精神藥物及其應用新進展

精神藥物及其應用新進展第1頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二內容抗精神病藥12ClicktoaddTitle4抗抑郁藥2抗焦慮藥4抗躁狂藥3第2頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二一、抗精神病藥第3頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二精神分裂癥的癥狀群陽性癥狀焦慮抑郁陰性癥狀敵對攻擊認知癥狀第4頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二抗精神病藥的分類典型抗精神病藥（typicalantipsychotics）非典型抗精神病藥(atypicalantipsychotics)第5頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二多巴胺假說的更新精神分裂癥中樞多巴胺功能的活躍可能并非由于其濃度或代謝增加，而是多巴胺受體的敏感性增加DA受體的不同亞型和不同腦區(qū)分布與精神分裂癥不同的臨床癥狀群有關原發(fā)性前額葉DA功能降低——引起陰性癥狀繼發(fā)性皮質下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進——引起陽性癥狀第6頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二多巴胺假說的更新DA受體阻斷藥物對精神分裂癥有治療作用，經典抗精神病藥主要阻斷DA傳遞經典抗精神病藥對陰性癥狀不如陽性癥狀有效甚至加重陰性癥狀

D1受體的激動作用受到谷氨酸能沖動的抑制，而D2受體的激動作用與谷氨酸能系統(tǒng)的作用相一致，有行為激活作用精神分裂癥患者前額葉皮質5-HT能神經功能的改變，表明大腦皮層無法對皮層下進行適當的抑制，從而導致DA能活動亢進第7頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二經典抗精神病藥受體結合特征: 主要為D2受體

療效:陽性癥狀為主

依從性：差

不良反應：EPSs,遲發(fā)性運動障礙（TD）、心動過速、S-T改變、Q-Tc延長、猝死、體重增加、性功能減退、認知損害、繼發(fā)性陰性癥狀第8頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二5-HT與抗精神病藥50年代有人提出精神分裂癥與大腦5-HT異常有關

5-HT是一種重要單胺遞質，與心境障礙、焦慮、自殺、精神分裂癥的病因學有關精神分裂癥患者前額葉皮質5-HT能機制的改變，表明大腦皮層無法對皮層下進行適當的抑制，從而導致DA能活動亢進

陰性癥狀由邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經元的激發(fā)點受到抑制所致，而對5-HT2的拮抗能恢復多巴胺能神經元的這一功能，從而改善陰性癥狀來治療精神分裂癥對黑質紋狀體DA拮抗可致EPSs，而對5-HT2的拮抗解除了其對DA的抑制，使DA的釋放輕度增加，抵消了部分DA拮抗作用，減少EPSs第9頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二5-HT2A受體的重要性5-HT2A受體是非典型抗精神病藥和抗抑郁藥主要作用位點陰性癥狀與5-HT2A功能亢進可能有關阻滯5-HT2A可以減少EPSs致幻劑D-麥角酸二乙胺（LSD）與5-HT2A有高度選擇性結合阻滯5-HT2A可以提高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮第10頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二DA和5-HT假說之間的聯(lián)系5-HT2A拮抗劑能使DA神經元的電生理特性恢復從而改善陰性癥狀5-HT2A拮抗劑能使PCP誘發(fā)的DA功能紊亂恢復5-HT2A拮抗劑能使黑質紋狀體DA釋放輕度增加減少EPSs5-HT2A/D2平衡拮抗作用特點是非典型抗精神病藥的重要標志5-羥色胺-多巴胺拮抗藥(SDAs）通過選擇性阻斷紋狀體、前額葉5-HT2A來增加DA釋放第11頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二非典型抗精神病藥作用機制高5-HT2A拮抗（超出對D2的拮抗）；多受體作用機制：以D2拮抗為基礎，強調DA/5-HT、DA/Glutamate、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的動態(tài)平衡；D2受體占有的快速解離：持續(xù)的D2受體占有并非抗精神病藥療效所必備的特性，當內源性DA濃度較高時更具競爭性；受體亞型選擇性作用：D4拮抗、D2部分激動、D1激動；5-HT1A激動、5-HT2A拮抗；甘氨酸位點激動、NMDA激動與谷氨酸釋放抑制、AMPA/KA拮抗；α1和α2拮抗；M2、M4激動和M1、3、5拮抗；不同腦區(qū)相對選擇性作用。第12頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二抗精神病藥受體親和力比較Ki(nmol)藥物D1D25-HT2AM1α1H1劑量mg/d氟哌啶醇2517814754636306-20利培酮7530.6>100021552-6奧氮平311141.91975-20氯氮平65125121.976200-600喹硫平455160220120711150-750齊哌西酮3309.70.31>5000125.380-200第13頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應受體治療作用不良反應D1抑制TD－D2抗陽性癥狀、止吐EPSs、泌乳D4抗陽性癥狀－a1鎮(zhèn)靜低血壓、性障礙a2抗抑郁性功能障礙5-HT1a抗抑郁、抗焦慮－5-HT1b鎮(zhèn)靜、抗躁狂－5-HT2抗陰性癥狀、抗EPS體重增加(5HT2c)5-HT3改善認知、抑制嘔吐－H1鎮(zhèn)靜、抗焦慮過度鎮(zhèn)靜、體重增加M1抗EPSs認知損害、自主神經系統(tǒng)癥狀第14頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二抗精神病藥受體藥理學特點比較氟哌啶醇氯氮平利培酮奧氮平H1a1D2D1a2喹硫平MUSC5-HT2第15頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二5HT2A/D2受體阻斷劑具有良好的療效和最佳的耐受性。非典型藥物的多受體作用

1、多受體，療效更好；

2、多受體作用，不良反應多。多受體作用：奧氮平：5HT2A，2C、3、6；D2、D1、D3、D4、α1、H1、M1(11種受體)喹硫平：5HT2A，5HT6、5HT7；D2、α1、α2、H1(7種受體)洛沙平:5HT2A、6、7；D2、1、4；M1、H1、α1、NRI(10種受體作用)佐替平：5HT2A、2C、6、7；D2、1、3、4；H1、α1；第16頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二二、抗抑郁藥第17頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二185-HT、NE和DA在CNS中的作用5-HT、NE的作用：情緒、認知、行為、睡眠、食欲、感知覺、傷害感受、調節(jié)交感神經系統(tǒng)、溫度調節(jié)。DA的作用：情緒、認知、運動功能、動機、軀動力、攻擊性、愉快感。第18頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二不同的單胺神經遞質在抑郁癥中可能扮演不同的角色能量興趣沖動食欲性欲攻擊驅動力動機心情情緒認知功能焦慮激惹NE5-HTDA摘自J.Clin.Psychiatry2000;60(9):623-631第19頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二抗抑郁藥物作用機理自受體阻斷作用——增加相關遞質釋放單胺氧化酶抑制突觸前膜再攝取抑制作用突觸后膜受體激動或阻斷2413作用機理第20頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二SSRIs的藥理特性CYP2D6CYP3A4SRINRISRISSRICYP3A4CYP2D6SRINRI5HT2CSSRI

DRISRISSRI

m-AChNOSSSRICYP1A2SRISSRISAdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998舍曲林

氟伏沙明

帕羅西汀氟西汀

西酞普蘭第21頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二神經遞質活動和受體結合的副作用性功能障礙Activatingsideeffects5HT2激動鎮(zhèn)靜/困倦體重增加H1

阻斷ACh阻斷視物模糊口干便秘竇速尿潴留記憶障礙惡心5-HT3

激動胃腸道功能紊亂激活效應5-HT再攝取抑制口干尿潴留激活效應

震顫NE再攝取抑制體位性低血壓頭暈反射性竇速Alpha2

阻斷陰莖異常勃起Alpha1

阻斷DA再攝取抑制精神運動激活

精神病抗抑郁藥第22頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二5-HT1受體興奮5-HT2受體興奮5-HT3受體興奮抗抑郁性功能障礙惡心抗焦慮焦慮不安嘔吐頭暈激越頭疼失眠5-HT2受體阻斷5-HT3受體阻斷緩解抑郁減輕焦慮減輕焦慮減少惡心防止頭疼增強記憶體重增加改善睡眠興奮或阻斷5-HT受體不同亞型引起的不同臨床效應第23頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二對治療無效的循證規(guī)則系統(tǒng)

評估療效增效劑換藥合用鞏固證據水平I水平II水平III最佳部分有效或無效緩解第24頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二換藥后約50%的病人有效HowlandRH,ThaseM.JPractPsych1999;5:216-23轉換有效率SSRItoTCA46-73%SSRIto其它SSRI50-60%SSRIto文拉法辛33-70%SSRIto丁氨苯丙酮56%SSRIto米氮平67%第25頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二合并使用抗抑郁藥的風險和好處26好處風險增加作用機制協(xié)同效應?建立在對第一個藥物部分有效的基礎上目標定在特定的殘留癥狀?較低的個體化劑量–較少的副作用?第二個藥物“治療”第一個藥物的副作用?永遠都不能確定是否兩個藥物都是必要的增加堅持治療方案的負擔?更多副作用?比單藥治療更貴?第26頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二FINISHFlu-likesymptoms感冒樣癥狀Insomnia失眠Nausea惡心Imbalance平衡失調SensoryDisturbances感覺障礙Hyperarousal(agitation)喚醒過度（激越）抗抑郁藥撤藥綜合征第27頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二抗抑郁藥出現撤藥綜合征的風險中氟伏沙明高帕羅西汀文拉法辛TCAsMAOIs低西酞普蘭氟西汀舍曲林丁氨苯丙酮米氮平第28頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二抑郁癥是一種慢性的和/或高度復發(fā)的疾病。治療目標不能僅僅滿足短期療效，應該著重完全緩解以達到長期康復的目標。長期使用耐受性（好）以及持久的療效是病人堅持服藥的關鍵。29總結第29頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二三、抗躁狂藥第30頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二抗躁狂藥分類碳酸鋰丙戊酸類拉莫三嗪抗精神病藥主要分類第31頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二四、抗焦慮藥第32頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二焦慮AO20803-10中隔海馬杏仁體大腦邊緣系統(tǒng)大腦下丘腦外側核軀體癥狀中縫核中腦導水管周圍灰白質5-HT1A受容體中腦坦度螺酮5-HT1A受體5-HT神經5-HT神經焦慮的發(fā)病機制與5-HT1A受體激動劑在腦內的作用部位第33頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二焦慮的產生——5－HT1A受體第34頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二焦慮致使大腦神經活動亢進焦慮形成并傳達在大腦邊緣系統(tǒng)5-羥色胺系統(tǒng)參與了焦慮的發(fā)生5－HT1A受體與焦慮的產生密切相關5－HT與5－HT1A、5－HT2A受體結合不平衡是產生焦慮的病理基礎焦慮的產生---第35頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二361、BZ類2、某些抗抑郁藥（文拉法辛、舍曲林）3、心境穩(wěn)定劑及β－受體阻滯劑臨床使用的抗焦慮藥物抗焦慮藥的使用現狀1、BZ類2、5HT1A受體激動劑國家基本藥物目錄中的抗焦慮藥物第36頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二BZ類戒斷癥狀的類型（Owen和Tyrer,1983）AO20803-02強的戒斷癥狀（病例的20％）弱的戒斷癥狀（病例的50％）

癲癇發(fā)作

焦慮增強

意識不清

失眠

運動感覺的異常焦燥

離人癥狀、非現實感悪心

肌肉抽搐

頭痛和肌肉緊張

感覺刺激的閾值降低

震顫

精神病樣癥狀

易發(fā)怒第37頁，共42頁，2023年，2月20日，星期二

BZ所致健忘的三種類型AO20803-09①入睡前