新型正性肌力藥物-左西孟旦注射液課件

新型正性肌力藥物

--左西孟旦注射液充血性心力衰竭的發(fā)生率逐年升高，已成為本世紀(jì)最嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)難題之一我國(guó)現(xiàn)有心力衰竭患者1100萬總體心力衰竭患病率為0.9%，其中男性為0.7%，女性為1.0%心衰是我國(guó)重大的衛(wèi)生問題中華心血管病雜志2003年1月第31卷第1期急性心力衰竭

是心衰患者死亡主要原因中國(guó)心血管病研究2008年8月第6卷第8期急性心力衰竭59%所有其他因素41%據(jù)調(diào)查，我國(guó)心衰死亡患者有59%為急性心力衰竭2010年中國(guó)急性心衰診療指南----血管活性藥物的選擇收縮壓肺淤血推薦的治療方法＞100mmHg90～100mmHg＜90mmHg有有有利尿劑（呋塞米）+血管擴(kuò)張劑（硝酸酯類、硝普鈉、重組人B型利鈉肽、烏拉地爾）以及左西孟旦血管擴(kuò)張劑和（或）正性肌力藥物（多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制劑、左西孟旦）此情況為心原性休克。（1）在血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（主要采用床邊漂浮導(dǎo)管法）下進(jìn)行治療；（2）適當(dāng)補(bǔ)充血容量？（3）應(yīng)用正性肌力藥物如多巴胺，必要時(shí)加用去甲腎上腺素；（4）如效果仍不佳，應(yīng)考慮肺動(dòng)脈插管監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)和使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏和心室機(jī)械輔助裝置；PCWP高者可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下考慮多巴胺基礎(chǔ)上加用少量硝普鈉、烏拉地爾傳統(tǒng)正性肌力藥物存在弊端洋地黃類多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑安全范圍小不能提高遠(yuǎn)期生存率不能改善心室舒張功能急性心衰使用，極易耐受不能長(zhǎng)期用藥易誘發(fā)惡性心律失常，長(zhǎng)期應(yīng)用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷環(huán)化酶抑制磷酸二酯酶Ca2+內(nèi)流是癥結(jié)之所在！Ca2+內(nèi)流增加增加死亡率增加心肌耗氧誘發(fā)惡性心律失常影響心肌舒張揚(yáng)長(zhǎng)避短----左西孟旦上市開發(fā)公司：芬蘭OrionPharma名稱：Levosimendan上市時(shí)間：2000年10月瑞典2005年：美國(guó)上市2010年：齊魯制藥中國(guó)首家上市

悅文-左西孟旦注射液目前，左西孟旦已經(jīng)在歐美40多個(gè)國(guó)家上市使用心肌收縮機(jī)制動(dòng)態(tài)圖示

粗肌絲細(xì)肌絲Ca2+與TN-C結(jié)合時(shí)，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白構(gòu)型改變而開放肌動(dòng)蛋白和肌凝蛋白的活性部位而發(fā)生收縮Ca2+在肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶作用下返回肌質(zhì)網(wǎng)時(shí)肌肉舒張左西孟旦機(jī)制-----Ca2+增敏作用

左西孟旦與Tnc結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性（而非直接增加Ca2+

內(nèi)流）；促進(jìn)橫橋與細(xì)肌絲的結(jié)合，增強(qiáng)心肌收縮力。左西孟旦VS傳統(tǒng)正性肌力藥物

不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度不易導(dǎo)致惡性心律失常不引起心肌鈣超載和耗氧量增加不影響心室舒張功能不增加患者遠(yuǎn)期死亡率左西孟旦—優(yōu)勢(shì)左西孟旦-臨床應(yīng)用急性失代償心力衰竭心肌頓抑心臟手術(shù)圍術(shù)期右心功能不全左西孟旦--禁忌癥顯著影響心室充盈或/和射血功能的機(jī)械性阻塞性疾病嚴(yán)重的肝、腎（肌酐清除率<30ml/min）功能損傷的患者嚴(yán)重低血壓和心動(dòng)過速患者有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（TdP）病史的患者悅文--指南推薦等級(jí)最高正性肌力藥物2008年ESC急性心衰指南建議:

左西孟旦注射液可以增加急性失代償心力衰竭患者心輸出量、每搏輸出量，降低肺動(dòng)脈楔壓、體循環(huán)阻力和肺循環(huán)阻力，其血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)可維持?jǐn)?shù)日。左西孟旦亦可有效治療慢性失代償性心力衰竭(Ⅱa類建議，B級(jí)證據(jù))2010年中國(guó)急性心衰診療指南：

左西孟旦明顯增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率(Ⅱa類建議，B級(jí)證據(jù))左西孟旦臨床研究國(guó)外研究國(guó)內(nèi)研究左西孟旦RUSSLANREVIVE-1LIDOCASINOPORTLANDREVIVE-2SURVIVE國(guó)內(nèi)研究

左西孟旦治療失代償性心功能不全臨床試驗(yàn)?zāi)康?評(píng)價(jià)左西孟旦對(duì)傳統(tǒng)治療療效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性研究方法 多中心、隨機(jī)、平行、陽(yáng)性藥物對(duì)照的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)療程為24小時(shí)，觀察48小時(shí)給藥方法

試驗(yàn)藥：負(fù)荷量為12μg/kg，注射時(shí)間10分鐘，隨即以0.1μg/kg/min起靜脈點(diǎn)滴，1小時(shí)后增加到0.2μg/kg/min并持續(xù)23小時(shí)

對(duì)照藥：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min靜脈點(diǎn)滴；1小時(shí)后增加到4μg/kg/min并持續(xù)23小時(shí)中華心血管病雜志2010年6月悅文增加患者左室射血分?jǐn)?shù)23.98％14.97%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦組（119）多巴酚丁胺組（109）左心室射血分?jǐn)?shù)增加率P<0.05國(guó)內(nèi)研究

左西孟旦治療失代償性心功能不全臨床試驗(yàn)中華心血管病雜志2010年6月國(guó)外研究-LIDO研究研究目的：比較24小時(shí)靜滴左西孟旦與多巴酚丁胺對(duì)重度低心排血量心衰患者血流動(dòng)力學(xué)及臨床預(yù)后的影響研究性質(zhì)

隨機(jī)、雙盲、平行組對(duì)照研究用藥方法：

左西孟旦：10min24μg/Kg負(fù)荷量+0.1μg/Kg/min維持量多巴酚丁胺：5-10μg/Kg/min研究終點(diǎn) 一級(jí)終點(diǎn)：24小時(shí)血流動(dòng)力學(xué)改善Lancet2002;360:196–202LIDO研究：

——左西孟旦改善血流動(dòng)力學(xué)28%15%血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦組(n=103)多巴酚丁胺組(n=100)Lancet2002;360:196–202左西孟旦組24H血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率1顯著高于多巴酚丁胺組P=0·022注釋1：血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率指患者心輸出量增加30%且肺動(dòng)脈揳壓降低25%LIDO研究：

——左西孟旦安全性良好Lancet2002;360:196–20271302468101214心絞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦組（n=103）多巴酚丁胺組（n=100）04事件發(fā)生例數(shù)（人）左西孟旦組不良事件發(fā)生率低于多巴酚丁胺組左西孟旦臨床研究：

——聯(lián)用多巴酚丁胺AnesthAnalg2007;104:766-773*P<0.05#CPB術(shù)：心肺旁路手術(shù)每搏指數(shù)（ml/m2）5040302010T0T6T12T24T48基線CPB術(shù)#后15min整個(gè)手術(shù)結(jié)束多巴酚丁胺+左西孟旦組多巴酚丁胺+米力農(nóng)組***進(jìn)入ICU后時(shí)間（小時(shí)）聯(lián)用多巴酚丁胺：左西孟旦持續(xù)增強(qiáng)肌力作用優(yōu)于米力農(nóng)左西孟旦組米力農(nóng)組左西孟旦--推薦使用【半衰期】原藥約為1小時(shí)；活性代謝物長(zhǎng)達(dá)75-80小時(shí)藥物效應(yīng)可持續(xù)一周【首劑負(fù)荷】6-12μg/kg，緩慢靜脈推注，時(shí)間不得小于10min【維持劑量】0.05-0.2μg/kg/min，持續(xù)靜脈滴注24h藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)給藥劑量悅文使用舉例以70kg體重為例：負(fù)荷劑量：10μg/kg維持劑量：0.1μg/kg/min24小時(shí)用量：70×10+0.1×70×60×24=10780μg（10.78mg）

規(guī)格：5ml:12.5mg/支，需