甲狀腺激素不敏感綜合癥診療與臨床進展

甲狀腺激素不敏感綜合癥診療與臨床進展第1頁/共34頁甲狀腺激素不敏感綜合征

診療與臨床進展第2頁/共34頁定義

甲狀腺激素不敏感綜合征是由于靶器官對甲狀腺激素的反應(yīng)性降低而產(chǎn)生的以血清游離T3和(或)游離T4升高同時伴有促甲狀腺素水平正常或偏高的一組疾病第3頁/共34頁第一例病例報道于1967年：

Refetoff報道一對近親結(jié)婚夫妻6個孩子中有2個表現(xiàn)為身材矮小、骨發(fā)育延遲、甲狀腺腫大、耳聾；血清結(jié)合碘升高但臨床無甲亢表現(xiàn)，推測缺陷可能在細胞水平。第4頁/共34頁發(fā)病機制第5頁/共34頁核受體結(jié)構(gòu)N端區(qū)或A/B區(qū)

DNA結(jié)合區(qū)（DBD）或C區(qū)激素結(jié)合區(qū)（HBD）或E區(qū)

D區(qū)（絞鏈區(qū)）第6頁/共34頁受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑T3

+TRTRE基因轉(zhuǎn)錄、翻譯、蛋白合成分子伴侶共激活因子共抑制因子第7頁/共34頁

核受體超家族作用方式

mRNA蛋白質(zhì)（酶）合成第8頁/共34頁發(fā)病機制1）TR基因的突變

2）II型5’-脫碘酶異常

3）受體后缺陷

第9頁/共34頁TR基因的突變T3R受體突變位于T3R-β配體結(jié)合區(qū)區(qū)段表現(xiàn)為兩種類型的突變：點突變和缺失，點突變?yōu)槎嗄壳耙谚b定出的TR受體基因突變點有80多個點突變導(dǎo)致T3R不能與T3結(jié)合或是結(jié)合減少，且對正常的T3R功能有抑制作用有些突變不引起甲狀腺功能的改變，但可影響大腦發(fā)育并引起精神心理缺陷第10頁/共34頁TR基因的突變內(nèi)耳功能異常：內(nèi)耳發(fā)育有賴于T3作用，甲狀腺激素不敏感綜合癥的患者，在耳蝸發(fā)育極早期，可以表達T3R（T3Rβ1和T3Rβ2），T3Rβ亞基因突變后，耳蝸組織T3Rβ的生理缺陷導(dǎo)致耳聾。TR數(shù)目減少或缺如

TR基因突變后，患者T3R結(jié)合T3的最大容量只有正常人的10%-65%第11頁/共34頁II型5’-脫碘酶異常T3是甲狀腺激素中的活性成分，T4需要經(jīng)Ⅱ型5’-脫碘酶脫碘轉(zhuǎn)化為T3而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。如果Ⅱ型5’-脫碘酶存在缺陷可以導(dǎo)致T4向T3轉(zhuǎn)變障礙，不能對垂體TSH的合成、分泌產(chǎn)生反饋抑制，造成TSH分泌增加，血中TSH水平升高，進一步刺激甲狀腺腫大和甲狀腺激素合成、分泌，出現(xiàn)高水平的T4。第12頁/共34頁受體后缺陷

由于介導(dǎo)甲狀腺激素功能的輔助因子異常，如視黃酸樣x受體、輔激活或輔阻遏因子，該受體后缺陷影響了甲狀腺激素配體-受體復(fù)合物發(fā)揮正常的功能導(dǎo)致甲狀腺激素功能缺陷。現(xiàn)已知胱氨酸血癥可引起垂體型的TH不敏感綜合征。第13頁/共34頁分型LINDE等人在研究甲狀腺激素不敏感綜合癥時根據(jù)該病的臨床特點，將其分為以下幾種類型：選擇性垂體不敏感型選擇性周圍不敏感型全身不敏感型第14頁/共34頁選擇性垂體不敏感型自主性非腫瘤性垂體TSH分泌過多TSH對TRH和T3部分反應(yīng)第15頁/共34頁全身不敏感型臨床甲減型代償型（臨床甲狀腺功能正常型）第16頁/共34頁臨床表現(xiàn)好發(fā)于男性，男女比例1.2：1該征具有三種類型，臨床表現(xiàn)各不相同，但其共有臨床表現(xiàn)有：

1）甲狀腺彌漫性腫大

2）血清TH水平明顯升高

3）臨床表現(xiàn)與實驗室檢查結(jié)果不相稱

4）T3R數(shù)目和/或親和力異常第17頁/共34頁全身不敏感型臨床表現(xiàn)多較嚴(yán)重，可表現(xiàn)為甲減、聾啞、點彩狀骨骺、甲狀腺腫，可伴有智力低下，主要表現(xiàn)為發(fā)音障礙和說話困難，還可有其他軀體畸形如鳥臉、鸚鼻等。完全性全身性甲狀腺激素不敏感是由于甲狀腺激素受體基因重大缺陷而導(dǎo)致的甲狀腺激素受體功能完全喪失而部分性全身性甲狀腺激素不敏感者臨床表現(xiàn)比較輕第18頁/共34頁垂體選擇性甲狀腺激素抵抗

垂體對甲狀腺激素不敏感，外周組織仍保留對T3的正常反應(yīng)臨床上表現(xiàn)為輕微的甲狀腺功能亢進(甲亢)、甲狀腺腫，T3不能抑制垂體TSH的分泌，引起TSH的不適當(dāng)分泌并引發(fā)甲亢可應(yīng)用T3抑制試驗與垂體TSH瘤鑒別，并進一步行T3R基因突變分析明確診斷第19頁/共34頁外周選擇性甲狀腺激素抵抗此型極少見，患者僅表現(xiàn)為周圍組織對甲狀腺激素不敏感而垂體TSH細胞對甲狀腺激素的反應(yīng)正?；颊呒谞钕倌[大，同時甲減的臨床表現(xiàn)，但血清甲狀腺激素水平則是升高的。第20頁/共34頁實驗室檢查

根據(jù)類型和病情嚴(yán)重程度不同，實驗室檢查結(jié)果也不相同實驗室共同檢查結(jié)果：血中TH水平明顯升高，且與臨床表現(xiàn)不一致第21頁/共34頁選擇性垂體不敏感型TSH升高：可被大劑量地塞米松抑制TRH刺激實驗多為正常反應(yīng)血清泌乳素：可升高或正常，T3抑制試驗不能抑制，溴隱亭可使其恢復(fù)正常第22頁/共34頁選擇性周圍不敏感型高TH血癥，TSH正常，TRH興奮試驗陽性，可被T3抑制T3外周作用指標(biāo)測定：基礎(chǔ)代謝率、尿肌酸和羥脯氨酸排量、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶I活性與T3水平不相稱第23頁/共34頁全身不敏感型取決于垂體及外周靶腺組織對TH不敏感的嚴(yán)重程度，垂體和外周型中的實驗室結(jié)果均可出現(xiàn)。實驗室檢查只是證明垂體或外周靶組織對TH不敏感，進一步檢查包括T3R數(shù)目和親和力及基因鑒定。第24頁/共34頁臨床初步診斷凡是具備下列情況之一者可考慮該癥的可能性，需要進一步實驗室檢查：

1）甲狀腺腫大，臨床上無甲亢表現(xiàn)但血清中激素水平多次明顯升高；

2）甲狀腺腫大，伴有甲減癥狀，激素水平升高；

3）甲狀腺腫大，血清TSH及甲狀腺激素水平均升高而可排除垂體腫瘤者；

4）甲減使用較大劑量TH制劑效果欠佳者；5）有家族史者。第25頁/共34頁診斷思路第26頁/共34頁一、激素水平檢測T3、T4升高，但卻表現(xiàn)為甲低或T3、T4、TSH同時升高第27頁/共34頁二、受體檢測TR

放射配體結(jié)合法——反映功能單抗檢測法——反映結(jié)構(gòu)、不反映功能

第28頁/共34頁三、原繼發(fā)受體病檢測T3RmRNA檢測點突變及缺失原發(fā)受體病核苷酸測序正常繼發(fā)性受體病

第29頁/共34頁五、鑒別診斷其他原因所致的甲亢和甲減垂體TSH瘤

TRH興奮試驗和地塞米松抑制試驗、血清TSH的α-亞基測定；垂體CT和MRI可資鑒別高甲狀腺激素（T4）血癥5’脫碘酶缺陷針對甲狀腺及T3R的抗體第30頁/共34頁

垂體型（PRTH）與垂體TSH腫瘤鑒別：TRH刺激：TSH增高；TSH無反應(yīng)DXM抑制：TSH增高被抑制；TSH不被抑制垂體CT/MRI：無異常；垂體腺瘤血清TSH

α亞單位與TSH的摩爾濃度比例：﹤1（正常）；﹥1垂體型（PRTH）第31頁/共34頁治療原則本病無根治辦法，應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和不同類型作出治療對策輕癥者可無需治療需要治療者，治療應(yīng)維持終生切忌用治療甲亢的方法治療該癥，可致嬰幼兒不可逆性腦與骨的損害或TSH細胞增生或TSH瘤因誤診而行抗甲亢藥物、手術(shù)或同位素治療，導(dǎo)致甲減，應(yīng)給與TH替代治療第32頁/共34頁藥物治療三碘甲狀腺原氨酸(T3)選擇性垂體不敏感型，給予T3治療可反饋抑制垂體TSH分泌，因為該型的TSH分泌非自主性，只是T3對其負反饋的閾值升高，下丘腦-垂體-甲狀腺軸關(guān)系正常。全身型和周圍型也可用T3治療，劑量個體化。