抗組胺藥物在兒科的應(yīng)用

抗組胺藥物在兒科的應(yīng)用110/22/2022主要內(nèi)容過(guò)敏性疾病概況組胺及抗組胺藥概況抗組胺藥的臨床應(yīng)用210/22/2022310/22/2022過(guò)敏性疾病發(fā)病現(xiàn)狀410/22/20223.02%2.32%1.97%1.54%1.09%1.01%1990年2000年累計(jì)患病率現(xiàn)患率2010年中國(guó)兒童哮喘協(xié)作組在陳育智教授打領(lǐng)導(dǎo)下近30年來(lái)每隔10對(duì)城市14歲以下兒童進(jìn)行大樣本的流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示兒童哮喘患病率調(diào)查呈顯著上升趨勢(shì)中國(guó)兒童哮喘患病率近20年逐步升高全國(guó)兒科哮喘防治協(xié)作組.第三次中國(guó)城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查.中華兒科雜志，2013，51（10）：729-735.全國(guó)兒科哮喘防治協(xié)作組.全國(guó)90萬(wàn)0-14兒童中支氣管患病情況調(diào)查[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,1993,(增刊):64-68.全國(guó)兒科哮喘防治協(xié)作組.中國(guó)城區(qū)兒童哮喘患病率調(diào)查[J].中華兒科雜志,2003；123-127.陳育智等；1990,2000,2010510/22/2022第三次中國(guó)城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查.中華兒科雜志,2013,51（10）：729-735610/22/2022710/22/2022810/22/2022910/22/2022

亞太兒童哮喘控制狀態(tài)的調(diào)查WongGW,KwonN,HongJG,etal.PediatricasthmacontrolinAsia:phase2oftheAsthmaInsightsandRealityinAsia-Pacific(AIRIAP2)survey.Allergy.2013;68(4):524-530.一項(xiàng)為期3個(gè)月針對(duì)988名哮喘患兒的調(diào)查顯示：WongGWK,洪建國(guó)等2013Allergy1010/22/2022申昆玲等，20122-16歲患兒中未控制的總體比例為：25.6%

(1079/4223)2-3歲779例(GINA)4-11歲2943例(c-ACT)12-16歲501例(ACT)

中國(guó)兒童哮喘的控制水平尚不理想1110/22/20221210/22/20221310/22/2022組胺（100年）：一個(gè)世紀(jì)的進(jìn)展抗組胺藥物（70年）有著傳奇的過(guò)去和充滿希望的未來(lái)抗組胺藥物的發(fā)展歷程Dale，英國(guó)JAllergyClinImmunol,20111410/22/20221910年，英國(guó)的Dale發(fā)現(xiàn)一種能使平滑肌收縮的物質(zhì)，即組胺(histamine)，并在隨后的研究中明確了其生物學(xué)活性抗組胺藥物的發(fā)展歷程JAllergyClinImmunol,20111510/22/20221937年，意大利的Bouvet合成了第1個(gè)用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抗組胺藥物；Dale和Bouvet后來(lái)獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)抗組胺藥物的發(fā)展歷程JAllergyClinImmunol,20111610/22/20221942年，法國(guó)的Halpern成功研制了可用于人體的苯芐乙二胺；1943年，美國(guó)的Rieveschl成功研制了可用于人體的苯海拉明抗組胺藥物的發(fā)展歷程JAllergyClinImmunol,20111710/22/2022組胺是廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)的一種生物胺，化學(xué)式是C5H9N3，是由組氨酸脫羧而形成的組胺的合成過(guò)程主要發(fā)生在呼吸道、皮膚和胃腸道黏膜的肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞中，通常與多聚硫化氫陰離子、肝磷脂及一種陰離子蛋白結(jié)合而成一種無(wú)活性的復(fù)合物而儲(chǔ)存在細(xì)胞中當(dāng)機(jī)體受到某種刺激誘發(fā)抗原抗體反應(yīng)、引起肥大細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變時(shí)，釋放出組胺基本概念－組胺組織胺

(histamine)C5H9N3

分子量111

histos=組織，結(jié)構(gòu)中含有胺基amine1810/22/2022組胺在變態(tài)反應(yīng)中的病理生理作用刺激神經(jīng)末梢（鼻癢、噴嚏），增加血管通透性（流涕）增加炎性細(xì)胞因子和黏附分子的分泌增加變應(yīng)原誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞的聚集增加肥大細(xì)胞趨化基本概念－組胺1910/22/20224種組胺受體：H1、H2、H3、H4受體均為G蛋白耦聯(lián)受體家族成員基本概念－組胺受體2010/22/2022H1受體可在多種組織細(xì)胞中表達(dá)，包括氣管平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞和感覺(jué)神經(jīng)末梢，調(diào)節(jié)血管舒張和支氣管收縮H2受體主要分布在消化道和和感覺(jué)神經(jīng)末梢，調(diào)節(jié)胃酸分泌H3受體作為突觸前自身受體主要在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，參與中樞和外周神經(jīng)傳遞H4受體主要選擇性表達(dá)在造血起源的細(xì)胞中，特別是樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和T細(xì)胞基本概念－組胺受體2110/22/2022除了H1受體外，組胺也能結(jié)合H2、H3和H4受體組胺和H1受體結(jié)合能導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加，局部水腫；使支氣管和胃腸道平滑肌收縮導(dǎo)致相應(yīng)的癥狀組胺和H2受體結(jié)合，由cAMP介導(dǎo)產(chǎn)生腺體分泌（胃腺上皮），部分血管擴(kuò)張和心率加快H3受體參與組胺合成和釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)H4受體參與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的趨化作用基本概念－組胺受體2210/22/2022抗組胺藥物與受體結(jié)合的選擇性高低不一致導(dǎo)致臨床出現(xiàn)不同程度的副反應(yīng)：最顯著的是中樞抑制作用和抗膽堿能效應(yīng)基本概念－組胺受體2310/22/2022根據(jù)藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，可將抗組胺藥物大致分為鎮(zhèn)靜作用顯著的第一代和相對(duì)而言無(wú)鎮(zhèn)靜作用的第二代抗組胺藥物分類2410/22/2022傳統(tǒng)抗組胺藥或鎮(zhèn)靜類抗組胺藥，于20世紀(jì)40～80年代廣泛使用多為親脂性的小分子化合物易透過(guò)血腦屏障作用于中樞H1-受體而產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用抗膽堿作用，產(chǎn)生視力模糊、口干和尿潴留等2~3小時(shí)起效其代表性藥物有氯苯那敏（撲爾敏）、苯海拉明、羥嗪、異丙嗪、賽庚啶、酮替芬等抗組胺藥物－第1代2510/22/2022非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥，20世紀(jì)80年度之后廣泛使用由于其不易透過(guò)血腦屏障，嗜睡副作用較第1代明顯減弱或消失起效快：1小時(shí)以內(nèi)起效代表性藥物：氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、特非那丁、阿斯咪唑等抗組胺藥物－第2代2610/22/2022此類藥物多為第2代抗組胺藥的活性代謝產(chǎn)物主要體現(xiàn)為中樞鎮(zhèn)靜作用進(jìn)一步減弱，服藥量減少，但療效是近似的代表性藥物：地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定等這類藥物的價(jià)格往往過(guò)于高昂，其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)可能并不樂(lè)觀

“新型抗組胺藥”/改良第二代OralH1-antihistamines.H1-blockersorH1-antihistaminesaremedicationsthatblockhistamineattheH1-receptorlevel(neutralantagonistsorinverseagonists;1538).Somealsopossessadditionalantiallergicproperties(1539).Overthepast20years,pharmacologicresearchhasproducedcompoundswithaminimalsedativeeffectandimpairment:theso-calledsecond-generationH1-antihistamines,asopposedtothefirst-generationH1-antihistamines(1539).Thetermthird-generationshouldbereservedforanH1-antihistaminewithnovelproperties(1540).

Nodrughasmetthesepropertiestodate.上文摘自２００８年ARIA第５７頁(yè)倒數(shù)第２行，由上可見(jiàn)，當(dāng)前沒(méi)有一種藥物可以稱為第３代抗組胺藥2710/22/2022藥物名稱已報(bào)道的嗜睡比安慰劑多見(jiàn)

潛在性藥物間相互作用潛在性與食物相互作用地氯雷他定No

NoNo左西替利嗪Yes

NoNo非索非那定NoYesYes氯雷他定NoYesNo西替利嗪Yes

NoNo依巴斯汀YesYesNo咪唑斯汀YesYesNo第2代與新型抗組胺藥的藥理學(xué)特性總結(jié)*地氯雷他定等新型抗組胺藥對(duì)于12歲以下的兒童的安全性和有效性并未得到驗(yàn)證2810/22/2022藥物口服后血漿濃度峰值一般出現(xiàn)在1～2h（起效時(shí)間），大多數(shù)藥物的作用持續(xù)時(shí)間至少24h，可每天1次給藥，在常規(guī)劑量下使用不會(huì)發(fā)生耐藥，停藥后藥效可持續(xù)1～4d第1、2代口服抗組胺藥物均可快速緩解由于組胺釋放而引起的鼻、眼癥狀（流涕、噴嚏、鼻癢、眼癢及流淚等），但對(duì)鼻塞的改善作用相對(duì)較小抗組胺藥物2910/22/2022西替利嗪：代表性的二代抗組胺藥物：1987年首次在比利時(shí)上市。挪威和德國(guó)39個(gè)研究中心比較3個(gè)西替利嗪劑量組（2.5、5、10mg）治療常年性AR的藥效，綜合各組都有效，10mg組可使噴嚏、鼻塞、鼻癢等癥狀得到最大改善?？菇M胺藥物：西替利嗪30西替利嗪對(duì)變應(yīng)性鼻炎的治療作用：快速緩解由于變應(yīng)性鼻炎患者的鼻部癥狀（流涕、噴嚏、鼻癢及流淚等，其作用優(yōu)于氯雷他定。中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘，耳鼻咽喉科學(xué).2011抗組胺藥物：西替利嗪31西替利嗪對(duì)變應(yīng)性鼻炎的治療作用：顯著減少變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜嗜酸性粒細(xì)胞聚集和ICAM-1的表達(dá)?？菇M胺藥物：西替利嗪32西替利嗪對(duì)變應(yīng)性鼻炎的治療作用：快速緩解由于變應(yīng)性鼻炎患者的鼻部癥狀（流涕、噴嚏、鼻癢及流淚等，其作用優(yōu)于氯雷他定。中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘，耳鼻咽喉科學(xué).2012抗組胺藥物：西替利嗪33西替利嗪應(yīng)用于年幼兒童：用藥數(shù)據(jù)來(lái)自一項(xiàng)長(zhǎng)期的對(duì)照性研究（ETAC）。結(jié)果顯示：對(duì)花粉及塵螨過(guò)敏的1-2歲兒童，每天2次用藥，0.25mg/kg/次，連續(xù)服用18個(gè)月后，兒童哮喘發(fā)病率顯著降低（RR分別為0.5和0.6）。不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑組沒(méi)有顯著差異，兩組間心電圖也沒(méi)有差異性變化?？菇M胺藥物：西替利嗪34西替利嗪氯雷他定劑型口服溶液片劑/糖漿起效時(shí)間（min）1545抗組胺作用西替利嗪抗組胺作用，為氯雷他定7-9倍經(jīng)肝臟代謝否是適用年齡≥6個(gè)月≥1歲每日費(fèi)用（元）1~24.6~7抗組胺藥物：西替利嗪3510/22/2022抗組胺藥物對(duì)凡是有肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒、釋放組胺參與的一切炎癥反應(yīng)均有一定作用（一）變態(tài)反應(yīng)主要是I型變態(tài)反應(yīng)性疾病，如變態(tài)反應(yīng)性機(jī)制引發(fā)的蕁麻疹、血管性水腫、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性休克、藥疹等。在其他II,III,IV型變態(tài)反應(yīng)中，臨床上雖也常用此類藥物，但療效及確切機(jī)制不明抗組胺藥物的適應(yīng)癥3610/22/2022（二）非變態(tài)反應(yīng)1、假性變態(tài)反應(yīng)，如由組胺釋放劑引起的蕁麻疹、血管性水腫、藥疹等2、非證明系變態(tài)反應(yīng)的物理性蕁麻疹及其他非變態(tài)反應(yīng)原因引起的蕁麻疹3、非變態(tài)反應(yīng)性蟲(chóng)咬反應(yīng)4、用于各種瘙癢性疾病，確切機(jī)制及療效不明，可能是由于其鎮(zhèn)靜或嗜睡作用，也可能是由于抗5-羥色胺等炎癥介質(zhì)的作用抗組胺藥物的適應(yīng)癥3710/22/2022濕疹支氣管哮喘變應(yīng)性鼻炎、結(jié)膜炎過(guò)敏反應(yīng)抗組胺藥物在兒科中的主要應(yīng)用－過(guò)敏性疾病3810/22/2022過(guò)敏性疾病治療干預(yù)點(diǎn)APCTh2BcellMastcellEcAllergen-specificimmunotherapyAnti-cytokinetherapiesAnti-IgEtherapiesIL-5AllergenLymphocyteIL-4IL-13IgEPharmacotherapyMediatorrelease(histamines,

leukotrienes,IL-3,IL-4,IL-5)Allergenavoidence3910/22/2022大量多中心、隨機(jī)雙盲及安慰劑對(duì)照的臨床研究證明第2代抗組胺藥在治療兒童常見(jiàn)過(guò)敏性疾病、緩解臨床癥狀方面具有確切的效果安全性優(yōu)于第1代抗組胺藥抗組胺藥物在兒科中的主要應(yīng)用－過(guò)敏性疾病4010/22/2022組胺與變應(yīng)性鼻炎是導(dǎo)致鼻癢的主要炎性介質(zhì)是導(dǎo)致噴嚏的主要炎性介質(zhì)是導(dǎo)致流涕的重要炎性介質(zhì)在鼻塞過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用變應(yīng)性鼻炎總而言之，組胺是引起變應(yīng)性鼻炎臨床癥狀的核心介質(zhì)！4110/22/2022用于治療變應(yīng)性鼻炎的抗組胺藥物，是對(duì)H1受體起滅活作用的反義激動(dòng)劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地與H1受體結(jié)合而阻斷組胺的生物學(xué)效應(yīng)途徑，又稱H1受體拮抗劑H1受體拮抗劑主要用于控制鼻癢、噴嚏和流涕等速發(fā)相變應(yīng)性癥狀，通常對(duì)鼻塞癥狀的療效不佳變應(yīng)性鼻炎4210/22/2022除了競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合H1受體，使平衡向非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)換之外，抗組胺藥物還能夠直接或間接地通過(guò)核因子-κB下調(diào)抗原提呈、前炎性細(xì)胞因子和細(xì)胞黏附因子的表達(dá)及趨化性，抑制炎癥反應(yīng)通過(guò)影響鈣離子通道的活性而減少介質(zhì)釋放，但這種效應(yīng)僅見(jiàn)于藥物高濃度時(shí)變應(yīng)性鼻炎4310/22/2022用于治療變應(yīng)性鼻炎的抗組胺藥物，能通過(guò)核因子-κB下調(diào)抗原提呈、前炎性細(xì)胞因子和細(xì)胞黏附因子的表達(dá)及趨化性，抑制炎癥反應(yīng)變應(yīng)性鼻炎4410/22/2022口服第二代抗組胺藥物2-4周西替利嗪、氯雷他定、依巴斯丁、左西替利嗪、非索非那定能有效緩解不同年齡段過(guò)敏性鼻炎患兒鼻癢、打噴嚏和鼻溢癥狀，并改善患兒生活質(zhì)量

變應(yīng)性鼻炎

抗組胺藥貫穿AR治療的始終！4510/22/2022中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì)鼻科組.變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2016,51（1）:6-244610/22/2022在哮喘發(fā)作或吸入性抗原刺激以后，患者血清組胺水平升高并同時(shí)伴有氣道速發(fā)和遲發(fā)相反應(yīng)發(fā)生絕大多數(shù)哮喘患者有鼻炎口服抗組胺藥對(duì)哮喘有一定療效支氣管哮喘的防治4710/22/2022上-下呼吸道臨床疾病相關(guān)性-AR與哮喘BousquetJ,etal.JAllergyClinImmunol2001;108:147–334ShaabanR，

etal.Lancet.2008Sep20;372(9643):1049-57無(wú)變態(tài)反應(yīng)68281210無(wú)癥狀鼻炎哮喘+鼻炎哮喘鼻炎哮喘

時(shí)間

發(fā)病與癥狀嚴(yán)重程度哮喘的發(fā)病率與癥狀嚴(yán)重程度與變應(yīng)性鼻炎(鼻竇炎)有關(guān)4810/22/2022哮喘的發(fā)病與變應(yīng)性鼻炎-鼻竇炎相關(guān)BousquetJ,etal.JAllergyClinImmunol2001;108:147–334ShaabanR，

etal.Lancet.2008Sep20;372:1049-57

橫向-縱向調(diào)查80-95％哮喘患者伴有AR76%哮喘患者認(rèn)為在哮喘發(fā)作前有鼻炎發(fā)作70.3％患AR的兒童可以發(fā)展成為哮喘30-75%AR兒童患者可以發(fā)展成為中耳炎,鼻竇炎,鼻息肉84%鼻竇CT掃描異常,60%有鼻竇疾病

35%有鼻息肉，17%現(xiàn)患息肉鼻科專家評(píng)價(jià)37%患者有鼻竇手術(shù)的適應(yīng)征伴有鼻竇炎\鼻息肉的哮喘,癥狀更重,治療更加困難4910/22/2022哮

喘鼻炎鼻竇炎總體癥狀嚴(yán)重度上呼吸道疾病嚴(yán)重度下呼吸道疾病嚴(yán)重度ARIA2007Update哮喘病情嚴(yán)重程度與鼻炎-鼻竇炎病情嚴(yán)重程度相關(guān)5010/22/2022變應(yīng)性鼻炎病程與肺功能的關(guān)聯(lián)N=392鼻炎持續(xù)時(shí)間（年）鼻炎持續(xù)時(shí)間（年）FEV1預(yù)估值百分比（%）FEF25-75預(yù)估值百分比（%）CiprandiGetal.Allergy2008:63:255–2605110/22/2022Veltolini(1871)切除鼻息肉后,哮喘癥狀改善Helmy治療AR,可以有效緩解哮喘癥狀Palmer120例CRS-15年追蹤,FESS后,哮喘病情減輕,用藥量減少,時(shí)間縮短Dhong19例FESS后,哮喘癥狀減輕或消退IkedaFESS后,肺功能改善Park79例全鼻竇炎+鼻息肉,86%CRS治愈,80%哮喘明顯緩解Kennedy30例FESS,哮喘改善:1年45%,6年65%.Reinartz,fokkens(2005)鼻癥狀改善后,支氣管癥狀好轉(zhuǎn).ARIA(2001)控制AR,有效減少哮喘發(fā)病率(尤其在兒童).…………哮喘病情緩解程度與鼻炎-鼻竇炎病情的控制相關(guān)5210/22/2022變應(yīng)性鼻炎與哮喘相同的發(fā)病因素相同的炎性介質(zhì)參與相同的病理生理學(xué)過(guò)程相同的組織病理學(xué)改變相互影響癥狀的嚴(yán)重性(鼻炎位于主導(dǎo)地位?)全身因素起重要作用鼻部疾病的嚴(yán)重性和復(fù)雜性影響哮喘的治療效果5310/22/2022ARIA：上下呼吸道的共同特征Oneairway,Onedisease5410/22/2022AR治療：對(duì)哮喘的影響JACI2002JACI20045510/22/2022AR治療：減少哮喘急診AdamsRJetal.JAllergyClinImmunol2002;109:6365610/22/2022

CorrenJetal.JAllergyClinImmunol2004;113:415AR治療：減少哮喘急診和住院5710/22/202