狼瘡腎炎的研究和治療進(jìn)展

狼瘡腎炎的研究和治療進(jìn)展第1頁/共39頁內(nèi)容狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)理的探索狼瘡腎炎治療的進(jìn)展第2頁/共39頁狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制腎小球免疫復(fù)合物沉積的機(jī)理ANA及其免疫復(fù)合物其它致病性的自身抗體？靶抗原？補(bǔ)體及補(bǔ)體相關(guān)蛋白新病理類型的意義InnateimmunityAcquiredimmunity第3頁/共39頁狼瘡腎炎的自身抗體多種自身抗體抗DNA抗體起主導(dǎo)作用循環(huán)免疫復(fù)合物原位免疫復(fù)合物臨床現(xiàn)象部分狼瘡腎炎抗DNA抗體陰性抗DNA抗體陽性不一定有腎損害問題：是否存在針對(duì)腎小球固有細(xì)胞的自身抗體？第4頁/共39頁98%狼瘡腎炎患者血清存在抗HMC抗體靶抗原存在于HMC細(xì)胞膜上結(jié)合為抗原抗體反應(yīng)與抗DNA抗體的關(guān)系？Duetal.JClinImmunol2005;25(3):279-285Chenetal.RenalFailure

2005;27:507-513第5頁/共39頁抗DNA抗體及去除抗DNA抗體的血清偶聯(lián)DNA的親和層析柱LN患者血清去除抗DNA抗體的血清Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44親和層析的抗DNA抗體第6頁/共39頁識(shí)別多種靶抗原靶抗原存在于細(xì)胞膜上結(jié)合不需要DNA介導(dǎo)（DNA酶處理）Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44狼瘡腎炎患者血清中存在針對(duì)HMC的自身抗體第7頁/共39頁抗DNA抗體及去除抗DNA抗體的血清偶聯(lián)DNA的親和層析柱LN患者血清去除抗DNA抗體的血清Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44親和層析的抗DNA抗體第8頁/共39頁抗DNA抗體可識(shí)別HMC靶抗原仍位于細(xì)胞膜抗原抗體反應(yīng)與DNA無關(guān)抗DNA抗體與HMC的蛋白存在交叉反應(yīng)？DuH,etal.ClinExpImmunol2006;145:21–27第9頁/共39頁狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制腎小球免疫復(fù)合物沉積的機(jī)理ANA及其免疫復(fù)合物其它致病性的自身抗體？靶抗原？補(bǔ)體及補(bǔ)體相關(guān)蛋白新病理類型的意義InnateimmunityAcquiredimmunity第10頁/共39頁SLE：補(bǔ)體及補(bǔ)體相關(guān)蛋白FactorH（-）（-）第11頁/共39頁C1q&CRP：acutephaseproteinsZhangJ,etal.PlosPathog2009;5(1):e1000282.Apoptoticcells?第12頁/共39頁IgG型抗C1q抗體與狼瘡腎炎相關(guān)SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），p<0.005LN-IV：71.95%正常對(duì)照：3/63（4.8%）p<0.001IgG型抗C1q抗體與病情活動(dòng)相關(guān)IgG2最為突出抗原結(jié)合位點(diǎn)？FangQY,etal.NephrolDialTransplant2009;24:172–8第13頁/共39頁狼瘡腎炎抗C1q抗體的抗原決定簇？C1q整個(gè)分子：(+)C1q頭狀區(qū)頭狀區(qū)整體頭狀區(qū)A、B、CC1q膠原區(qū)：(+)TanY&ZhouW,etal.MolImmunol

2009;46:2178–82

抗C1q抗體可能并不影響C1q與CRP的結(jié)合Anti-C1q第14頁/共39頁抗mCRP抗體陽性與狼瘡腎炎相關(guān)LN：57/96(59.4%)SLE：20/49(40.8%)p=0.034抗mCRP抗體與狼瘡活動(dòng)相關(guān)SLEDAIARF抗mCRP抗體與腎間質(zhì)小管疾病相關(guān)TanY,etalHumanImmunol2008;69:840-4抗體是否與TINU相關(guān)？抗體是否影響mCRP與其他蛋白的結(jié)合？抗體的抗原決定簇？第15頁/共39頁狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制腎小球免疫復(fù)合物沉積的機(jī)理ANA及其免疫復(fù)合物其它致病性的自身抗體？靶抗原？補(bǔ)體及補(bǔ)體相關(guān)蛋白新病理類型的意義IV-GvsIV-S血栓性微血管病(TMA)新月體形成InnateimmunityAcquiredimmunity第16頁/共39頁ISN/RPS（2003年）IMinimalmesangiallupusnephritisIIMesangialproliferativelupusnephritisIIIFocallupusnephritis(activeorscleroticlesions)IVDiffusesegmental(IV-S)orglobal(IV-G)lupusnephritisVMembranouslupusnephritisVIAdvancedsclerosingglomerulonephritisWeeningetal.JAmSocNephrol2004;15:241-250第17頁/共39頁IV-GvsIV-SIV-SIV-GPvalueNumberofpatients20152Hemoglobin(mean±SD)(g/L)104.6±21.7692.76±21.810.024Urineprotein(g/24hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serumcreatinine(mean±SD)(mg/dL)1.0±0.272.07±2.050.021Creatinineclearancerate(mean±SD)(ml/min)81.29±19.7456.12±34.150.002NumberofpositiveANA(%)20(100%)100(100%)1.0Numberofanti-cardiolipinantibody(%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3(mean±SD)(g/L)0.46±0.190.38±0.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoidnecrosis

5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AIscore(mean±SD)

8.75±2.73

10.93±3.36

0.006

Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)

2.35±0.59

2.92±0.34

<0.001

Interstitialinflammation(mean±SD)

1.05±0.22

1.51±0.78

0.01

Scrdoublingat5-yearfollowup1/1929/1520.149YuF,etal.LupusInpress第18頁/共39頁TMAinLNYuF,etal.NephrolDialTransplant2009Aug23,EpubLN+TTP-HUSLN-IV-GPvalueNoofpatients755HGB(g/L)75.6±22.495.6±21.60.022Thrombocytopenia7(100%)8(14.5%)<0.001PLT(x109/L)64.7±23.0161.9±72.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)<0.001AP(%)1(14.3)9(16.4)1.0SLEDAI21.4±7.117.5±5.20.087ADAMTS-13activity40.7±7.34%81%±13%（n）<0.001IgGADAMTS-13Ab6/70/50(n)AECA6/70/50(n)AIscore11.7±3.110.9±2.80.494CIscore4.86±2.542.71±1.760.005第19頁/共39頁Yuetal.KidneyInt

2009;76:307-317CrGNNon-CrGN(IV)PvalueNo.ofpatients33119AKI(%)33(100)32(26.9)<0.001Hemoglobin(g/L)84.61±19.4695.03±21.970.015ANCA11(30.3%)

3(2.5%)

<0.001AIscore13.48±3.0910.22±3.09<0.001CIscore4.85±2.172.86±1.77<0.001IF-IgA1.52±1.061.95±0.870.017IF-IgM1.27±0.981.66±0.950.039IF-C1q1.76±0.972.2±0.830.01Treatmentfailure9(27.3%)7(5.9%)<0.001RelapseduringFU9(37.5%)17(15.2%)0.012Ccratremission(ml/min)45.77±12.3473.25±11.64<0.001CrGN-LN:ANCA?第20頁/共39頁內(nèi)容狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)理的探索狼瘡腎炎治療的進(jìn)展第21頁/共39頁狼瘡腎炎治療的策略誘導(dǎo)緩解治療長期保護(hù)腎功能減少復(fù)發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭(zhēng)取完全緩解治療目標(biāo)減少副作用為患者提供自行緩解的機(jī)會(huì)第22頁/共39頁經(jīng)典治療方案及其限制激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺仍為基本治療方案Pred：1mg/kg/d:4-6周CTX：0.6-0.8/mx6超過15％的病人對(duì)環(huán)磷酰胺治療不敏感環(huán)磷酰胺的毒副作用復(fù)發(fā)率第5年為25%第23頁/共39頁新的治療手段非生物制劑Mycophenolatemofetil(MMF)Mizoribine:newIMPDHinhibitorTacrolimusLeflunomide(LEF)生物制劑IVIGImmuno-absorborptionAnti-TNF-:infliximabInducedhumanlupussyndromeAnti-CD20(rituximab):RCTLossofanautoreactivememoryBcellsubset第24頁/共39頁MMF治療的價(jià)值免疫抑制療效肯定療效與CTX相仿不良反應(yīng)發(fā)生率與IVC相仿腎功能影響藥物代謝：腎功能不全易造成蓄積藥物代謝監(jiān)測(cè)：酶酚酸CD4陽性T細(xì)胞計(jì)數(shù)第25頁/共39頁國際多中心RCT370例活動(dòng)性LN:24wMMF=185：～3g/dIVC=185：0.5-1.0g/m緩解率MMFvsIVC：56.2%vs53.0%不良反應(yīng)：相仿 Appeletal.JAmSocNephrol2009;20-1103-12第26頁/共39頁FK506治療狼瘡腎炎多為臨床觀察性研究免疫抑制治療療效肯定（n=5,9,18)緩解率：77.8%--100%北大醫(yī)院5例LN-IV(G/A)的誘導(dǎo)治療FK506開始劑量3mg/d，治療量2-6mg/d維持藥物全血濃度（2-15ng/ml）強(qiáng)的松初始劑量1mg/kg.d，4-6周減量2周時(shí)白蛋白升高劉玉春等。中國實(shí)用內(nèi)科

2004;24:175-176MokCC,etal.KidneyInt2005;68:813-7SzetoCC,etal.Rheumatol2008;47:1678-81劉玉春等。中國實(shí)用內(nèi)科

2004;24:175-176第27頁/共39頁來氟米特（LEF）作用機(jī)理抑制嘧啶的從頭合成途徑抑制酪酸激酶的活性抑制NF-kB的激活LEFA771726二氫乳清酸脫氫酶DHODHDenovopyrimidinesynthesis-第28頁/共39頁狼瘡性腎炎的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期或難治性狼瘡

“關(guān)節(jié)病性銀屑病”以及“紅皮病性銀屑病”腎移植的排異反應(yīng)SFDA批準(zhǔn)新適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)第29頁/共39頁試驗(yàn)參加單位北京大學(xué)第一醫(yī)院（牽頭單位）解放軍總醫(yī)院哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院第一軍醫(yī)大學(xué)附屬南方醫(yī)院中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644第30頁/共39頁來氟米特治療狼瘡腎炎臨床試驗(yàn)

－－誘導(dǎo)緩解治療多中心、前瞻、隨機(jī)、開放、陽性藥物對(duì)照臨床觀察目的：LEF治療活動(dòng)性狼瘡性腎炎的療效和安全性

LEF和CTX組兩組病人入選比例1.4:1觀察時(shí)間為6個(gè)月腎活檢病理類型為III、IV或V型（活動(dòng)型）AI4SLEDAI狼瘡活動(dòng)積分8分WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644第31頁/共39頁用藥方法LEF組：LEF:前三天50mg/d以后30mg/d強(qiáng)的松（龍）：0.8mg/kg/d1個(gè)月后0.5mg/kg/d維持量5～10mg/dCTX組：CTX:0.5g/m2/m，iv激素同LEF組WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644第32頁/共39頁184eligibleptsenrolled108patientsinleflunomidegroup76patientsincyclophosphamidegroup99patientscompletedtrial9patientswithdrawn2losttofollow-up3age<174adverseeventsherpeszosterlunginfectionrashthrombocytopenia69patientscompletedtrial7patientswithdrawn2losttofollow-up1age<174adverseeventslunginfectionleucopeniaWangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644第33頁/共39頁二組患者的基礎(chǔ)情況LEF(No=108)CYC(No=76)Sex(male/female)14/946/70Age(years)30.319.4130.4510.86Diseaseduration*(months)35.21(0.3-336)20.43(0.0-240)Proteinuria(g/d)4.563.643.892.92Serumalbumin(g/L)26.456.5826.817.72Serumcreatinine(mol/L)85.0063.4793.5055.54C3(g/L)0.530.300.480.25SLEDAI19.206.0520.898.68WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644第34頁/共39頁療效FAS人群LEFgroup(N=108)No%CYCgroup(N=76)No%Completeremission2220.371317.11Partialremission6358.334660.53Treatmentfailure2321.301722.37PP人群LEFgroup(N=99)No%CYCgroup(N=69)No%Completeremission2222.221318.84Partialremission5959.604363.32Treatmentfailure1818.181318.84WangHY,etal.