胰島素類似物的發(fā)展及應(yīng)用

胰島素類似物的發(fā)展及應(yīng)用第1頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素的基本知識(shí)目錄胰島素短期強(qiáng)化治療方案2341胰島素起始治療方案胰島素強(qiáng)化治療方案第2頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二YangWY,etal.NEJM2010;362:1090-101

糖尿病在中國(guó)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)第3頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

2013年最新數(shù)據(jù)成人糖尿病患病率:11.6%

糖尿病前期:50.1%JAMA.2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.168118第4頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

JAMAdatabyProf.Ning抽樣樣本人群2010年31個(gè)省共98,658個(gè)成人≥18歲糖尿病患病率結(jié)果11.6%

糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)2010ADA標(biāo)準(zhǔn)FPG≥7.0mM

orPPG≥11.1mM

orHbA1c≥6.5%糖尿病前期患病率結(jié)果50.1%

診斷標(biāo)準(zhǔn)FPG≥5.6,<7.0mMorPPG≥7.8,<11.1mMorHbA1c5.7-6.4%

中國(guó)成人糖尿病及前期最新流調(diào)研究JAMA.2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.1681189.7%1999WHOcriteriaFPG≥7.0mM

orPPG≥11.1mM

or15.5%FPG≥6.1,<7.0mMorPPG≥7.8,<11.1mM第5頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二GlyIleValGluGlnCysCysTheSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsnPheValIleCysSerAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLeuTyrLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThrssssssA-鏈B-鏈11A2130BrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923-5451015510152025胰島素是由51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量約為5800道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點(diǎn)為5.4胰島素的結(jié)構(gòu)第6頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素的發(fā)展史1920193019401950196019701980199020001923動(dòng)物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素1996胰島素類似物1938NPH1953長(zhǎng)效胰島素第7頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素發(fā)展史上的兩次飛躍動(dòng)物胰島素因免疫原性導(dǎo)致胰島素抗體產(chǎn)生，注射局部硬結(jié)，“胰島素過敏反應(yīng)”和胰島素介導(dǎo)的皮膚反應(yīng)等副作用人胰島素解決免疫原性問題，但需提前給藥，作用高峰延遲，不能完全模擬生理性胰島素分泌胰島素類似物解決模擬生理胰島素分泌模式的問題第8頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二不同物種胰島素氨基酸組成上的差別B30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSS第9頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二動(dòng)物胰島素的副作用

免疫反應(yīng)胰島素耐藥血糖不穩(wěn)定注射部位皮下脂肪萎縮或增生胰島素過敏反應(yīng)水腫（水鈉潴留）第10頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二人胰島素動(dòng)物胰島素

解決免疫原性問題人胰島素：

胰島素治療史上的第一次飛躍第11頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二人胰島素制劑的不足作用時(shí)間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）10234時(shí)間（小時(shí)）第12頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二中效人胰島素的缺陷為結(jié)晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定有峰值，易發(fā)生低血糖第13頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二預(yù)混人胰島素結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點(diǎn)：同時(shí)提供餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素減少每天注射次數(shù)對(duì)于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個(gè)方便的胰島素注射途徑也具備兩者的缺點(diǎn)：作用時(shí)間與進(jìn)餐的配合低血糖第14頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二生理胰島素模式:基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)相關(guān)的胰島素峰值生理胰島素作用模式可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配可溶人胰島素可以模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌…但這些加起來(lái)仍不能重新構(gòu)建出生理的胰島素作用模式雙相人胰島素30R中效胰島素可以替代基礎(chǔ)胰島素但是…存在變異性大，有峰值的缺點(diǎn)NPH生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑第15頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二人胰島素胰島素類似物

解決模擬生理的問題胰島素類似物：胰島素治療史上的第二次飛躍第16頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二臨床常見胰島素類似物的種類速效胰島素類似物門冬胰島素賴脯胰島素長(zhǎng)效胰島素類似物地特胰島素甘精胰島素預(yù)混胰島素類似物門冬胰島素30,門冬胰島素50賴脯胰島素25/75,賴脯胰島素50/50第17頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素的基本知識(shí)目錄胰島素短期強(qiáng)化治療方案2341胰島素起始治療方案胰島素強(qiáng)化治療方案第18頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二生理性胰島素分泌的節(jié)律24h追加分泌基礎(chǔ)分泌基礎(chǔ)分泌量：24U，

進(jìn)餐刺激：24U《糖尿病學(xué)》許曼音,2004；64－65第19頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二中國(guó)2型糖尿病的控制目標(biāo)指標(biāo)目標(biāo)值血糖（mmol/L）*空腹4.4-7.0

非空腹<10.0HbA1c（%）<7.0血壓（mmHg）<140/80HDL-C（mmol/L）男性>1.0

女性>1.3TG（mmol/L）<1.5LDL-C（mmol/L）未合并冠心病<2.6

合并冠心病<1.8體重指數(shù)（BMI，kg/m2）<24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性

女性<2.5(22.0mg/g)<3.5(31.0mg/g)尿白蛋白排泄率<20.0μg/min(30.0mg/24小時(shí))主動(dòng)有氧活動(dòng)（分鐘/周）≥150《2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》*毛細(xì)血管血糖第20頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病胰島素治療路徑預(yù)混胰島素類似物每日3次注射基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素每日1-3次注射持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）胰島素起始治療方案胰島素強(qiáng)化治療方案或或《2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》基礎(chǔ)胰島素睡前注射（中效人胰島素/長(zhǎng)效胰島素類似物）預(yù)混胰島素每日1-2次注射（預(yù)混人胰島素/預(yù)混胰島素類似物）或較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療HbA1c>7%第21頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病胰島素治療路徑預(yù)混胰島素類似物每日3次注射基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素每日1-3次注射持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）胰島素起始治療方案胰島素強(qiáng)化治療方案或或《2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》基礎(chǔ)胰島素睡前注射（中效人胰島素/長(zhǎng)效胰島素類似物）預(yù)混胰島素每日1-2次注射（預(yù)混人胰島素/預(yù)混胰島素類似物）或較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療HbA1c>7%第22頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二基礎(chǔ)胰島素：

中效人胰島素：NPH

長(zhǎng)效胰島素類似物：地特胰島素，甘精胰島素當(dāng)僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，保留原有口服降糖藥，不必停用胰島素促泌劑?；A(chǔ)胰島素治療方案《2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》第23頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二地特胰島素聯(lián)合口服藥治療起始劑量：未應(yīng)用過胰島素治療者：每天10單位或0.2單位/公斤體重正在接受人基礎(chǔ)胰島素治療者：以等劑量原則轉(zhuǎn)換為地特胰島素劑量調(diào)整：3-4天調(diào)整一次，每次調(diào)整2-4單位早餐午餐晚餐

地特胰島素第24頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Averagepre-breakfastSMPG地特胰島素臨床使用的劑量調(diào)整方案MeneghiniL.,etal.DiabetesObesMetab,2007;9:902–913BlondeL.,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:623-631第25頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病胰島素治療路徑預(yù)混胰島素類似物每日3次注射基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素每日1-3次注射持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）胰島素起始治療方案胰島素強(qiáng)化治療方案或或《2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》基礎(chǔ)胰島素睡前注射（中效人胰島素/長(zhǎng)效胰島素類似物）預(yù)混胰島素每日1-2次注射（預(yù)混人胰島素/預(yù)混胰島素類似物）或較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療HbA1c>7%第26頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二預(yù)混胰島素的治療方案預(yù)混胰島素：

預(yù)混人胰島素：HI30R,HI70/30

預(yù)混胰島素類似物：預(yù)混門冬胰島素30/50

預(yù)混賴脯胰島素25/50根據(jù)患者血糖水平，可選擇每日1-2次的注射方案。當(dāng)使用每日2次注射方案時(shí)，應(yīng)停用胰島素促泌劑。《2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》第27頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二預(yù)混胰島素的治療方案每日1次預(yù)混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.2U/kg/d，晚餐前注射。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3-5d調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1-4U直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。

《2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》第28頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二預(yù)混胰島素的治療方案每日2次預(yù)混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.2-0.4U/kg/d，按1:1的比例分配到早晨前和晚餐前注射。根據(jù)患者空腹血糖和晚餐前血糖水平分別調(diào)整晚餐前和早餐前胰島素用量，通常每3-5d調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1-4U直到血糖達(dá)標(biāo)。

《2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》第29頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二TID門冬胰島素30：靈活方便實(shí)現(xiàn)從胰島素起始到強(qiáng)化的全程治療TID門冬胰島素30每日2次或1次注射每日3次注射強(qiáng)化治療門冬胰島素30每日2次注射是常用且安全有效的胰島素起始方案門冬胰島素30每日1次起始在有效安全降糖的同時(shí)餐后血糖控制更優(yōu)預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30每日2次注射進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)控糖達(dá)標(biāo)且低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低，注射方式靈活方便胰島素強(qiáng)化治療門冬胰島素30每日3次注射是簡(jiǎn)單方便的強(qiáng)化治療選擇第30頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二預(yù)混胰島素的治療方案4:0025507516:0020:0024:004:00早餐午餐晚餐胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時(shí)間

預(yù)混胰島素

預(yù)混胰島素一種胰島素可同時(shí)提供基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素，全面控制血糖，減少注射次數(shù)，平衡療效與方便性。生理胰島素分泌預(yù)混胰島素（每日兩次）第31頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二門冬胰島素30：1-2-3針給藥方案調(diào)整靈活方便諾和銳30藥物說(shuō)明書,2011版建議

早餐午餐晚餐6U6U12U每日2次注射當(dāng)劑量超過30U強(qiáng)化治療也可起始治療將每日2次給藥方案的早餐前劑量分到早餐和午餐前，安全地轉(zhuǎn)為每日3次注射第32頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二門冬胰島素30劑量調(diào)整方法餐前血糖水平調(diào)整劑量<4.4mmol/L-2U4.4–6.1mmol/L06.2–7.8mmol/L+2U7.9–10.0mmol/L+4U>10.0mmol/L+6U按照前三天的餐前血糖的最低值來(lái)調(diào)整諾和銳30劑量如果發(fā)生低血糖，則不應(yīng)再上調(diào)劑量每周調(diào)整一次諾和銳30劑量直至HbA1c達(dá)標(biāo)每次只調(diào)整一餐的注射劑量，首先調(diào)整晚餐前劑量，然后是早餐前劑量，最后是午餐前劑量。Unnikrishnanetal.IJCP2009;63(11):1571-7.第33頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素的基本知識(shí)目錄胰島素短期強(qiáng)化治療方案2341胰島素起始治療方案胰島素強(qiáng)化治療方案第34頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二新診斷T2DM短期胰島素強(qiáng)化治療方案預(yù)混胰島素每日2-3次注射基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素每日1-3次注射持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）新診斷2型糖尿病患者HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L短期胰島素強(qiáng)化治療方案或或《2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》第35頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二短期胰島素強(qiáng)化治療方案對(duì)于HbA1c>9%或空腹血糖>11.1mmol/L新診斷2型糖尿病患者可使用胰島素短期強(qiáng)化治療，治療時(shí)間在2周至3個(gè)月為宜。治療目標(biāo)為空腹3.9-7.2mmol/L，非空腹≤10.0mmol/L，不以HbA1c達(dá)標(biāo)作為治療目標(biāo)。胰島素強(qiáng)化治療時(shí)應(yīng)該同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療及運(yùn)動(dòng)治療，并加強(qiáng)對(duì)糖尿病患者的教育。《2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南（征求意見稿）》第36頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胰島素的基本知識(shí)目錄胰島素短期強(qiáng)化治療方案2341胰島素起始治療方案胰島素強(qiáng)化治療方案第37頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病胰島素治療路徑預(yù)混胰島素類似物每日3次注射基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素每日1-3次注射持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）胰島素起始治療方案胰島素強(qiáng)化治療方案或或《2013版中國(guó)2型糖尿病防治