瀉藥±大便軟化劑（如番瀉葉±多庫酯鈉，每日晨起2片；每天最多8~12片）?？煽紤]選擇中醫(yī)藥預(yù)防便秘阿片類藥物加量時(shí)，瀉藥劑量也應(yīng)增加維持足夠液體攝入維持足夠膳食纖維攝入；復(fù)合物如美達(dá)施似乎不能控制阿片類藥物誘發(fā)的便秘，不推薦使用如果條件允許，適當(dāng)參加鍛煉阿片類藥物不良反應(yīng)防治原則-便秘篇第11頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一富含纖維飲食(如：水果，蔬菜)和食物纖維添加劑1便秘相關(guān)的低纖維飲食高纖維飲食增加大便重量，并加速結(jié)腸傳輸可能僅對(duì)無潛在動(dòng)力障礙的患者有益2訓(xùn)練排便習(xí)慣1多數(shù)腸道功能正常的人群常在每天同一時(shí)間排便排便的適宜時(shí)間約在醒后2小時(shí)建議患者嘗試每日兩次排便，時(shí)間在飯后半小時(shí)左右缺乏有效性證據(jù)支持治療方法:生活方式調(diào)整1.Rao.GastroenterolClinNorthAm2003;32(2):659-6832.Voderholzeretal.AmJGastroenterol1997;92(1):95-8增加體力活動(dòng)1臨床證據(jù)不足無證據(jù)顯示，低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(如步行)可改善排便，因?yàn)榫米巳罕忝匕l(fā)生率增加3倍增加液體攝入1

無臨床證據(jù)支持第12頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一四、治療NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyVersion1.2013如果出現(xiàn)便秘評(píng)估便秘原因和嚴(yán)重程度除外梗阻治療其他病因口服為主，提倡聯(lián)合用藥，以保證每1~2天1次腸道非強(qiáng)制通便?？紤]輔助鎮(zhèn)痛治療以減少阿片類藥物的用量必要時(shí)采取直腸措施：栓劑，灌腸阿片類藥物不良反應(yīng)防治原則-便秘篇第13頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一治療便秘藥物的分類緩瀉劑胃腸動(dòng)力藥：5-HT4受體激動(dòng)劑（莫沙必利）微生物制劑：美常安外周阿片受體拮抗劑：甲基納曲酮中藥：麻仁丸，蘆薈膠囊阿片類藥物便秘的藥物治療第14頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一緩瀉劑

大便軟化劑大便刺激劑容積性瀉劑滲透性瀉劑表面活性劑多庫酯鈉、石蠟油等乳果糖山梨醇、聚乙二醇鎂鹽、檸檬酸鹽纖維、甲基纖維素、蚤草丹蒽醌、番瀉葉、大黃、蘆薈二苯甲烷類蒽醌類比沙可啶蓖麻油脂肪酸類第15頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一緩瀉劑與阿片類藥物的關(guān)系

研究背景：臨終關(guān)懷醫(yī)院87%的口服強(qiáng)阿片類藥物的患者需要使用緩瀉劑74%口服弱阿片類藥物的患者需要口服緩瀉劑64%未使用阿片類藥物的患者需要服用緩瀉劑SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9晚期癌癥患者即使不服用阿片類鎮(zhèn)痛藥，其便秘的發(fā)生率也很高，并需要使用緩瀉劑治療第16頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一藥物起效時(shí)間作用機(jī)理不足多庫酯類多庫酯鈣多庫酯鈉24–72h作為洗滌劑增強(qiáng)與水的作用，導(dǎo)致:軟化大便增加大便容積電解質(zhì)丟失腹部絞痛不可用于已知或可疑腸梗阻的患者礦物油6–8h大便軟化劑(潤(rùn)滑劑)

ACG,美國(guó)胃腸學(xué)會(huì)1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Brandtetal.

AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S21。

3

WorldGastroenterologyOrganisationPracticeGuidelines:Constipation,2010

4.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9慢性便秘治療藥物——ACG不推薦2/WGO

C級(jí)推薦3門診慢性便秘患者中極少量使用4第17頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一藥物起效時(shí)間作用機(jī)理不足多庫酯類多庫酯鈣多庫酯鈉24–72h作為洗滌劑增強(qiáng)與水的作用，導(dǎo)致:軟化大便增加大便容積電解質(zhì)丟失腹部絞痛不可用于已知或可疑腸梗阻的患者礦物油6–8h大便軟化劑(潤(rùn)滑劑)

ACG,美國(guó)胃腸學(xué)會(huì)1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Brandtetal.

AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S21。

3

WorldGastroenterologyOrganisationPracticeGuidelines:Constipation,2010

4.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9慢性便秘治療藥物——ACG不推薦2/WGO

C級(jí)推薦3門診慢性便秘患者中極少量使用4第18頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一藥物起效時(shí)間作用機(jī)理不足滲透性鹽氫氧化鎂檸檬酸鎂硫酸鎂磷酸鈉硫酸鈉0.5–3h滲透性結(jié)合水電解質(zhì)失衡腎功能心功能不全患者慎用不吸收糖類(雙糖或糖醇)乳果糖山梨醇24–48h只要不被細(xì)菌吸收，就可滲透性與水結(jié)合電解質(zhì)失衡腹脹脹氣腹瀉腹部絞痛由于細(xì)菌降解，對(duì)慢傳輸型便秘患者療效欠佳1PEG(聚乙二醇)24–48h滲透性與水結(jié)合腹脹腹瀉不可用于已知或可疑腸梗阻的患者滲透性瀉劑1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9第19頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一容積性瀉劑1,21.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9Onsetofaction2藥物起效時(shí)間作用機(jī)理不足天然纖維歐車前12–72h增加腔內(nèi)結(jié)合水增加大便容積降低硬度腹脹脹氣腹脹水?dāng)z入量不足可致機(jī)械性梗阻鈣，鐵吸收不良半合成纖維甲基纖維素多羧鈣12–72h24–48h增加腔內(nèi)與水的結(jié)合增加大便容積降低大便硬度第20頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一刺激性瀉劑1,21.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-93.Paulose&Ray.TheIndPract2000;53(2):123-84.Müller-Lissneretal.AmJGastroenterol2005;100:232-42藥物起效時(shí)間作用機(jī)理不足二苯甲烷衍生物比沙可啶吡苯氧磺鈉6–10h9–14h3降低水和電解質(zhì)在大腸的吸收作用于腸腔小腸平滑肌神經(jīng)叢，增強(qiáng)腸蠕動(dòng)活性結(jié)腸黑變病(見于蒽醌類)過量和濫用4

代謝性堿中毒脫水電解質(zhì)失衡蒽醌衍生物番瀉葉6–12h第21頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一輕瀉劑與結(jié)腸黑變病結(jié)腸黑變病(melanosiscoli，MC)：-指結(jié)腸粘膜內(nèi)出現(xiàn)多量吞噬有脂褐素樣物質(zhì)的巨噬細(xì)胞，使粘膜色素沉著的病變?yōu)榉茄装Y性、良性、可逆性的病變多認(rèn)為與長(zhǎng)期便秘服用瀉藥有關(guān)常伴發(fā)結(jié)腸腫瘤我國(guó)的發(fā)病率約為1.47%第22頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一便秘治療的新方法阿片類受體拮抗劑

溴甲納曲酮1

(僅適用于阿片誘導(dǎo)的便秘*)氯離子通道活化劑魯比前列酮2

(美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市)5-HT4受體激動(dòng)劑

普卡必利(ResolorTM)3替加色羅4

(已從大部分國(guó)家撤市)鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑

Linaclotide(III期臨床進(jìn)行中

)51.methylnaltrexone(Relistor),SmPC2.lubiprostone,PI3.SmPCResolor(prucalopride).October,2009

4.EMEA/CHMP/109088/20065.ForestLaboratories,Inc[lastacessed06/04/2010]第23頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一

外周阿片受體拮抗劑的作用機(jī)制選擇性抑制外周的阿片受體體外研究顯示甲基納曲酮與μ-和κ-受體親和力低不透過血腦屏障，無中樞活性甲基納曲酮適應(yīng)證：進(jìn)展期腫瘤患者如出現(xiàn)阿片治療相關(guān)性便秘，常規(guī)治療效果不佳時(shí)，可使用甲基納曲酮第24頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一氯離子通道活化劑：魯比前列酮第一個(gè)氯通道活化劑1雙環(huán)類前列腺素E1(PGE1)衍生物21.Rivkin&Chagan.ClinTher2006;28(12):2008-20212.Lacy&Levy.ClinIntervAging2008;3(2):357-3643.lubiprostone,PI魯比前列酮在2006年在美國(guó)獲批用于成人患者慢性原發(fā)性便秘的治療，但未獲EU批準(zhǔn)3結(jié)構(gòu)作用機(jī)制3有效性3不足3腸道液體分泌需由上皮細(xì)胞通過氯離子通道，分泌Cl-分泌到腸腔氯通道活化劑增加液體分泌，軟化大便，加速排便為期四周的隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，與安慰劑相比，24μg魯比前列酮每日2次顯著增加完全排便次數(shù)魯比前列酮治療組~29%的患者發(fā)生嘔吐，對(duì)照組僅3%

第25頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一鳥苷酸環(huán)化酶-C激動(dòng)劑：Linaclotide結(jié)構(gòu)1第一個(gè)尿苷酸環(huán)化酶-C激動(dòng)劑14個(gè)氨基酸的肽鏈作用機(jī)制2活化腸細(xì)胞腔內(nèi)受體的鳥苷酸環(huán)化酶C-GMP升高，腸腔內(nèi)氯和碳酸氫鹽的分泌增加1.SolingaRM,etal.EurJPharmacol20102.EmmanuelAVetal.NeurogastroenterolMotil2009;21(Suppl.2):41–54第26頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一一、發(fā)生機(jī)制阿片類藥物不良反應(yīng)防治原則-惡心嘔吐篇阿片類藥物刺激了中樞化學(xué)感應(yīng)帶，前庭核以及胃腸道阿片受體導(dǎo)致中樞性惡心嘔吐和胃腸道蠕動(dòng)減慢所致阿片類藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制第27頁，共31頁，2023年，2月20日，星期一

一般發(fā)生于用藥初期，癥狀4～7天內(nèi)能緩解，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)逐漸耐受發(fā)生程度及時(shí)間個(gè)體差異明顯應(yīng)首先排除其他原因所致便秘中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病化療、放療高鈣血癥二、發(fā)生特點(diǎn)阿片類藥物不良反應(yīng)防治原則-惡心嘔吐篇

冉鳳鳴,臧愛華.重視阿片類鎮(zhèn)痛藥物的不良反應(yīng).藥品評(píng)價(jià).2012.(03):