細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病

細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病第1頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二I、細(xì)胞增殖異常與疾病AbnormalCellProliferationandDiseases

一、細(xì)胞周期及其調(diào)控

（一）細(xì)胞增殖（CellProliferation）

細(xì)胞分裂和再生的過(guò)程，細(xì)胞通過(guò)分裂進(jìn)行增殖，把遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。

細(xì)胞增殖異常■細(xì)胞增殖↓、分化不良

組織器官發(fā)育不全■細(xì)胞增殖↑、分化不全腫瘤發(fā)生第2頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞周期分期（Bystages）

G1→S→G2→M

（二）細(xì)胞增殖過(guò)程

細(xì)胞增殖異常細(xì)胞生長(zhǎng)DNA復(fù)制細(xì)胞分裂細(xì)胞周期第3頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第4頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞周期的特點(diǎn)（1）單向性：G1→S→G2→M進(jìn)行增殖。（2）階段性：分階段增殖。（3）檢查點(diǎn)（特定的關(guān)鍵時(shí)期）：決定細(xì)胞下一步增殖分化的方向。（4）細(xì)胞微環(huán)境的影響：增殖分化與細(xì)胞外信號(hào)等密切相關(guān)。第5頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

周期性細(xì)胞：表皮細(xì)胞、骨髓細(xì)胞機(jī)體G0期細(xì)胞：肝細(xì)胞、腎細(xì)胞終端分化細(xì)胞：神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞第6頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（三）細(xì)胞周期的調(diào)控（Regulationofthecellcycle）細(xì)胞增殖異常周期素依賴激酶（Cyclindependentkinase,CDKs）RegulationofthecellcycleRegulationofthecellcyclebyintracellularsignalsRegulationofthecellcyclebyextracellularsignals第7頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1、細(xì)胞周期的自身調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的運(yùn)行靠周期素（Cyclin）和周期素依賴激酶（CDK）的結(jié)合和解聚驅(qū)動(dòng)。通過(guò)周期素隨細(xì)胞周期不同時(shí)相進(jìn)行合成和降解，通過(guò)CDK有序地磷酸化和去磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)，以及CDI時(shí)相性變化來(lái)實(shí)現(xiàn)。第8頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

Rb、P53、MycControlCDICyclinInhibitActivateCDK推動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)行協(xié)助細(xì)胞分化與細(xì)胞死亡終止細(xì)胞周期注：Rb--細(xì)胞增殖抑制基因，Myc--促進(jìn)增殖和凋亡的基因P53蛋白--增殖細(xì)胞核抗原，E2F—轉(zhuǎn)錄因子第9頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

Cyclin的合成和降解核心CDK的磷酸化和去磷酸化

CDI的時(shí)相性變化

第10頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

■抑制信號(hào)（TGF-β）

可以下調(diào)cyclin和CDK4的表達(dá)，使細(xì)胞停滯在G1期。

pRbE2F

2.細(xì)胞外信號(hào)的調(diào)控（Regulationofextracellularsignals）

G1期存在一個(gè)“限定點(diǎn)”（restrictionpoint），它決定細(xì)胞是否進(jìn)入周期。這“限定點(diǎn)”主要受細(xì)胞外信號(hào)的調(diào)控。

■增殖信號(hào)（生長(zhǎng)因子）促進(jìn)cyclinD的合成，下調(diào)CDI的表達(dá)。細(xì)胞增殖異常（EGF、IGF、IL）第11頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞增殖分化異常與相關(guān)疾病增殖異常分化異常增殖分化異常再生障礙性貧血肥胖癥惡性腫瘤白癜風(fēng)遺傳性血紅蛋白病銀屑病前列腺肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良先天畸形動(dòng)脈粥樣硬化X-連鎖-球蛋白缺乏癥家族性紅細(xì)胞增多癥高IgM血癥

（四）細(xì)胞增殖異常與疾?。ˋbnormalcellcycle&diseases）細(xì)胞過(guò)度增殖或不足的本質(zhì)是細(xì)胞周期調(diào)控異常?！黾?xì)胞周期的驅(qū)動(dòng)失控（Cyclin、CDK和CDI表達(dá)異常）■監(jiān)控（檢查）機(jī)制受損細(xì)胞增殖異常第12頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

II、細(xì)胞凋亡異常與疾病第13頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二一、概述細(xì)胞凋亡：在體內(nèi)外因素誘導(dǎo)下，由基因嚴(yán)格調(diào)控而發(fā)生的一種生理性細(xì)胞自殺過(guò)程（又稱程序性細(xì)胞死亡-programmdcelldeath，PCD）。

特點(diǎn)：一個(gè)主動(dòng)的，高度有序的，基因控制的，一系列酶參與的過(guò)程。一種與細(xì)胞壞死不同的細(xì)胞死亡形式。第14頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第15頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第16頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二凋亡受cAMP死凋亡DNase巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)＋體→Ca2+→亡→相關(guān)→激活→吞噬分解

因素神經(jīng)信基因Caspases凋亡細(xì)胞胺號(hào)激活激活——誘導(dǎo)期

————效應(yīng)期———降解期—

︱︱︱︱二、細(xì)胞凋亡的過(guò)程（三個(gè)階段）第17頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、凋亡細(xì)胞的主要變化

（－）形態(tài)學(xué)變化

（二）生化變化第18頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

（－）形態(tài)學(xué)變化

1、細(xì)胞膜的變化①微絨毛和細(xì)胞突起，細(xì)胞表面皺褶消失。②胞膜空泡化（blebbing）：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與胞膜融合，形成膜表面的芽狀突起（出芽--budding）。

第19頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二CTL腫瘤細(xì)胞凋亡的腫瘤細(xì)胞Membraneblebbing第20頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第21頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2、細(xì)胞質(zhì)的變化①胞質(zhì)濃縮：胞質(zhì)脫水致細(xì)胞皺縮、胞質(zhì)固縮（細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)變化的一大特征）。②細(xì)胞器變化：線粒體變大、增殖、空泡化。3、細(xì)胞核的變化：核內(nèi)染色質(zhì)濃縮，形成染色質(zhì)塊，并聚集在核膜的邊緣，呈新月形（染色質(zhì)邊聚）；或聚集在核中央（染色質(zhì)中聚）。

第22頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二4、凋亡小體形成：胞膜皺縮內(nèi)陷，分割包裹胞質(zhì)，內(nèi)含DNA及細(xì)胞器，形成泡狀小體（凋亡小體--凋亡細(xì)胞特征性的形態(tài)學(xué)改變）。

第23頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二5、吞噬：凋亡小體形成后，鄰近的細(xì)胞（巨噬細(xì)胞)識(shí)別膜外的新的生物大分子，并吞噬和消化。

第24頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）生化改變

1、內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶（DNase）的激活作用：切割DNA。

2、凋亡蛋白酶（Caspases）的激活

作用：滅活凋亡抑制物；水解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，形成凋亡小體；水解凋亡相關(guān)活性蛋白。（含半胱氨酸的天門冬氨酸特異水解酶）第25頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3、DNA片段化：內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶作用于DNA雙鏈，形成高分子量的DNA片段（在瓊脂凝膠電泳中呈“梯”狀條帶--判斷凋亡發(fā)生的客觀指標(biāo)之一）。第26頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第27頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DNA“梯”狀條帶第28頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

四、細(xì)胞凋亡的調(diào)控（一）細(xì)胞凋亡相關(guān)因素

分：誘導(dǎo)因素和抑制因素

第29頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

誘導(dǎo)因素抑制因素1、激素與生長(zhǎng)因子：1、生長(zhǎng)因子：糖皮質(zhì)激素、IL-2神經(jīng)生長(zhǎng)因子2、理化因素：2、某些激素：強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、乙醇ACTH

抗癌藥物睪丸酮高溫、射線雌激素3、免疫性因素：3、某些藥物：細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞Caspase抑制劑4、生物學(xué)因素：基因轉(zhuǎn)錄抑制劑細(xì)菌、病毒蛋白翻譯抑制劑5、細(xì)胞因子：

TNF-α、IFN-γ第30頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是連接凋亡誘導(dǎo)因素與DNA片段化及細(xì)胞結(jié)構(gòu)降解的中間環(huán)節(jié)。

1、特點(diǎn)：A、多樣性：不同種類細(xì)胞凋亡有不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。

B、耦聯(lián)性：凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在某些環(huán)節(jié)上有交叉。

C、同一性：不同凋亡誘導(dǎo)因素可通過(guò)同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)觸發(fā)細(xì)胞凋亡。

D、多途性：同一凋亡誘導(dǎo)因素可通過(guò)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)觸發(fā)細(xì)胞凋亡。第31頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2、類型

A、胞內(nèi)Ca2＋信號(hào)系統(tǒng)；

B、cAMP/PKA信號(hào)系統(tǒng)；

C、Fas蛋白/Fas配體信號(hào)系統(tǒng)；

D、神經(jīng)酰胺信號(hào)系統(tǒng)；

E、二酰甘油/PKC信號(hào)系統(tǒng)；

F、酪氨酸蛋白激酶信號(hào)系統(tǒng)。第32頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二五、細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制（一）氧化損傷（二）鈣超載（三）線粒體損傷第33頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（一）氧化損傷（Oxidationdamage）

氧自由基破壞了細(xì)胞正常的氧化-還原動(dòng)態(tài)平衡，造成生物大分子的氧化損

傷，形成嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)，造成生

物膜脂質(zhì)過(guò)氧化及激活核酸內(nèi)切酶,啟

動(dòng)細(xì)胞凋亡。第34頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二TNF-α、抗CD3抗體等

胞漿[Ca2+]

↑■激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈；■激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，促使細(xì)胞骨架分子之間發(fā)生廣泛交聯(lián)，有利于凋亡小體形成；■激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；■在ATP參與下，暴露出核小體之間的連接區(qū)，有利于DNase切割DNA。（二）鈣超載細(xì)胞凋亡第35頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二apoptosis凋亡誘導(dǎo)因素線粒體跨膜電位↓線粒體PTP開放Cyt.C,Apaf等釋放AIF潛在Dnase活化Dnase激活Caspases細(xì)胞凋亡（三）線粒體損傷注：

PTP-通透性轉(zhuǎn)換孔，CytC-細(xì)胞色素C，

Apaf-凋亡蛋白酶激活因子，AIF-凋亡誘導(dǎo)因子第36頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二六、細(xì)胞凋亡的調(diào)控包括：促進(jìn)和抑制表1細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、

Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等雙向調(diào)控基因c-myc、Belx細(xì)胞凋亡異常第37頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

表2與細(xì)胞凋亡異常相關(guān)的疾病

凋亡不足

凋亡過(guò)度腫瘤肝癌、惡性血液腫瘤、乳腺癌發(fā)育異常氣管-食管瘺、房（室）間隙缺膀胱癌、肺癌、膠質(zhì)瘤、前損、唇（腭）裂、短肢畸形、列腺癌等尿道下裂以及多囊腎等發(fā)育異常先天性消化道、膽道、肛門狹CNSAlsheimer病、Parkinson病、窄或閉鎖、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、兩肌萎縮性側(cè)索硬化癥、色素性性畸形、甲狀舌骨囊腫等視網(wǎng)膜病，脊肌肉萎縮、早老免疫系統(tǒng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類性癡呆風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、橋本甲狀腺炎免疫系統(tǒng)免疫缺陷病、AIDS

多發(fā)性的硬化癥等七、細(xì)胞凋亡異常和疾?。―iseas