甾體化合物的結(jié)構(gòu)修飾

甾體化合物的結(jié)構(gòu)修飾第1頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一甾體藥物有獨(dú)特的療效，經(jīng)過(guò)幾十年的研究開(kāi)發(fā)，目前已形成種類(lèi)繁多、臨床應(yīng)用廣泛和需要旺盛的一大類(lèi)甾體藥物。2000年銷(xiāo)售額達(dá)到200億美元，約占世界醫(yī)藥銷(xiāo)售額的6%，保持快速發(fā)展走勢(shì)。藥物品種292種之多。

截至目前,80%的甾體藥物是以天然甾體化合物為原料,經(jīng)過(guò)合成制備而得。早年合成甾體藥物的甾體原料主要用動(dòng)物界的膽固醇和膽酸等。薯蕷皂苷元的發(fā)現(xiàn)和利用，為從植物界獲得資源豐富和經(jīng)濟(jì)的天然甾體原料開(kāi)辟了新途徑。此后有關(guān)從植物界尋找新甾體原料、或?qū)ふ乙阎摅w化合物的新資源、以及生產(chǎn)工藝的研究，都有較多報(bào)道。第2頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一氫化可的松(hydrocortisone，HC)屬腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥，是激素類(lèi)藥物中產(chǎn)量最大的品種，HC具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗過(guò)敏等作用?？捎糜陬?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性發(fā)熱、痛風(fēng)、支氣管哮喘、過(guò)敏性疾病以及嚴(yán)重感染等疾病的治療。HC也是制備其他幾種重要甾體藥物的原料藥。1948年，美國(guó)風(fēng)濕病專(zhuān)家Hench在風(fēng)濕病關(guān)節(jié)炎的治療中發(fā)現(xiàn)可的松在體內(nèi)轉(zhuǎn)化HC才具有療效。因發(fā)現(xiàn)可的松和HC的藥理作用，Hench、Reichstein和Kendal一起獲得了1950年的諾貝爾獎(jiǎng)，并從此掀起了開(kāi)發(fā)皮質(zhì)激素的高潮。氫化可的松藥理作用是通過(guò)彌散作用于靶細(xì)胞，與其受體相結(jié)合，形成類(lèi)固醇一受體復(fù)合物，可作為基因轉(zhuǎn)錄的激活因子，以二聚體的形式與DNA上的特異性順序鏈結(jié)合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，合成相應(yīng)的蛋白，這些蛋白在靶標(biāo)細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)類(lèi)固醇激素的生理和藥理效應(yīng)。第3頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1935年Fujii和Matsukawa首次在薯蕷植物中發(fā)現(xiàn)了薯蕷皂苷元，1943年Marker研究證明薯蕷皂苷元是合成甾體激素藥物的原料，自此以后，薯蕷屬植物的開(kāi)發(fā)利用在全世界迅速展開(kāi)。薯蕷皂苷元是合成多種甾體激素和甾體避孕藥比較理想的前體，世界各國(guó)生產(chǎn)的甾體激素60％以上以它為原料，甾體激素應(yīng)用廣泛，發(fā)展迅速。美國(guó)僅皮質(zhì)激素一類(lèi)就有60多種藥品上市。每年所需甾體原料以薯蕷皂苷元(diosgenin）折算，約需2000噸。第4頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一我國(guó)植物學(xué)工作者于1957年開(kāi)始進(jìn)行薯蕷資源的調(diào)查研究和開(kāi)發(fā)利用，取得了巨大的成績(jī)。據(jù)報(bào)道，我國(guó)薯蕷植物中含薯蕷皂苷元的種類(lèi)有17種，1亞種，2變種，可供工業(yè)生產(chǎn)利用的有10種。約占全世界含有薯蕷皂苷元植物的50％以上，其中以盾葉薯蕷和穿龍薯蕷的品質(zhì)最好。不同品種的薯蕷所含有的薯蕷皂苷元差別很大，同一品種也因產(chǎn)地、栽培條件、環(huán)境條件等的影響使其薯蕷皂苷元的含量有差異，但以盾葉薯蕷含量最高，為1.05％~16.15％。目前，國(guó)內(nèi)已用薯蕷皂苷元合成黃體酮、強(qiáng)的松、可的松、性激素等50余種激素類(lèi)藥物。第5頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一dioscindiosgenin薯蕷皂苷（dioscin）和薯蕷皂苷元(diosgenin)的結(jié)構(gòu)第6頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一盾葉薯蕷或穿龍薯蕷的干燥根莖加水浸透，自然發(fā)酵後，加硫酸或鹽酸通蒸汽加壓水解粉碎調(diào)漿，蒸汽滅菌并糊化，接種黑曲霉通氣發(fā)酵水解物發(fā)酵液用水或碳酸納溶液洗去酸液，干燥后粉碎，含水量≤6%干燥粉濕相濾渣提取液粗制薯蕷皂苷元薯蕷皂苷元mp204-207℃過(guò)濾，得濾渣，濾液用于制糖或檸檬酸加活性碳，然后加有機(jī)溶劑，連續(xù)回流提取20小時(shí)回收有機(jī)溶劑，濃縮，靜置，使結(jié)晶完全析出后，離心，干燥酸調(diào)漿水解，洗去酸液，干燥自乙醇或丙酮中重結(jié)晶第7頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第8頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

以薯蕷皂苷元為起始原料，半合成各類(lèi)甾體激素。這些激素包括腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)的糖皮質(zhì)激素(氧化可的松、潑尼松等)，鹽皮質(zhì)激素(醛甾酮、醋酸氟氫可的松等)；性激素類(lèi)的雌性激素(雌二醇、雌酮等)，雄性激素(睪丸酮、雄酮等)，蛋白同化激素(去氫甲睪酮、苯丙酸諾龍等)以及避孕藥(炔諾酮、甲地孕酮等)共計(jì)2000余種物質(zhì)。由于薯蕷皂苷元是合成多種甾體激素和甾體避孕藥比較理想的前體。世界上合成甾體激素類(lèi)藥物大部分是以薯蕷皂苷元為原料，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全世界年產(chǎn)薯蕷皂苷元3000T，其中我國(guó)年產(chǎn)1500T；而國(guó)際市場(chǎng)的年需求量為6000T，國(guó)內(nèi)年需求量為3000T，對(duì)薯蕷皂苷元的需求缺口很大，因此,必須尋找新的甾體原料.薯蕷皂苷元的主要用途第9頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

在國(guó)內(nèi)研究開(kāi)發(fā)薯蕷皂苷元的同時(shí)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所選用了另一種甾體原料——?？略碥赵?，進(jìn)行了合成Δ-去氫皮質(zhì)酮的研究。目前，我國(guó)生產(chǎn)的?？略碥赵徊糠钟糜趪?guó)內(nèi)皮質(zhì)激素藥物的生產(chǎn)外，大部分出口至英、美等國(guó)。在90年代僅出口英國(guó)葛蘭素化學(xué)有限公司的數(shù)量已達(dá)300余噸，創(chuàng)外匯2000余萬(wàn)元。我國(guó)已成為世界上生產(chǎn)海柯皂苷元最多的國(guó)家。第10頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1.利用替告皂苷元合成甾體藥物替告皂苷元（tigogenin）是發(fā)現(xiàn)最早的天然甾體皂苷元之一，已從多種植物中得到，在已研究過(guò)的近300種龍舌蘭屬植物中大多含有此苷元。早年對(duì)其立體結(jié)構(gòu)的化學(xué)研究和合成甾體藥物的研究都有較多報(bào)導(dǎo)。認(rèn)為替告皂苷元是有競(jìng)爭(zhēng)性的甾體原料之一。但是由于未發(fā)現(xiàn)高含量和資源豐富的植物，國(guó)外尚未進(jìn)行生產(chǎn)。第11頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一六十年代末，我國(guó)纖維工業(yè)大面積改種了纖維質(zhì)量好產(chǎn)量高的東一號(hào)劍麻為生產(chǎn)原料。1974年我所和華南熱帶作物研究所同期發(fā)現(xiàn)東一號(hào)劍麻葉中有高含量的替告皂苷元。以全國(guó)已種植的近15萬(wàn)畝的東一號(hào)劍麻計(jì)算，每年可供生產(chǎn)200余噸的替告皂苷元，資源極為豐富。第12頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一七十年代，我國(guó)開(kāi)始大量生產(chǎn)甾體避孕藥，急需尋找開(kāi)發(fā)新的甾體原料。1976年我所利用大量種植的東一號(hào)劍麻（AgavedongⅠ）為植物原料,對(duì)其葉中含有的甾體皂苷元生產(chǎn)替告皂苷元的工藝和產(chǎn)品的檢測(cè)方法等進(jìn)行了全面的研究。國(guó)產(chǎn)的替告皂苷元除已用于蛋白同化激素藥物和53號(hào)避孕藥的生產(chǎn)外，已外銷(xiāo)美國(guó)、墨西哥等國(guó)。我國(guó)是世界上首先和唯一生產(chǎn)替告皂苷元的國(guó)家。第13頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一231利用替告皂苷元（Tigogenin，1）合成甾體藥物時(shí)，首先需將其裂解開(kāi)環(huán)制成關(guān)鍵中間體醋酸烯醇甾酮（2）或表雄甾酮（3），由（2

）和（3）出發(fā)，可合成一系列甾體藥物。第14頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一CrO3/HOAcAc2O/HOAc,180?C154

將替告皂苷元1

在醋酐中于180?C裂解F環(huán)為4，用鉻酸氧化開(kāi)裂E環(huán)得5。第15頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一H2NOH?HCl/py

KOAc562消除5

的16-取代基團(tuán)即得中間體2，再將2

制成酮肟6。16第16頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一NaOH/EtOH

POCl3/py673

6

在三氯氧磷存在下進(jìn)行重排得酰胺7，然后水解即得中間體表雄甾酮3。第17頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一81.1口服避孕藥雙炔失碳酯的合成

雙炔失碳酯(anordrin，8)是一種女用避孕藥，臨床試驗(yàn)表明，連續(xù)服用數(shù)片即可達(dá)到避孕目的?？梢砸员硇坨尥?）合成。3第18頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一CrO3/H2SO4

Ac2O/NaOH

表雄甾酮3以鉻酸氧化，使A環(huán)開(kāi)裂生成二羧酸9，在醋酐中進(jìn)行環(huán)化得五元環(huán)酮10。3910第19頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

在氫氧化鈉存在下通入乙炔使10進(jìn)行炔化反應(yīng)生成雙炔醇11，在酸催化下用丙酐將11?；磻?yīng)得8。C2H2,NaOH

(PrO)2O/TsOH

10118第20頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一121.2骨骼肌松馳藥哌庫(kù)溴銨的合成

哌庫(kù)溴銨(pipecuroniumbromide,12)是一種非去極化型長(zhǎng)效肌松藥，用于手術(shù)中氣管插管橫紋肌松弛。與其他肌松藥比較，12

對(duì)病人的血流動(dòng)力學(xué)影響較小，對(duì)心率、血壓無(wú)明顯影響，心電圖無(wú)明顯改變，臨床廣泛應(yīng)用于心血管疾病患者手術(shù)。3第21頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一從3出發(fā)，用含有對(duì)甲苯磺酸的硅膠進(jìn)行脫水生成烯酮13

，在酸催化下用醋酸異丙烯酯將13酯化得烯醇酯14。TsOH/SiO2

CH2=C(Me)OAc,TsOH

31314第22頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一14以間氯過(guò)苯甲酸氧化烯醇酯14，生成雙環(huán)氧化物15，然后在甲基哌嗪中回流，開(kāi)環(huán)生成哌嗪開(kāi)環(huán)物16。m-CPBACH3NC4H8NH

1615第23頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一NaBH4/MeOH

Ac2O

17161816

在甲醇中用硼氫化鈉還原得二醇17，以醋酐酯化，生成二醋酸酯18。第24頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1812MeBr/CH3COCH3

在丙酮中將18與溴甲烷一起攪拌，即可得到12。第25頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一19201.3哺乳動(dòng)物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇雄甾-16-烯-3-酮（19）和雄甾-16-烯-3-醇（20）為哺乳動(dòng)物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇3第26頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一MeC6H4SO2NHNH2

LiAlH4

CrO3/H2SO43212219將3

與對(duì)甲苯磺酰肼反應(yīng)生成腙21，用氫化鋰鋁將其還原得16-烯22，用Jone’s試劑進(jìn)行氧化，生成具有氣味的19。第27頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TsCl/pyMeC6H4SO2NHNH2NaNO2LiAlH43232420在吡啶中將3

用對(duì)甲苯磺酰氯酯化，再在DMF中與亞硝酸鈉反應(yīng)，使C3羥基發(fā)生轉(zhuǎn)位，生成雄素酮23，將其制成對(duì)甲苯磺酰腙24，再用氫化鋰鋁還原，可得具有氣味的20。3第28頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一5-雄甾-3，17-二醇（25）是麝香中所含11種雄甾成分之一。251.4麝香雄甾成分雄甾二醇3第29頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一NaBH4/MeOHTsCl/py262827將3的醋酸酯26

在甲醇中用硼氫化鈉還原，生成17-羥基甾體27，然后在吡啶中用對(duì)甲基磺酰氯酯化，得對(duì)甲苯磺酸酯28。17第30頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一NaOH/MeOHKOAc/DMF2829302528

和醋酸鉀在DMF中一起回流，生成轉(zhuǎn)位產(chǎn)物混合物，用硅膠柱分離，可得29

和30

純品，兩者用NaOH/MeOH水解，均得25。第31頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1.5蛋白同化激素美雄酮美雄酮（metandienone，大力補(bǔ)，31）的蛋白同化活性與丙睪相同，可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)食欲，增長(zhǎng)肌肉，增加體重，加速骨鈣化和骨生長(zhǎng)，促進(jìn)創(chuàng)傷和潰瘍的修復(fù)，臨床適用于慢性消耗性疾病，嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、燒傷和術(shù)后康復(fù)等。據(jù)報(bào)道，它對(duì)再生障礙性貧血有較好的療效。313第32頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一MeI,Mg/CH3OCH3CrO3/H2SO4微生物3323331將3

用甲基格氏試劑進(jìn)行加成得二醇32，用Jone’s試劑將32

氧化生成美雄諾龍（mestanolone，33），再以適當(dāng)微生物脫氫即可的

31。第33頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3231微生物也可用微生物將32

進(jìn)行氧化和脫氫，一步得到美雄酮31。第34頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一羥甲烯龍(oxymetholone，康復(fù)龍,34)具有蛋白同化激素樣作用，用于治療各種原因引起的身體衰弱和消瘦。341.6蛋白同化激素羥甲烯龍3第35頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一HCOOEt,MeONa3433美雄諾龍

33

在甲醇鈉存在下與甲酸乙酯縮合，即得羥甲烯龍34。第36頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一司坦唑醇(stanozolol，康力龍,35)為一高效蛋白同化激素，其活性為甲睪酮的30倍，還具有升高白血球和治療高脂血性動(dòng)脈硬化的功效。351.7蛋白同化激素司坦唑醇3334第37頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3435NH2NH2

將羥甲烯龍34

與肼反應(yīng)制成酮腙，環(huán)化得司坦唑醇35。第38頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一夫拉扎勃(furazabol，去脂舒,36)的作用與司坦唑醇（35）相似，適用于慢性消耗性疾病及骨質(zhì)疏松性骨折和骨萎縮癥等，并能顯著降低血脂，已被用作降血脂藥以防治動(dòng)脈粥樣硬化。361.8蛋白同化激素夫拉扎勃334第39頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一NaNO2/HClNH2OH?HClNaOH/(CH2OH)2,180?C34383736

羥甲烯龍

34

用亞硝酸鈉處理生成酮基酮肟37，然后與鹽酸羥胺反應(yīng)得到38，38

在NaOH參與下環(huán)化制得夫拉扎勃36。第40頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

3α-氨基-2β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（Amafalone，39

）對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心率失常有防治作用，療效超過(guò)利卡多因，且毒性較低，無(wú)激素樣作用，已試用于慢性室性心律失常的病人。39

1.9

抗心率失常藥Amafalone

3第41頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一K2CO3NBS/HClO4411340

烯酮13

在高氯酸催化下以NBS（N-溴代琥珀酰亞胺）在含水二噁烷中進(jìn)行加成反應(yīng)得溴醇40，40

環(huán)化生成環(huán)氧酮41。第42頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一NaN3/DMFNi/H2,HCl414239

環(huán)氧酮41

在DMF中以疊氮化鈉打開(kāi)環(huán)氧得疊氮醇42，用Raney-Ni催化氫化，再加鹽酸成鹽即得39。第43頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一環(huán)硫雄醇(epitiostanol,43)的抗乳腺癌活性比丙睪強(qiáng)一倍，一次注射療效可維持一周，臨床上適用于治療乳腺癌。431.10抗腫瘤藥環(huán)硫雄醇3第44頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一KBH4/MeOHKSCN,H3PO4KOH43444145

環(huán)氧酮41

以硼氫化鉀還原得環(huán)氧醇44，于磷酸存在下用硫氰化鉀打開(kāi)環(huán)氧生成開(kāi)環(huán)物45，再以堿環(huán)化即得43。第45頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一氫化可的松(hydrocortisone,46)原是一種天然糖皮質(zhì)激素，現(xiàn)已人工合成?？寡鬃饔脼榭傻乃傻?.25倍，還具有免疫抑制作用、抗毒作用、抗休克作用等?？捎糜诮Y(jié)核性腦膜炎、胸膜炎、關(guān)節(jié)炎等。461.11氫化可的松2第46頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一H2O2,NaOH,MeOHAcO2/pyHBr/HOAcNi,H2,EtOH4924748

將醋酸烯醇甾酮2

在甲醇中用過(guò)氧化氫氧化得環(huán)氧物47，于吡啶中用醋酐乙?；?，再在醋酸中用HBr開(kāi)環(huán)得溴醇48，然后在乙醇中用鎳催化氫解脫溴生成脫溴物49。第47頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一在甲醇中將49用碳酸鉀水解乙?；?，再在氯仿中碘化，得碘化物50，在DMF中用醋酸鉀置換碘，得醋酸酯51，再用諾卡氏菌和藍(lán)色梨頭酶混合發(fā)酵轉(zhuǎn)化，即得46。KOAc,AcO2,DMFK2CO3/MeOHI2,CaO,CHCl3微生物49505146第48頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一地塞米松(dexamethasone,52)是一種含氟強(qiáng)效皮質(zhì)激素藥物，具有抗炎作用及控制皮膚過(guò)敏的作用。521.12地塞米松2第49頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一MeMgX,CuCl/THFCH3COO2H2

從醋酸烯醇甾酮2

開(kāi)始，經(jīng)過(guò)甲基化、酯化得53，53

經(jīng)過(guò)環(huán)氧化得到17α，20α-環(huán)氧化物54。在環(huán)氧化過(guò)程中，氧原子是專(zhuān)一地從空間位阻較小的甾體分子53

背向進(jìn)攻的。Ac2O53541720第50頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

54Br2/CHCl3KOHKOAc/DMF55565754

在堿性條件下水解得16-甲基-17-羥基化合物55，然后在C-21位引入溴原子得C-21位溴代物56，用醋酸鉀交換溴原子得C-21位醋酸酯57。1621第51頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一Ac2O/pyArthrobatersimplex

575859

57

用醋酐－吡啶將C-3位羥基乙酰化，生成二醋酸酯58，用節(jié)桿菌轉(zhuǎn)化，則3,21-二乙?；l(fā)生水解，C-3位羥基氧化為酮基并進(jìn)行1,4-脫氫，生成二烯酮56。第52頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一59Asidia常法5步6052

二烯酮59

用梨頭酶轉(zhuǎn)化，可引入11β-羥基得16α-甲基潑尼松龍60，由60

可按常法合成地塞米松52。11第53頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一5α-雄甾烷類(lèi)的氨基甾體化合物具有抗心率失常，降血壓，抗炎和殺真菌等藥理活性，17β-氨基-5α-雄甾（61）可由表雄甾烷（3）合成得到。611.13氨基甾體化合物3第54頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TsCl/PyLiBr/DMF36263

在對(duì)甲苯磺酰作用下，表雄甾酮3

轉(zhuǎn)變?yōu)?2，然后在溴化鋰作用下脫去羥基得63。第55頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一NH2OH·HCl/PyNa/n-PrOH

5α-雄甾-2-烯-17-酮63

在鹽酸羥胺作用下得到64，然后在金屬鈉作用下還原為17α-氨基-5α-雄甾-2-烯65（α）和17β-氨基-5α-雄甾-2-烯65（β）。636465175第56頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(NH4)2SO4,HCHO,HCOOH180?CHCl

利用Leuckart-wallach反應(yīng)將63

轉(zhuǎn)化為甲酰衍生物66

，然后在甲醇中用鹽酸水解為65（α）和65（β）。636665由63合成65的路線二：第57頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一Pd/C65β61

17β-氨基-5α-雄甾-2-烯65（β）在乙醇中催化還原得17β-氨基-5α-雄甾61。第58頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一構(gòu)效關(guān)系研究1982年法國(guó)Roussel-Uclaf公司推出米非司酮作為抗早孕藥物，不但促進(jìn)了抗早孕激素及抗皮質(zhì)激素藥的發(fā)展，而且在甾體藥物研究歷史上起著里程碑的作用。在甾體激素類(lèi)藥物中，米非司酮是一種很有結(jié)構(gòu)特色的化合物，它是以炔諾酮為先導(dǎo)化合物經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后得到的新型化合物。表現(xiàn)有較長(zhǎng)的消除半衰期平均為34h，以及血藥峰值與劑量無(wú)明顯關(guān)系。米非司酮的構(gòu)效關(guān)系為：第59頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一米非司酮的構(gòu)效關(guān)系第60頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一地塞米松的構(gòu)效關(guān)系

抗炎、抗過(guò)敏和抗毒作用較潑尼松更強(qiáng)，水鈉潴留副作用更小，可肌注或靜滴。主要作為危重疾病的急救用藥和各類(lèi)炎癥及變態(tài)反應(yīng)的治療。

第61頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.薯蕷皂苷元的結(jié)構(gòu)修飾上世紀(jì)70年代，中科院成都生物研究所以穿龍薯蕷為原料，研制出防治心血管病藥物“穿龍冠心寧”。產(chǎn)品主要成分為總甾體皂苷，藥理試驗(yàn)表明“穿龍冠心寧”能減緩或消除冠狀動(dòng)脈斑塊的堆積與形成。臨床試驗(yàn)表明，該產(chǎn)品對(duì)胸悶、氣短、心跳過(guò)速、心絞痛等冠心病癥狀有明顯治療效果。上世紀(jì)80年代該所又以黃山藥為原料成功研制出防治心血管疾病藥物“地奧心血康”。第62頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一薯蕷皂苷元和黃山藥總皂苷抗高脂血癥作用比較地奧心血康膠囊是以薯蕷科植物黃山藥的根莖提取物—黃山藥總皂苷(totalsaponinofDioscoreapanthaica)為原料藥的治療高脂血癥和冠心病的中成藥。對(duì)TSDP腸內(nèi)菌代謝研究表明，“TSDP可以被人和大鼠腸內(nèi)菌代謝轉(zhuǎn)化為多種代謝產(chǎn)物；通過(guò)薄層色譜和電噴霧質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，TSDP經(jīng)口服后的諸多代謝產(chǎn)物中能夠被吸收入血并達(dá)到一定血藥濃度的化學(xué)成分是薯蕷皂苷元(Dio)。比較了TSDP和Dio對(duì)實(shí)驗(yàn)性高膽固醇血癥的預(yù)防和治療作用。第63頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一表1.TSDP和Dio對(duì)高膽固醇血癥小鼠血清總膽固醇升高的預(yù)防作用.結(jié)果表明，給小鼠igTSDP(400，200mg·kg)和Dio(160，80mg·)時(shí)，Dio對(duì)小鼠高膽固醇血癥有明顯預(yù)防作用，而TSDP只有大劑量才有一定預(yù)防作用。ip給藥時(shí)，Dio(40，20mg·kg)仍然有效，但TSDP無(wú)效第64頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一表2TSDP和Dio對(duì)高膽固醇血癥小鼠血清總膽固醇升高的治療作用,結(jié)果，給小鼠igDio(160，80mg·kg)對(duì)高膽固醇血癥有明顯治療作用，其它各組無(wú)效第65頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一表3TSDP和Dio對(duì)高膽固醇血癥大鼠血清總膽固醇升高的預(yù)防作用,結(jié)果表明，給大鼠igDio和TSDP均能明顯改善喂飼膽固醇引起的大鼠高脂血癥，但Dio(200mg·kg)預(yù)防大鼠高膽固醇血癥的效果明顯優(yōu)于TSDP(200，400mg·kg)，第66頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一表4.TSDP和Dio離體對(duì)膽固醇微膠粒形成的抑制作用.結(jié)果表明，Dio在腸道中抑制膽固醇微膠粒形成的作用強(qiáng)度明顯高于TSDP。第67頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)果：給小鼠igTSDP和Dio，Dio對(duì)高脂血癥有明顯預(yù)防和治療作用，而TSDP只有大劑量才有一定預(yù)防作用。小鼠ip給予Dio仍然有效，TSDP無(wú)效。大鼠igDio的預(yù)防效果明顯優(yōu)于TSDP。Dio體外抑制膽固醇微膠粒形成作用明顯強(qiáng)于TSDP。結(jié)論：Dio抗高脂血癥作用優(yōu)于TSDP，可能與其抑制膽固醇微膠粒形成和吸收抑制有關(guān)系。第68頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.1薯蕷皂苷元的氨基酸酯薯蕷皂苷具有增強(qiáng)心臟收縮力，減慢心率，抗動(dòng)脈硬化，改善微循環(huán)，抗衰老以及抗關(guān)節(jié)炎等功效。將薯蕷皂苷元（1）與氨基酸縮合，得到薯蕷皂苷元的氨基酸衍生物、二肽衍生物，再進(jìn)一步制備成各種鹽，可獲得具有治療心腦血管疾病的薯蕷皂苷元衍生物。

第69頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一a.1)DCC2)CF3CO2H3)NaHCO3b.1)N-BocAminoAcid,DCC/HOBt2)CF3CO2H3)NaHCO31第70頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一甘氨酸薯蕷皂甙元酯(Diosgeninylglycinate)(1)DL_組氨酸薯蕷皂甙元酯醋酸鹽(DiosgeninylDL-histidinateacetate)(2)L-賴氨酸薯蕷皂甙元酯(DiosgeninylL-ysinate)(3)N—L_賴氨?；拾彼崾硎氃磉霸ゴ姿猁}(DiosgeninylN—L-lysinatylglycinateacetate)(4)N—L-精氨?；拾彼崾硎氃磉霸ゴ姿猁}(DiosgeninylN—L-argininatylglycinateacetate)(5)N—DL-組氨?；拾彼崾硎氃磉霸ゴ姿猁}(DiosgeninylN—DL-histidinatylglycinateacetate)(6)合成了六個(gè)衍生物第71頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一對(duì)心肌缺血大鼠心肌梗死范圍的影響結(jié)果表明，結(jié)扎前降支的模型對(duì)照組大鼠梗死范圍為17．1％，與假手術(shù)組相比，心肌梗死范圍明顯，大鼠灌服1、2、3、4及6，其梗死范圍顯著縮小，其強(qiáng)度依次為2>1>6>3。結(jié)果見(jiàn)表1。第72頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一對(duì)心肌缺血大鼠心肌酶AST，LDH，CKMB的影響,結(jié)果表明，結(jié)扎前降支的模型對(duì)照組心肌酶AST，LDH，CK-MB均明顯升高，與假手術(shù)組比較差異非常明顯(P<O．01)。大鼠灌服2，4及6其AST顯著降低；灌服2，4及6，其LDH顯著降低；灌服3、4及6，其CK-MB顯著降低；在250m4g／kg時(shí)，對(duì)AST，LDH，CK-ME的綜合影響的排序依次為：6>4>1>2，第73頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)果薯蕷皂苷元水溶性非常差，通過(guò)氨基酸縮合，合成了薯蕷皂苷元氨基酸酯衍生物，增加了分子的極性，使薯蕷皂苷元水溶性差的問(wèn)題得到改善。

通過(guò)對(duì)大鼠心肌缺血所致心肌梗塞的影響驗(yàn)表明：合成的6個(gè)新化合物均有抗心肌缺血生理活性，可用于預(yù)防心肌缺血，這對(duì)于薯蕷皂苷元的開(kāi)發(fā)利用具有重要意義。第74頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.2薯蕷皂苷的?；苌锾烊坏溺摅w皂苷中自由羥基被?；倌軋F(tuán)修飾后，生物活性可發(fā)生變化，為藥物篩選提供具有生理活性的化合物。利用酶促反應(yīng)制備酰基化薯蕷皂苷衍生物，區(qū)域選擇性高，方法簡(jiǎn)便，生成的單?；螂p?；硎氃碥昭苌锞哂锌鼓[瘤等生理活性。第75頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

R:?；?；R':CH2CF3

或CH=CH2

第76頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.3(25R)-26-羥基膽甾醇的合成(25R)-26-羥基膽甾醇（2）是膽甾醇代謝為膽酸的中間體，是β-羥基-β-甲基戊二酸單酰輔酶A（

HMG-CoA）還原酶的有效抑制劑，因此可以抑制膽甾醇在體內(nèi)的生物合成。(25R)-26-羥基膽甾醇也可抑制DNA的合成。(25R)-26-羥基膽甾醇（2）可由易得的薯蕷皂苷元（1）為原料合成制得。第77頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一Zn/HCl,ethanolTBDMSCl/imidazoleDMF134

用Clemmensen還原反應(yīng)還原薯蕷皂苷元1得(25R)-5-烯-3β,16β,26-三羥基膽甾醇3，在干燥N，N-二甲基甲酰胺中，以咪唑?yàn)榇呋瘎?，用叔丁基二甲基硅基氯?

的C-3β,C-26羥基保護(hù)起來(lái)得4。第78頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1.NaH,CS2,MeI，imidazole2.Bu3SnH,AIBN,tolueneHF,THF425首先將4轉(zhuǎn)化為中間體二硫代碳酸酯，然后用三丁基氫化錫和偶氮二異丁睛還原4為脫氧化物5，然后用氟化氫脫去硅基保護(hù)基得(25R)-26-羥基膽甾醇2。第79頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.4引入17位羥基具有17-羥基甾體螺環(huán)結(jié)構(gòu)的偏諾皂苷元（pennogenin）的糖苷化合物是藥用植物重樓屬植物的活性成分之一，偏諾皂苷元與薯蕷皂苷元（Diosgenin)的結(jié)構(gòu)差別僅在于17-OH的存在與否，由于薯蕷皂苷元是一個(gè)經(jīng)濟(jì)易得的植物初加工產(chǎn)物，以它為起始原料合成偏諾皂苷元具有很強(qiáng)的實(shí)用性。第80頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第81頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.甾體皂苷OSW-1合成研究OSW-1是從虎眼萬(wàn)年青（Ornithogalumsaundersiae）中分得的一種甾體皂苷，具有顯著的抗腫瘤活性，活性是目前臨床用抗癌藥物如mitomycinC、adriamycin、Cisplatin、camptothecin、taxol等的10-100倍，而且在體外實(shí)驗(yàn)中，OSW-1對(duì)正常細(xì)胞的毒性很?。↖C501500nM），因此，研究OSW-1的合成是很有意義的。第82頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1（OSW-1）23+第83頁(yè)，共93頁(yè)，2023年，2月20日，星期一BiaoYu等先合成了OSW-1的苷元部分。（J.Org.Chem.1999,64,202-208)

CH2Cl2/DMF83