抗真菌藥物合理應(yīng)用課件

抗真菌藥的臨床應(yīng)用藥劑科

周廣潔2013.10?

廣譜抗生素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物

菌群失調(diào)?

艾滋病患者逐年增加、免疫功能低下患者不斷出現(xiàn)，愈來愈多的真菌被發(fā)現(xiàn)可以危害人類。?

研究顯示，器官移植受者真菌感染的發(fā)病率為20%～40%，而AIDS患者發(fā)生真菌感染的可能性高達(dá)90%*。?

念珠菌血流感染（BSI）占醫(yī)院獲得BSI的第四位*。*中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會，重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南，2007.中華醫(yī)學(xué)會，念珠菌診斷與治療專家共識，2011.v

真菌及真菌感染概述---真菌結(jié)構(gòu)及分類---真菌感染高危因素---院內(nèi)常見真菌感染特點(diǎn)v

抗真菌藥介紹---分類---作用機(jī)制---抗菌譜---藥代動(dòng)力學(xué)比較---對器官功能影響---其他注意事項(xiàng)真核細(xì)胞型微生物：細(xì)胞核分化程度高；細(xì)胞器完整。真性致病菌--組織包漿菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌致病性條件致病菌--念珠菌屬、隱球菌、曲霉、毛霉、放線菌屬、奴卡菌屬酵母型--隱球菌屬生長形態(tài)類酵母菌型--念珠菌屬霉菌--曲霉、毛霉雙相樣菌--組織胞漿菌、芽生菌、球孢子菌類真菌--肺孢子菌、奴卡菌、放線菌深部真菌感染--真菌侵入內(nèi)臟、血液、粘膜或表皮角質(zhì)層以下深部皮膚結(jié)構(gòu)淺部真菌感染--僅侵犯表皮的角質(zhì)層、毛發(fā)和甲板惡性腫瘤所致的免疫缺陷；中性粒細(xì)胞減少、缺乏或功能異常：若中性粒細(xì)胞減少至免疫因素100/mm

持續(xù)3周發(fā)生率為100%*；3免疫抑制狀態(tài)：免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等；免疫功能低下：糖尿病、新生兒、低體重兒、血液透析、肝腎功能不全、高齡患者皮膚屏障破壞：中心靜脈導(dǎo)管、活檢、氣管切開、創(chuàng)傷、燒傷、腹部手術(shù)等；屏障功能破壞胃腸道屏障破壞：牙周病、粘膜炎、肛周病變；呼吸道屏障破壞：鼻竇炎、肺臟纖毛和粘液產(chǎn)生改變；泌尿生殖道屏障破壞：導(dǎo)尿管腸道菌群失調(diào)，念珠菌繁殖，宿主粒細(xì)胞吞噬功能下降：98%-100%真菌血癥與大量使用廣譜抗生素有關(guān)長期使用廣譜抗生素*陳佰義，深部真菌感染的診斷與治療，2004.?

念珠菌(假絲酵母菌)病:人體內(nèi)最大的最大的真菌正常菌群，與外界相同的器官廣泛存在。占真菌感染的80%其中:白色念珠菌（46%）光滑念珠菌（19%）熱帶念珠菌（13%）近平滑、克柔等其它（2%）克柔念珠菌對氟康唑天然耐藥，光滑對氟康唑呈劑量敏感性早期--侵犯粘膜局部（口炎、咽炎、食道炎）嚴(yán)重--侵襲性感染，播散性念珠

菌血癥，胃腸道和血管內(nèi)導(dǎo)管是其入血的主要門戶，可急劇進(jìn)展為內(nèi)臟器官的重癥感染，出現(xiàn)感染性休克；侵犯內(nèi)眼，視力下降；腎、腦、心臟。?

隱球菌?。?/p>

新生隱球菌，鴿糞，呼吸道吸入；中樞神經(jīng)系統(tǒng)（噬神經(jīng)性）AIDs患者隱球菌感染的發(fā)病率約為5%-10%。?

曲霉菌?。鹤畛Ｒ姷臑闊熐寡灏肴樘歉事度樘强乖瓩z測（GM）試驗(yàn)可作為早期診斷方法之一多感染在肺，臨床類型分為寄生型、過敏型以及侵襲型。?

毛霉菌?。喊l(fā)病急、進(jìn)展快、死亡率高多首先發(fā)生在鼻或耳部，經(jīng)唾液流入上頜竇、眼眶，引起壞死性炎癥和肉芽腫，再經(jīng)血流侵入腦部，引起腦膜炎侵犯血管造成損害—組織壞死傾向?？拐婢幇椿瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分為

：l

多烯類

：兩性霉素B、制霉菌素l

唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑等l

棘白菌素類：卡泊芬凈l

烯丙胺類：特比萘芬l

嘧啶類

：氟胞嘧啶l

抗生素類：灰黃霉素真菌細(xì)胞壁細(xì)胞色素P450依賴性的14-α去甲基酶真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層-(1,3)-葡聚糖合成酶P

酶450麥角固醇多烯類（兩性霉素B）唑類（氟康唑）棘白菌素類(卡泊芬凈)烯丙胺類唑類多烯類P450酶角鯊烯環(huán)氧化酶細(xì)胞色素P

依賴性的14-α去甲基酶14位還原酶和7-8位異構(gòu)酶450克柔念珠菌天然耐藥，光滑念珠菌呈劑量依賴性敏感濃度氟康唑伊曲康唑伏立康唑吸收不受進(jìn)食影響；

膠囊:餐后立即給藥,

吞服;80%-90%口服生物利用度很高（96%），餐后或餐前至少1小時(shí)口服液:不應(yīng)與食物同服,服藥后至少1小時(shí)內(nèi)不要進(jìn)食。分布

角質(zhì)層,真皮層,汗

血漿蛋白結(jié)合率(99.8%);液-高濃度;唾液,痰液-相近;

骨、胃、脾等，除腦脊液、組織中廣泛分布?？煞植加谀X組織組織分布廣泛：肺、腎、肝、唾液、眼液腦脊液-60%-80%眼球肝代謝少量CYP3A4CYP2C19（基因多態(tài)性）、CYP2C9、CYP3A4腎臟排

80%原型經(jīng)腎排泄。

靜脈給藥量1%以下經(jīng)腎臟排血透后常規(guī)劑量一

泄。不能通過血液透析清除，次。

透析前給藥。少于2%的藥物以原形經(jīng)尿排出。泄不通過血透清除。濃度兩性霉素B卡泊芬凈吸收緩慢靜脈滴注靜脈滴注分布

蛋白結(jié)合率高（90%以上）在腎組織中濃度最高。蛋白結(jié)合率高（97%）→腦脊液濃度低腦脊液內(nèi)藥物濃度約為血藥濃度的2％-3％，真菌性腦膜炎時(shí)需鞘內(nèi)注射。代謝主要在肝代謝給藥最初30個(gè)小時(shí)很少有排出或生物轉(zhuǎn)化。代謝方式：水解和N-乙?；饔门判?/p>

代謝物及約5％的原形藥從尿中排出，消除緩慢，不易被透析所清除。原形藥經(jīng)腎臟清除率低。不通過血透清除。?

兩性霉素B：脫氧膽酸鹽毒副作用多，高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、低鉀血癥及肝腎功能損害等。兩性霉素B脂質(zhì)體的腎毒性及注射相關(guān)并發(fā)癥最少。兩性霉素B膽固醇復(fù)合體的腎毒性，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等注射相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率高于兩性霉素B脂質(zhì)體。v

幾乎所有的唑類抗真菌藥都有肝臟毒性v

氟康唑?qū)Ω文I功能的影響相對較小，是目前臨床最常用的抗真菌藥。v

伊曲康唑?qū)Ω文I等器官的功能有一定影響，其引起肝損害多表現(xiàn)為膽汁淤積。對充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或癥狀加重的患者，應(yīng)重新評價(jià)。v

伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量依賴性。另外，應(yīng)用伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺障礙和幻覺，但停藥后可恢復(fù)。v

以卡泊芬凈、米卡芬凈為代表的棘白菌素類主要在肝臟代謝，可引起肝功能的異常。氟康唑

伊曲康唑

伏立康唑

兩性霉素B

卡泊芬凈輕、中

緊密觀

緊密觀察

負(fù)荷劑量

需調(diào)整中度異常需調(diào)整度肝功

察能異常不變，維持劑量減半腎功能

肌酐清

肌酐清除

肌酐清除

需調(diào)整異常

除率

率＜

率＜≤50ml

30ml/min

50ml/min不需/min，

禁用使用推薦劑量不推薦靜脈用藥的50%。--用法用量(靜脈用藥)：起始劑量:1-5mg或0.02-0.1mg/kg每日或隔日增加5mg一般治療量：一次0.6-0.7mg/kg最高劑量：一次1mg/kg，每日或隔日給藥1次累積總量：1.5-3g，療程1-3月，視患者病情可延長至6個(gè)月。--注意事項(xiàng)1、溶媒：5%葡萄糖注射液濃度：不超過10mg/100ml避光緩慢滴注：6小時(shí)以上冷處保存（2-10℃）2、腎毒性：氨基糖苷類、萬古霉素、抗腫瘤藥、多粘菌素等合用，可加重腎毒性。3、低鉀血癥：加強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻斷劑作用，監(jiān)測血鉀4、堿化尿液，增加排泄，可防止或減少腎小管性酸中毒。5、監(jiān)測指標(biāo)：腎功（每周至少2次）；血常規(guī)（每周1次）；肝功；血鉀測定（每周至少2次）v包括:兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC）兩性霉素B膽固醇復(fù)合體（ABCD）兩性霉素B脂體（L-AmB）溶媒、保存溫度、藥物濃度、滴注速度，監(jiān)測肝腎功能--注意事項(xiàng)：1、首次劑量加倍2、從靜脈改為口服給藥序貫治療時(shí)，不需要改變每日用藥劑量。3、靜滴速度不超過10ml/min。4、可引起下列藥物血藥濃度升高：環(huán)孢素、氫氯噻嗪、磺酰脲類降血糖藥、茶堿、苯妥英鈉等。（肝藥酶抑制劑）--用法用量。--注意事項(xiàng)：靜脈給藥：1、伊曲康唑注射液只能用隨包裝提供–第1，2天：的50ml0.9%氯化鈉注射液稀釋。稀釋后若不立即使用需保存至冰箱內(nèi)2-8℃，不超過24h。200mg，bid，靜滴。–從第3天起：200mg，qd，靜滴。控制時(shí)間：1小時(shí)2、胃酸降低影響膠囊吸收，接受氫氧化鋁等酸中和的藥物應(yīng)在服用本品2小時(shí)后服用，可與可樂等酸性飲料同服。3、負(fù)性肌力作用：鈣拮抗劑合用注意；有充血性心力衰竭患者禁用。--用法用量1、首次負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量(第1個(gè)24小時(shí))維持劑量（開始用藥24小時(shí)后）4mg/kg，q12h靜脈6mg/kg,q12h口

400mg,q12h（體重≥40kg）

200mg,bid(體重≥40kg）服200mg,q12h(體重＜40kg)100mg,bid(體重＜40kg)2、可進(jìn)行序貫治療口服給藥不需給予負(fù)荷劑量--注意事項(xiàng)1、給藥濃度:＜5mg/ml；滴注速度和時(shí)間：3mg/kg/h，每瓶需1-2小時(shí)；靜脈用藥療程不宜超過6個(gè)月。2、稀釋后若不立即使用需保存至冰箱內(nèi)2-8℃，不超過24h3、開始治療前糾正電解質(zhì)紊亂，治療期間監(jiān)測血電解質(zhì)。4、服用期間不能在夜間駕駛，避免從事有潛在危險(xiǎn)工作。5、避免強(qiáng)烈的、直接的陽光照射。--用法用量（成人）1、第1天負(fù)荷劑量單次70mg，隨后每天單次50mg。2、配制方法：溶解（10.5ml無菌注射用水）→稀釋（氯化鈉注射液或乳酸林格氏液250ml/100ml）最終濃度≤0.5mg/ml。--注意事項(xiàng)1、存儲條件：2-8℃。2、與右旋葡萄糖溶液存在配伍禁忌。3、緩慢滴注：約1小時(shí)。--通過2C族（2C19/2C9）

代謝的常用藥物：奧美拉唑、華法令、磺脲類--通過3A4代謝的常用藥物：環(huán)磷酰胺/環(huán)孢素A、可的松類、紫杉醇、長春堿、氨茶堿、他汀類--主要影響2C19代謝藥物，會使對方代謝減少，體內(nèi)濃度增加。例如:與奧美拉唑（CYP2C19抑制劑）（每日單劑40mg）同時(shí)應(yīng)用時(shí)，伏立康唑的Cma