血栓性微血管病的診治

血栓性微血管病的診治第1頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二血栓性微血管?。═hromboticmicroangiopathy，TMA）定義以微血管性溶血性貧血，血小板減少為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。以內(nèi)皮損傷為發(fā)病中心環(huán)節(jié)，以血管內(nèi)皮下間隙增寬及血小板性血栓形成為主要病理改變。范圍溶血性尿毒癥綜合征（HemolyticUremicSyndrome，HUS）：微血管病性溶血性貧血，血小板減少和腎功能衰竭三聯(lián)征。主要見于嬰兒和兒童。血栓性血小板減少性紫癜（Thromboticthrombotytopenicpurpura，TTP）：HUS三聯(lián)征并伴有NS癥狀和發(fā)熱，主要見于成人。產(chǎn)后特發(fā)性急性腎衰惡性高血壓第2頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二HUS病因感染：大腸桿菌、志賀氏痢疾桿菌、肺炎鏈球菌、假單胞菌、傷寒桿菌，柯薩奇病毒、?？桑‥CHO）病毒、HIV等感染。VTEC(Verotoxin-producingE.Coli)菌株的血清型：O26、O111、O113、O121、O145和O157，O157:H7最易引起嚴重的出血性結(jié)腸炎，導致HUS。遺傳：HUS部分患者有家族性，多為常染色體隱性遺傳，偶有顯性遺傳病例的報道，家族性HUS預后不良，病死率高。藥物：CsA、FK506、絲裂霉素、長春新堿、阿糖胞苷、柔紅霉素，口服避孕藥物、抵克立得、奎寧、OKT3及放射線照射。繼發(fā)性：繼發(fā)于SLE、PSS、SS、鏈球菌感染后腎小球腎炎、MPGN。某些腫瘤，妊娠、實體器官（腎、心臟及肝）及骨髓移植后也可出現(xiàn)HUS。特發(fā)性：病因不明，病變可以復發(fā)，有些病例可有補體缺乏。第3頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二HUS分型

HUS廣義上可分為典型D+HUS（腹瀉相關(guān)的HUS）及非典型D-HUS（非腹瀉相關(guān)的HUS）D+HUS：常與VTEC感染有關(guān)，多見于兒童并有急性胃腸炎前驅(qū)癥狀，可有血性腹瀉?；颊咂鸩〖斌E，表現(xiàn)為急性溶血性貧血，血小板減少和急性腎功能衰竭，腎臟損害重于神經(jīng)系統(tǒng)病變。D-HUS又稱為特發(fā)性HUS：各年齡均可發(fā)病，患者起病隱匿，無前驅(qū)癥狀，不伴有腹瀉前驅(qū)癥狀，預后較差。按病因又可將HUS分為感染后HUS、遺傳性HUS、藥物及治療相關(guān)性HUS、繼發(fā)性HUS及特發(fā)性HUS。按病因分類法臨床較為常用。第4頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二HUS流行病學D+HUS：高發(fā)年齡組為6個月至4歲，兒童HUS中90%為D+HUS。英國一項調(diào)查，發(fā)病率為1/105，以春秋兩季多見，可呈流行性發(fā)病。該病與進食未充分加熱（<68℃）的肉制品，不潔的水果、蔬菜、奶制品及飲用污染水有關(guān)。D-HUS：發(fā)生在各年齡組，散發(fā)性，不伴腹瀉，發(fā)生率5-10%。第5頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二典型D+HUS

第6頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二D+HUS發(fā)病機理VTEC(如O157:H7)菌株感染及Stx的細胞毒作用

內(nèi)毒素和細胞因子參與內(nèi)皮細胞的損傷

血小板激活、內(nèi)皮損傷與HUS

vWF因子異常第7頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二VTEC菌株感染及Stx的細胞毒作用

VTEC(如:O157:H7)菌株產(chǎn)生的志賀菌毒素（Stx）可以損害腸粘膜血管，引起出血性結(jié)腸炎。Stx進入血循環(huán)，導致微血管內(nèi)皮損傷是引起D+HUS的主要因素。Stx含有一個A亞單位及數(shù)個B亞單位A亞單位具有生物活性B亞單位可以和細胞表面特異的糖脂受體Gb3結(jié)合

Gb3受體在人腎皮質(zhì)、髓質(zhì)和腎小管上皮上均有表達，尤以腎小球內(nèi)皮細胞表面的Gb3受體數(shù)目為多，這使得腎小球內(nèi)皮細胞易受Stx的侵襲。Stx通過Gb3受體介導的細胞攝取作用進入內(nèi)皮細胞，A亞單位抑制蛋白質(zhì)的合成，導致靶細胞死亡。第8頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二內(nèi)毒素和細胞因子參與內(nèi)皮細胞的損傷細菌內(nèi)毒素(LPS)HUS患者常并存有內(nèi)毒素血癥,LPS可以增強Stx的細胞毒作用LPS本身有損傷內(nèi)皮細胞的作用LPS刺激內(nèi)皮細胞表達內(nèi)皮細胞粘附分子，增加粒細胞等炎性細胞對內(nèi)皮細胞的吸附作用，導致血管內(nèi)皮損傷細胞因子Stx在TNF-α及IL-1的協(xié)同下能增強中性粒細胞對內(nèi)皮細胞(特別是腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞)的粘附作用，從而使中性粒細胞激活、數(shù)目增加，并釋放彈性蛋白酶、NO等加劇內(nèi)皮損傷。第9頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二血小板激活、內(nèi)皮損傷與HUS

內(nèi)皮細胞在維持血管內(nèi)凝血/纖溶狀態(tài)平衡中起重要作用生理條件下內(nèi)皮細胞膜及血小板均帶負電荷，兩者相互排斥內(nèi)皮細胞能合成并分泌一些抗凝物質(zhì)，如PGI2、vWF等內(nèi)皮損傷時，PGI2增加以抑制血小板聚集，減少血栓形成HUS患者血液中PGI2的含量明顯低于正常，PGI2對血小板的抑制作用被削弱，有利于血小板聚集和血栓形成第10頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二vWF因子異常vWF是FⅧ的載體蛋白，由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，具有介導血小板粘附于血管壁的功能正常情況下,vWF不進入血循環(huán),而存在于內(nèi)皮細胞的Weiber-Palade小體內(nèi)內(nèi)皮細胞損傷后vWF釋放入外周血中HUS患者急性期血漿中完整的vWF亞基大量減少，vWF的異常結(jié)構(gòu)片段增加，而vWF巨大多聚體則減少。vWF和血小板上的受體結(jié)合，激活血小板，從而促進微血管內(nèi)血栓的形成

第11頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二D+HUS發(fā)病機理第12頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二TMA引起溶血的機制機械破壞：紅細胞由纖維蛋白和血小板在血管內(nèi)形成的阻塞物中通過造成的血小板減少反映血管內(nèi)血小板聚集增強，形成血栓紅細胞破壞增加證據(jù):血涂片中發(fā)現(xiàn)紅細胞破裂，盔形細胞或細胞碎片，血LDH，結(jié)合珠蛋白，血膽紅素水平增加。紅細胞脆性增加：脂質(zhì)過氧化物酶增加和抗氧化活動減少，表明紅細胞易受到氧化作用而發(fā)生溶解。第13頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二臨床表現(xiàn)

第14頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二消化系統(tǒng)

早期常表現(xiàn)為出血性結(jié)腸炎，癥狀有腹痛、嘔吐、腹瀉、大便呈粘液性或血性，類似于潰瘍性結(jié)腸炎或胃腸炎。癥狀持續(xù)1～2周，經(jīng)短暫的無癥狀期，隨后出現(xiàn)典型的HUS三聯(lián)征消化系統(tǒng)表現(xiàn)有時要與闌尾炎、腸套疊等外科急腹癥鑒別患者可有肝大，血清轉(zhuǎn)氨酶、淀粉酶、脂酶和血糖水平均可升高，提示肝臟、胰腺功能受損蛋白丟失性腸病可致低蛋白血癥嚴重病例還可出現(xiàn)腸粘膜下血管栓塞、偽膜形成及腸壞疽

第15頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二腎臟

急性腎衰為本病的突出表現(xiàn)，半數(shù)病例為少尿型急性腎衰水鈉潴留引起水腫、心衰、高血壓尿液檢查可有1-2g/日的蛋白尿(偶有腎病綜合征)鏡下血尿、管型尿，偶有肉眼血尿，重度溶血可有血紅蛋白尿溶血、腎小球濾過率下降及代謝性酸中毒可引起高鉀血癥多數(shù)患者需透析治療，也有些患者腎衰可自行恢復

第16頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二病理表現(xiàn)腎臟主要受累部位是腎小球毛細血管袢及腎小動脈光鏡下腎小球病變呈局灶性分布，毛細血管內(nèi)皮細胞腫脹，內(nèi)皮細胞下間隙增寬，毛細血管壁增厚，管腔狹窄，可有微血栓形成。可見中性粒細胞，偶有新月體形成及壞死表現(xiàn)腎小動脈可見內(nèi)膜下細胞浸潤，血管腔內(nèi)血栓形成及管腔閉塞，進而引起局灶或廣泛的腎內(nèi)質(zhì)壞死有些病例可有急性腎小管壞死及小管間質(zhì)病變的表現(xiàn)免疫熒光可見纖維蛋白、IgM、C3沿腎小球毛細血管袢、系膜、內(nèi)皮下及血管壁沉積電鏡下可見內(nèi)皮細胞腫脹、脫落、內(nèi)皮細胞下間隙可見顆粒狀電子致密物沉積

第17頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二

第18頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二第19頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二血液系統(tǒng)

急性期即有溶血性貧血和血小板減少，血紅蛋白短期內(nèi)降至8～10g/dl，但也可低于5g/dl血小板凝聚、活化、半衰期縮短及破壞增加，致外周血血小板計數(shù)減少(通常為30×109～100×109/L)，不成熟的血小板增加。血小板功能檢查可見血小板聚集功能下降微血管病變和過氧化物損傷，末梢血中出現(xiàn)紅細胞碎片、棘細胞等異形紅細胞網(wǎng)織紅細胞、LDH及非結(jié)合膽紅素增加，coom‘b試驗常常陰性急性期可有白細胞升高凝血功能檢查如凝血酶原時間及部分凝血激酶時間通常正常

第20頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二神經(jīng)系統(tǒng)

許多患者可有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：易激惹、失眠、行為異常、共濟失調(diào)、震顫及眩暈等。約1/3患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，如局灶或全身性癲癇發(fā)作少數(shù)患者伴有輕偏癱、張力性體位、木僵和昏迷等這些癥狀可能與Stx、低鈉血癥、低鈣血癥、尿毒癥腦病及惡性高血壓有關(guān)部分患者尸檢可發(fā)現(xiàn)有腦水腫及微血栓形成。第21頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二循環(huán)及呼吸系統(tǒng)有些患者出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)病變，如心肌炎、心源性休克、往往與微血栓形成有關(guān)部分患者可有成人呼吸窘迫綜合征

第22頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二診斷與鑒別診斷

臨床上具備急性微血管性溶血性貧血，血小板減少和急性腎衰三聯(lián)征，具有腹瀉前驅(qū)癥狀即可診斷典型D+HUS

HUS和TTP在臨床表現(xiàn)和病因方面有相似之處，在許多方面HUS和TTP是一個疾病譜的連續(xù)性表現(xiàn)某些CsA相關(guān)性及家族性病例同時有HUS及TTP的表現(xiàn)，憑臨床表現(xiàn)有時很難區(qū)分TTP主要見于成人，起病隱匿，極少有前驅(qū)癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)生率及嚴重程度均突出于腎臟病變實驗室檢查：TTP患者可有不正常的vWF多聚體及vWF裂解蛋白酶缺乏，HUS患者血漿中很少有vWF裂解蛋白酶活性的下降第23頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二治療按ARF處理，糾正水電解質(zhì)平衡、低鈉、低磷、高鉀血癥及代謝性酸中毒，有明顯的尿毒癥癥狀或無尿患者應(yīng)早期行透析或血液濾過治療避免輸血小板，除非有活動性出血或外科手術(shù)需要；如血紅蛋白低于6g/dl，可輸新鮮的紅細胞控制高血壓，高分解代謝者需給予適當?shù)臓I養(yǎng)支持胃腸道休息，抗菌素不能改善Stx有關(guān)的HUS，有些藥物(如磺胺)會增加Stx的釋放，故不推薦使用抗菌素。嚴重的缺血性腸病和腸穿孔有時需外科手術(shù)治療抗凝、纖溶藥物、抗血小板制劑、免疫球蛋白、新鮮冰凍血漿及血漿置換均無確切療效目前對于典型HUS的治療仍以支持及透析療法為主。第24頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二D+HUS預后

典型D+HUS的預后明顯好于成人HUS，多數(shù)患者在2-3周內(nèi)完全恢復，再發(fā)病例極為罕見。歐州的一組長期隨訪資料表明：該病急性期死亡率為9%，完全緩解率64%，遺留慢性腎功能不全者有4%，終末期腎病者有9%。臨床上下列指標提示預后不好：①腎臟病理損害嚴重者（如廣泛皮質(zhì)壞死型HUS）；②腹瀉時間長，程度重；③無尿期長；④起病初期中性粒細胞明顯升高；⑤有嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損害

第25頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二非典型D-HUS

非典型D-HUS病因不明，發(fā)病無季節(jié)傾向，各年齡均可發(fā)病患者起病隱匿，無腹瀉前驅(qū)癥狀，病變進行性發(fā)展，部分患者可有腎病綜合征及重度高血壓，并逐漸進展至慢性腎功能衰竭。有些患者病變反復發(fā)作，預后較差。非典型D-HUS患者死亡率、復發(fā)率及終末期腎病發(fā)生率都明顯高于D+HUS。該型腎臟組織學表現(xiàn)為腎小球缺血、塌陷，腎小動脈內(nèi)膜增厚，管腔及腎小球內(nèi)血栓栓塞。非典型D-HUS需要特殊治療，除早期透析外，可試用血漿療法。非對照性研究發(fā)現(xiàn)兒童及成人患者采用血漿輸注和血漿置換療法可改善腎功能不全，并降低發(fā)生終末期腎衰的危險。血漿療法不應(yīng)用于肺炎鏈球菌感染HUS。第26頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二其他類型HUS

第27頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二肺炎鏈球菌引起的HUS肺炎鏈球菌可產(chǎn)生神經(jīng)氨酸酶，該酶能暴露紅細胞、血小板和腎小球內(nèi)皮細胞表面的T-F抗原，該抗原與血清中的IgM抗體反應(yīng)，造成血細胞聚集、腎小球損傷和廣泛的微血拴形成，誘發(fā)HUS臨床上除有肺炎中毒癥狀外，Coomb‘s試驗可呈陽性，無網(wǎng)織紅細胞增加治療可應(yīng)用抗生素或輸注洗滌紅細胞，禁用血漿療法，因成人血漿中含抗T-F抗原的IgM抗體，輸注后加重血小板聚集和溶血該病預后不佳。第28頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二家族性HUS包括常染色體顯性和隱性遺傳，隱性遺傳多見，多累及小兒；而顯性遺傳成人多見家族性HUS起病隱匿，發(fā)病機制不清，臨床表現(xiàn)類似于非典型D-HUS，也有些病例與TTP相似診斷需有明確的家族史目前無特異治療方法，可試用血漿置換或血漿輸注，預后很差。第29頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二移植及CsA相關(guān)性HUS腎移植病人可發(fā)生HUS，部分屬復發(fā)性，部分為移植腎新發(fā)HUS臨床表現(xiàn)多類似D-HUS，有些病例與術(shù)后服用CsA或FK506有關(guān)CsA可以增加血小板聚集、血栓素A2的產(chǎn)生，高濃度CsA水平還與血栓調(diào)理素及vWF水平相關(guān)。第30頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二妊娠相關(guān)性HUS妊娠期HUS常有先兆子癇，除HUS三聯(lián)征外，可有肝臟受累及凝血異常，出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血及時終止妊娠，病變多可恢復產(chǎn)后也可以出現(xiàn)HUS，多發(fā)生于有神經(jīng)系統(tǒng)異常、嚴重腎衰及嚴重高血壓的病人產(chǎn)后HUS預后不佳，死亡率達50%～60%。第31頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二化療藥物相關(guān)性HUS化療藥物如絲裂霉素可以誘發(fā)HUS，發(fā)生率為2%～3%HUS的發(fā)生與藥物的劑量密切相關(guān),劑量小于30mg/m2時很少發(fā)生HUS絲裂霉素與博萊霉素或順鉑合用誘發(fā)HUS的危險性增加患者預后差，初步研究發(fā)現(xiàn)蛋白A免疫吸附治療有效

第32頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二HIV感染相關(guān)性HUSHIV感染可以并發(fā)HUS和TTP文獻報道的發(fā)病率有上升趨勢，多見于男性同性戀及靜脈吸毒者HUS還可是HIV感染的首發(fā)癥狀，患者多個臟器可見微血栓形成目前缺乏特異治療，預后極差

第33頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二血栓性血小板減少性紫癜

TTP屬于一種臨床綜合征，根據(jù)誘因不同臨床上可分為特發(fā)性、繼發(fā)性及家族性TTPTTP的發(fā)病率低于HUS，國外資料統(tǒng)計為1/百萬人患者中女性稍多，成人多見病情易反復發(fā)作，無季節(jié)性傾向，無流行性發(fā)病的報道

第34頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二血栓性血小板減少性紫癜的病因?qū)W分類特發(fā)性TTP慢性反復發(fā)作型(由于先天性或獲得性的vWF裂解蛋白酶缺乏)急性非復發(fā)型(由于體內(nèi)存在vWF裂解蛋白酶IgG型自身抗體)繼發(fā)性TTP繼發(fā)于SLE繼發(fā)于進行性系統(tǒng)性硬化癥繼發(fā)于腫瘤繼發(fā)于HIV感染藥物相關(guān)性（抵克立得、奎寧等）家族性（罕見）第35頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)病機理

慢性反復發(fā)作的TTP患者血漿中缺乏vWF裂解蛋白酶，vWF可以被蛋白酶水解成小分子片段慢性反復發(fā)作型患者中這種酶的產(chǎn)生、存活或功能異常，使得血漿中存在異常的vWF大分子多聚體vWF大分子多聚體與血小板膜表面的vWF受體具有更高的結(jié)合能力,在剪切力作用下介導血小板的粘附與聚集,增加血小板在微循環(huán)中的滯留。

急性非復發(fā)型TTP患者血漿中存在vWF裂解蛋白酶自身抗體（IgG），它中和或抑制了vWF裂解蛋白酶的活性，導致發(fā)病

第36頁，共40頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)病機理

繼發(fā)性TTP患者可有免疫性疾病、腫瘤化療、感染、藥物過敏、中毒等原因這些因素或者損傷血管內(nèi)皮細胞，vWF大分子多聚體在短期內(nèi)大量釋放,血漿中的酶不足以降解過多的vWF大分子多聚體或者產(chǎn)生抗vWF裂解蛋白酶的自身抗體,降低了酶的活性,促進循環(huán)中血小板形成微血栓,引起患者發(fā)病微血栓的形成會引起血小板的消耗性減少，繼發(fā)出血，沉積造成微血管狹窄，影響紅細胞順利通過,致紅細胞變形、破碎，發(fā)生微血管病性溶血性貧血,微血管狹窄影響血液供應(yīng),造成所累及組織器官的功能障礙