第八章芳香胺類藥物的分析

第八章芳香胺類藥物的分析第1頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一芳胺類藥物的分析芳胺類藥物分為兩類芳伯氨基未被取代芳伯氨基被?；?、對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要化學(xué)性質(zhì)（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物第2頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一苯佐卡因鹽酸普魯卡因第3頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一鹽酸丁卡因鹽酸普魯卡因胺第4頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反應(yīng)；芳醛縮合成Schiff堿；易氧化變色等。鹽酸丁卡因無此特性。（二）主要理化性質(zhì)水解特性：分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵或酰胺鍵易水解，除鹽酸丁卡因外水產(chǎn)物為對(duì)丁基苯甲酸外，上述均為對(duì)氨基苯甲酸。弱堿性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的側(cè)鏈，故具有弱堿性。4.其它特性：因結(jié)構(gòu)中有芳伯氨基或同時(shí)具有脂烴胺側(cè)鏈，其游離堿多為堿型油狀液體或低熔點(diǎn)固體，難溶于水，可溶于有機(jī)溶劑。其鹽酸鹽則易溶于水。第5頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一二、酰胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要化學(xué)性質(zhì)（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物第6頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）醋氨苯砜第7頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一鹽酸布比卡因鹽酸利多卡因第8頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一

1.水解后顯芳伯氨基特性：分子結(jié)構(gòu)中含有芳酰氨基，酸水解后顯芳伯氨基的特性反應(yīng)。注意空間位阻的影響。

2.水解產(chǎn)物易酯化：對(duì)乙?；雍痛装北巾?，酸水解生成醋酸，在硫酸中與乙醇反應(yīng)，發(fā)出醋酸乙酯香味。

（二）主要化學(xué)性質(zhì)第9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一3.酚羥基特性：對(duì)乙?；佑杏坞x酚羥基；醋氨苯砜酸水解有酚羥基，可與FeCl3發(fā)生顯色反應(yīng)，可相互區(qū)別。4.弱堿性：利多卡因和布比卡因烴胺側(cè)鏈有叔胺氮，顯堿性，可與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)，可相互區(qū)別。5.與金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可與Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。第10頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一三、鑒別試驗(yàn)（一）重氮化-偶合反應(yīng)

分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可發(fā)生此反應(yīng)。Ar-NH2HClNaNO2重氮鹽OH--萘酚橙黃~猩紅色第11頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一

直接反應(yīng)：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸氯普魯卡因間接反應(yīng)：對(duì)乙酰氨基酚、醋氨苯砜利多卡因和布比卡因由于空間位阻很難發(fā)生此反應(yīng)。第12頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一

丁卡因雖無芳伯氨基，但可與NaNO2反應(yīng)生成N－亞硝基化合物的乳白色沉淀。

第13頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一第14頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一第15頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一（二）與三氯化鐵反應(yīng)對(duì)乙酰氨基酚+FeCl3藍(lán)紫色化合物第16頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一

1.與銅和鈷離子反應(yīng)：

利多卡因與硫酸銅生成藍(lán)紫色配位化合物；與氯化鈷生成亮綠色沉淀。（三）與金屬離子反應(yīng)第17頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一第18頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一2.羥肟酸鐵鹽反應(yīng)

基于普魯卡因胺分子中的芳酰胺結(jié)構(gòu)。第19頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一3.與汞離子反應(yīng)鹽酸利多卡因+H2NO3+Hg(NO3)2黃色對(duì)氨基苯甲酸酯＋H2NO3+Hg(NO3)2紅色或橙黃色第20頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一1.鹽酸普魯卡因的鑒別

(四)水解產(chǎn)物反應(yīng)鹽酸普魯卡因+NaOH普魯卡因油狀物對(duì)氨基苯甲酸鈉+二乙氨基乙醇（使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變蘭色）對(duì)氨基苯甲酸鈉+HCl對(duì)氨基苯甲酸（白色）第21頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一第22頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一2.苯佐卡因的鑒別

苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇+I2

+NaOHCHI3（碘仿臭氣，黃色沉淀）第23頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一(五)制備衍生物測(cè)熔點(diǎn)1.三硝基苯酚衍生物的制備：利多卡因和布比卡因第24頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一

2.硫氰酸鹽衍生物的制備：鹽酸丁卡因

第25頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一(六)紫外特征吸收光譜法

Chp2010在規(guī)定的濃度測(cè)定λmax

例如：鹽酸布比卡因0.4mg/ml;λmax=263nm;271nmA=0.53~0.58；0.43~0.48

再例如：鹽酸普魯卡因胺5μg/ml;λmax=280nm第26頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一（七）紅外吸收光譜法鹽酸普魯卡因的紅外吸收?qǐng)D譜3315，3200cm-1NH21692cm-1C=O1645cm-1N-H1271，1170，1115cm-1C-O2585cm-1N+-H1604，1520cm-1C=C第27頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一（七）紅外吸收光譜法鹽酸普魯卡因胺的紅外吸收?qǐng)D譜3100~3500cm-1NH21640cm-1C=O1600，1515cm-1C=C1280cm-1C-N2645cm-1N+-H1550cm-1N-H第28頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一(一)鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸的檢查為什么要檢查？怎樣檢查？采用HPLC法中的雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn)行檢查。四、特殊雜質(zhì)檢查第29頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一(二)鹽酸氯普魯卡因注射液中有關(guān)物質(zhì)和光解產(chǎn)物的檢查4-氨基-2-氯苯甲酸原料藥不得過0.625%注射劑不得過3.0%第30頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一（一）亞硝酸鈉滴定法

Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法

ChP2010中的苯佐卡因；鹽酸普魯卡因、注射用鹽酸普魯卡因、鹽酸普魯卡因胺及其片注射液可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。五、含量測(cè)定第31頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一第32頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一1.原理：Ar-NHCOR+H2OAr-NH2+RCOOHH+Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O第33頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一測(cè)定主要條件：(1)加KBr增加反應(yīng)速度重氮化的反應(yīng)歷程為：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2OKHCl第34頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一第35頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一KBr+HClHBr+KClHNO2+HClNOBr+H2OKKBr∵KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反應(yīng)速度第36頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一

(2)加過量HCl加速反應(yīng)：①重氮化速度加快；②重氮鹽在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定；③防止生成氨基偶氮化合物。Ar-N2+Cl-+H2N-ArAr-N=N-NH-Ar+HCl

一般摩爾比為Ar-NH2:HCl=1:2.5~6。

第37頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一(3)室溫條件下滴定:溫度高反應(yīng)速度快；每升高10℃加快2.5倍太高,可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定第38頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一

3.指示終點(diǎn)的方法

(1)用停滴定法

溶液檢流計(jì)

終點(diǎn)前：

無過量無電流HNO2

終點(diǎn)時(shí)：有過量有電流（使指針偏離零

HNO2永停在某一位置）

(2)外指示劑法用KI-淀粉指示劑指示終點(diǎn)的原理：2NaNO2+2KI+4HCl2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2OGVVR1R2+V第39頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一(二）非水溶液滴定法

基于鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因側(cè)鏈?zhǔn)灏返诘味}酸丁卡因時(shí)，因其在冰醋酸中堿性弱，加醋酐可增加其堿性。因醋酐合乙酰氧離子比醋酸和質(zhì)子的酸性強(qiáng)，可增加堿性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-相當(dāng)于［B]HCl+Hg(Ac)2[B]HAc+HgCl2[B]HAc+HClO4[B]HClO4+HAc第40頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一（三）紫外分光光度法Chp2010采用紫外分光光度法測(cè)定注射用鹽酸丁卡因的含量。含鹽酸丁卡因?yàn)闃?biāo)示量的93.0%-107.0%第41頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一中性條件下的重氮化反應(yīng)（四）比色法鹽酸普魯卡因+1,2-蒽醌-4-磺酸鈉pH4-9棕紅色化合物，max482nm處測(cè)定A第42頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一（五）鹽酸普魯卡因胺的快速熒光測(cè)定λex400nm（激發(fā)波長(zhǎng)）、λem485nm（發(fā)射波長(zhǎng)）處測(cè)定熒光強(qiáng)度，標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量。鹽酸普魯卡因胺+熒胺pH7.5熒光物第43頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一