血友病-酶蛋白病

血友病-酶蛋白病甲型血友病的關(guān)節(jié)積血示右膝急性關(guān)節(jié)積血為一X光片，示骨變薄，踝關(guān)節(jié)增大，軟骨缺失2023/4/192AlbinismMPSIIPKULNSMPSI2023/4/193學(xué)習(xí)指導(dǎo)■本章重點(diǎn)：

1、酶蛋白病

2、血友病

3、血紅蛋白病■本章難點(diǎn)：

1、各病種的發(fā)病機(jī)理

2、各病種基因的結(jié)構(gòu)

3、血紅蛋白的組成■自學(xué)部分：

1、膠原蛋白??；2、相關(guān)資料和背景知識(shí)2023/4/194蛋白病地中海貧血異常血紅蛋白病抗凝血因子缺乏癥受體蛋白病免疫缺陷病膜蛋白病膠原蛋白病酶蛋白病血友病血紅蛋白病Hart’s水腫胎β地貧α地貧標(biāo)準(zhǔn)型α地貧HbH病靜止型α地貧鐮形細(xì)胞貧血癥不穩(wěn)血紅蛋白病血紅蛋白M病氧親和力改變的血紅蛋白病重型β地貧輕型β地貧中間型β地貧HbF持續(xù)增多癥血管性假血友病丙型血友病乙型血友病甲型血友病嘌呤和嘧啶~氨基酸~脂類代謝異常糖代謝異常造血組織~卟啉代謝異常金屬代謝異常溶酶體酶~結(jié)締組織等~其它類型~（如：GSD等）（如：MPS等）（如：LNS等）（如：PKU等）（如：高雪?。?，，，，，蛋白病的分類其它蛋白病2023/4/195第二部分血友病

（hemophilia）

2023/4/196引言:王室病的由來

導(dǎo)航上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/197發(fā)展史：早在二世紀(jì)猶太教男孩割禮時(shí)就發(fā)現(xiàn)致死性出血性疾病。1793年首次描述本病。1803年正式確定其遺傳方式。導(dǎo)航上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/1982023/4/199血友病的種類1、甲型血友?。耗蜃英纯寡巡∏虻鞍祝╝ntihemophilicglobulin,AHG）缺乏，為XR；2、乙型血友?。耗蜃英囱獫{凝血活酶成分（plasmathromboplasticcomponent,PTC）缺乏，為XR；3、丙型血友?。耗蜃英狈?，為AR；4、血管性假血友?。簐WF因子缺乏，為AD或AR。2023/4/1910一、甲型血友病

1.癥狀：反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止。體表、體內(nèi)任何部位均可出血，可以涉及皮膚、粘膜、肌肉內(nèi)或器官內(nèi)，如關(guān)節(jié)腔出血可致關(guān)節(jié)積血。實(shí)驗(yàn)室檢查可見凝血時(shí)間顯著延長(zhǎng)，血漿抗血友病球蛋白減少或缺如。在男性中發(fā)病率約為1/5000。

2.Ⅷ因子組成：⑴FⅧ:C(AHG)，由X染色體基因控制；⑵FⅧR:Ag(Ⅷ因子相關(guān)抗原)；⑶vWF因子。后兩者由常染色體基因控制。導(dǎo)航上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/19113、基因結(jié)構(gòu)：Xq28，186kb，26exons(9kb)，25introns(177kb),2351AA,其中N端19AA為引導(dǎo)肽。XR。4、突變類型：缺失、插入、錯(cuò)義、無義及移碼突變。80多種點(diǎn)突變，6種插入，7種小缺失及60種大缺失。突變與表型的關(guān)系見表9-4。導(dǎo)航上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/1912表9-4因子Ⅷ主要突變類型與甲型血友病臨床表現(xiàn)

2023/4/1913二、乙型血友病1、癥狀：與甲型血友病類似，出血部位為肌肉、關(guān)節(jié)和深部組織。2、基因結(jié)構(gòu)：Xq27，34kb，8個(gè)exons，7個(gè)introns,461AA,其中N端的46AA為信號(hào)肽及前導(dǎo)肽。成熟的凝血因子Ⅸ由415個(gè)氨基酸殘基組成。3、突變類型：已發(fā)現(xiàn)574種基因突變，其中點(diǎn)突變524種，缺失38種，插入9種，缺失伴插入3種。突變與表型的關(guān)系見表9-5。2023/4/1914表9-5FIX基因突變類型與乙型血友病臨床表現(xiàn)

2023/4/1915【治療】家庭應(yīng)急處理(1)盡量避免手術(shù)或外傷。(2)局部壓迫或冷敷止血，也可貼敷新鮮血漿浸膏。(3)云南白藥、三七粉局部使用可達(dá)局部止血作用。2023/4/1916(4)有新鮮血腫或關(guān)節(jié)積血時(shí)，應(yīng)臥床休息，減少活動(dòng)。(5)急性期可口服強(qiáng)的松每日40～60mg，分三次服用；口服避孕藥能緩解女性患者月經(jīng)多。(6)出血嚴(yán)重或持續(xù)不止時(shí)，應(yīng)送往醫(yī)院輸新鮮全血或血漿及其它制品。導(dǎo)航上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/1917內(nèi)服藥1.血友六靈散純中草藥制劑：2.友泰膠囊純中草藥制劑：外用藥關(guān)節(jié)靈純中草藥制劑：用于治療血友病關(guān)節(jié)出血疼痛，活動(dòng)障礙。對(duì)各種關(guān)節(jié)炎癥治療亦有很好療效。導(dǎo)航上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/1918自我保健

血友病患者的自我保健，非常重要。在出血止住后，經(jīng)過一段時(shí)間的臥床休息，可以適當(dāng)做一些輕微的自我保健按摩。這將有益于疾病的健康和殘障肢體功能的恢復(fù)?，F(xiàn)介紹一些患者的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn):(主要是膝、踝、肘部關(guān)節(jié))

原則:1:只能在出血停止后方可進(jìn)行。B:不能使勁推、揉、搓、拍打。3:不能強(qiáng)行伸、屈。4:必須經(jīng)常、長(zhǎng)期地進(jìn)行。導(dǎo)航上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/1919心理、情緒:

血友病患者的心理、情緒好壞也能直接影響疾病的發(fā)生。導(dǎo)航上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/1920飲食原則:

A:盡量避免或少吃有損于凝血機(jī)制的食物和有刺激性的食物。

B:多吃一些有益于養(yǎng)脾，益肝，護(hù)腎，補(bǔ)血的食物。導(dǎo)航上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/1921一、預(yù)防出血：二、局部止血：三、替代療法:本療法的目的是將患者所缺乏的因子提高到止血水平，以治療或預(yù)防出血。１、輸新鮮全血采血后6小時(shí)內(nèi)輸給患者，劑量為1ml／kg，可提高患者血中因子Ⅷ10%。導(dǎo)航上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/1922２、輸血漿血友病甲患者宜輸新鮮血漿，按1ml／kg輸注可提高因子Ⅷ水平2％，血友病乙患者可輸儲(chǔ)存5天以內(nèi)的血漿，一次輸入量不宜過多，以10ml／kg為宜。３、冷沉淀物:系從冰凍新鮮血漿中分出，含濃縮的因子Ⅷ和纖維蛋白原，通常以400ml血中冷沉淀物含因子Ⅷ100單位（U）計(jì)算，輸入1U／kg可提高血中因子Ⅷ濃度2％。2023/4/1923４、因子Ⅷ、Ⅸ濃縮劑為干凍制品。按每1U／kg輸入因子Ⅷ，可提高血漿內(nèi)因子Ⅷ活性約1％，但輸同樣劑量的因子Ⅸ僅可提高其活性0.5％～1％。輸入這兩種因子的任何一種需每隔12小時(shí)1次，以維持血漿中有效濃度，控制出血。2023/4/1924四、基因治療:

上海復(fù)旦大學(xué)遺傳所薛京倫等1991年進(jìn)行了世界首次血友病B基因治療的臨床I期試驗(yàn)（該研究以皮膚成纖維細(xì)胞為主要靶細(xì)胞，采用反轉(zhuǎn)錄病毒基因轉(zhuǎn)移方法），先后有4名乙型血友病患者接受基因治療，經(jīng)治療后出血癥狀減輕，取得了安全有效的結(jié)果，獲得基因治療領(lǐng)域里第一個(gè)國(guó)家衛(wèi)生部頒發(fā)的臨床試驗(yàn)許可證。2023/4/1925順口溜■甲型血友病缺Ⅷ，丙缺Ⅺ乙缺Ⅸ。甲型、乙型XR，丙型AR、假AD/R。■甲型Xq28，乙型Xq27，丙型定位15q。2023/4/1926第三部分、酶蛋白病2023/4/1927概述

酶蛋白病，又稱遺傳性酶病(hereditaryenzymopathy)、先天性代謝缺陷(inbornerrorofmetabolism)或遺傳性代謝病(inheritedmetabolicdisease)。先天性代謝缺陷概念是英國(guó)學(xué)者Garrod在研究尿黑酸尿癥、白化病等病后最先提出的。它是指由于基因突變導(dǎo)致酶的質(zhì)或量的改變，通過所催化的酶促反應(yīng)的變化所引起的一類疾病。導(dǎo)航上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/1928

基因突變的效應(yīng)：可表現(xiàn)為酶活性降低、酶活性正常及酶活性增高。遺傳方式以AR多見，AD和XR者少見。根據(jù)受累的代謝系統(tǒng)不同，可將遺傳性代謝病分為：氨基酸代謝異常（如苯酮尿癥、白化病等）、糖代謝異常（如半乳糖血癥、糖原貯積癥等）、脂類代謝異常（如神經(jīng)鞘脂貯積癥2023/4/1929

等）、嘌呤和嘧啶代謝異常（如痛風(fēng)、自毀容貌綜合癥等）、金屬代謝異常（如肝豆?fàn)詈俗冃缘龋⑦策x異常（如急性間隙性卟啉病等）、血液和造血組織代謝異常（如非球形細(xì)胞溶血性貧血等）、溶酶體酶異常（如粘多糖病等）、結(jié)締組織、肌肉、骨骼有關(guān)酶異常（如α抗胰蛋白酶缺乏癥等）以及其它類型的遺傳性代謝病。2023/4/1930■發(fā)病機(jī)理：酶EABEBCECD生化反應(yīng)A↑〓B↑〓C↑─■─D↓│EEF└─E↑──F↑⑴中間產(chǎn)物堆積：如半乳糖血癥；⑵底物堆積：糖原貯積癥（GSD）⑶終產(chǎn)物缺乏：白化病(Albinism)⑷旁路產(chǎn)物增多：苯丙酮尿癥(PKU)⑸反饋抑制減弱：自毀容貌綜合征（LNS）⑹與維生素輔酶作用受損：胱氨酸尿癥⑺多種酶缺陷：先天性蔗糖不耐受癥、楓糖尿癥。2023/4/19311、遺傳性酶病、分子病及其兩者的區(qū)別:(1)遺傳性酶病(hereditaryenzymopathy):是指由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白異常,這種異常通過酶的催化活性的改變間接引起代謝失調(diào)而產(chǎn)生的疾病。(2)分子病(moleculardisease):是指由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)的質(zhì)和量的異常,這種異常直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。2023/4/1932(3)兩者的區(qū)別:前者是基因作用于酶,引起的效應(yīng)是間接的,而后者是基因作用于蛋白質(zhì),引起的效應(yīng)是直接的。

2、基因的劑量效應(yīng)(genedosageeffect):雜合基因所產(chǎn)生的酶量往往等于正?；蚣兒献雍屯蛔兓蚣兒献铀噶康囊话?這種現(xiàn)象即稱之。3、生產(chǎn)過剩病(over-productiondisease):酶活性過高導(dǎo)致產(chǎn)物過多引起的一類疾病,稱之。2023/4/1933■突變類型：多為單堿基置換，少為缺失等突變?！鐾蛔兘Y(jié)果：⑴結(jié)構(gòu)基因突變→酶結(jié)構(gòu)異?！富钚越档廷普{(diào)控基因突變→酶合成減少或無→遺傳性酶缺乏⑶少數(shù)突變使酶活性升高?！雒富钚越档偷脑颍孩琶竸?dòng)力學(xué)特性改變，酶的穩(wěn)定性降低；⑵酶合成速率減慢；⑶翻譯后的修飾和加工受阻。2023/4/1934酶蛋白病主要類別一、氨基酸代謝?。ǎ┒?、糖代謝病（）三、溶酶體貯積癥（）四、嘌呤代謝?。ǎ?dǎo)航上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/1935一、氨基酸代謝?、灞奖虬Y（phenylketouria,PKU）1、癥狀：出生時(shí)外貌正常,至3-4月時(shí),出現(xiàn)智低、步伐小,肌張力高,易激動(dòng)甚至驚厥,毛發(fā)發(fā)黃,膚白,虹膜呈黃色。尿和汗有特殊腐臭。我國(guó)發(fā)病率為1/16500。患兒出生后及早采用低苯丙氨酸飲食治療，能有效控制臨床表現(xiàn)(P61)。2、代謝途徑(P63)：2023/4/19362023/4/1937

本病如能及早診斷并用特殊配方的奶粉正確喂養(yǎng)，可使患兒智力發(fā)育完全正常，但如在出生6個(gè)月后才確診，則智力只能部分改善，若拖至6歲后才確診，則腦損傷不可逆轉(zhuǎn)。

苯丙酮尿癥患兒

2023/4/1938圖9-13苯丙氨酸及酪氨酸代謝圖解

①苯丙氨酸羥化酶②尿黑酸氧化酶③酪氨酸酶2023/4/1939圖9-14苯丙氨酸羥化系統(tǒng)

2023/4/19402023/4/19413、分子遺傳學(xué)：PAH基因定位于12q24,90kb,13exons,12introns,mRNA僅2.4kb,200多種錯(cuò)義突變（見表9-8）。4、遺傳方式：AR。㈡白化病1、癥狀（見圖及系譜）：2、代謝過程：3、分子遺傳學(xué)：酪氨酸酶基因OCA1基因定位于11q14-q21（AR），OCA2基因定位于15q11.2-q12（AR），OA1基因定位于Xq26.3-q27（XR）。具有較強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性。2023/4/1942表9-8PAH基因變異類型

2023/4/1943眼皮膚白化病2例2023/4/1944一個(gè)白化病系譜特征：(1)隔代遺傳說明是隱性遺傳；(2)男女患者比例=1︰1，說明是常染色體遺傳.結(jié)論：AR。2023/4/1945白化病及苯酮尿癥的發(fā)病機(jī)理

苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酶苯丙氨酸酪氨酸多巴

PKUAlb

鄰酪氨酸尿黑酸苯丙酮酸黑色素苯乳苯乙尿黑酸尿癥尿黑酸氧化酶酸酸

延胡索酸+乙酰乙酸

2023/4/1946二、糖代謝病㈠半乳糖血癥（galactosemia）1.癥狀：⑴半乳糖血癥I型（經(jīng)典型）：患兒對(duì)乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、智力低下等。發(fā)病率約1/50,000。⑵半乳糖血癥Ⅱ型：常僅白內(nèi)障，且出現(xiàn)較晚。2、代謝途徑：2023/4/19472023/4/1948③①半乳糖-2磷酸尿②2-磷酸尿葡萄糖-半乳糖1-磷酸+苷葡萄糖苷半乳糖+1-磷酸

ATPADP⑤⑥④

(有毒性）半乳糖醇三磷酸焦磷酸（在中樞神葡萄糖-6-（有毒性）(肝硬化尿苷經(jīng)系統(tǒng)形磷酸（白內(nèi)障)及智低）成腦苷脂）

1-磷酸己糖糖原酵解半乳糖代謝途徑半乳糖血癥I型:半乳糖－1－磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶。半乳糖血癥Ⅱ型:半乳糖激酶2023/4/19493、分子遺傳學(xué)：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶基因定位于9q13。該基因的錯(cuò)義突變（如谷氨酸188精氨酸）是造成酶活性下降的主要原因。半乳糖激酶基因定位17q21-q22。

4、遺傳方式：AR。

5、發(fā)病機(jī)理：⑴經(jīng)典型：半乳糖－1－磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶遺傳性缺乏。⑵半乳糖血癥Ⅱ型：半乳糖激酶。2023/4/1950㈡糖原貯積癥(glycogenstoragedisease,GSD）糖原累積癥分為13型。每種酶影響不同的組織。多數(shù)為AR遺傳。GSDⅠ最常見，表現(xiàn)為：肝腫大,易發(fā)生低血糖,可出現(xiàn)酮血癥和酸中毒,患者發(fā)育不良,消瘦,身材矮小,常有出血傾向。1、分型（見下圖）：2、代謝途徑：3、遺傳方式：Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ三型為XR，余為AR。2023/4/19512023/4/1952P752023/4/1953適用于酶療法的遺傳病病名酶來源注入途徑糖原貯積癥II型酸性α-糖苷酶A胎盤靜脈神經(jīng)節(jié)苷脂病GM2II型β-氨基己糖酶A尿靜脈Fabry病α-半乳糖苷酶A胎盤靜脈Gaucher病β-糖苷酶胎盤靜脈神經(jīng)節(jié)苷脂病GM2I型β-氨基己糖酶A胎盤靜脈、羊水2023/4/1954三、溶酶體貯積癥(lysosomalstoragedisease)）包括:GSDⅡ型（Pompe）、粘多糖貯積癥等。溶酶體結(jié)構(gòu)：㈠粘多糖貯積癥（MPS）

1.癥狀：

2.分型：

2023/4/19552023/4/1956溶酶體電鏡下肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)

2023/4/1957粘多糖貯積癥I型粘多糖貯積癥II型菜單上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/1958粘多糖病實(shí)例介紹2023/4/1959示MPSII患兒的爪形手2023/4/1960示MPSII患兒的臍疝和多痣多毛2023/4/1961角膜混濁-正常眼2023/4/1962MPSI角膜混濁-MPSII角膜正常2023/4/19632023/4/1964

患女，9歲，因骨骼異常，關(guān)節(jié)僵硬6年,于1999年７月前來就診。

該患女于6年前即3歲時(shí)出現(xiàn)雙手不能屈曲，并呈進(jìn)行性加重，漸至雙下肢不能彎曲，生長(zhǎng)緩慢，身高和體重均較同齡人落后，智力尚可。為第1胎，足月順產(chǎn)，1歲多即會(huì)講話及走路。其弟6歲4月，亦于3歲起以同樣方式發(fā)病，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)變形。體重18Kg，體高103cm，肝大于右肋下4cm,脾側(cè)位，可觸及。姐弟同患粘多糖病導(dǎo)航上頁(yè)結(jié)束返回2023/4/1965Hurler綜合征X光片特征⑴頭顱正側(cè)位；⑵雙腕正側(cè)位；⑶骨盆正位；⑷胸腰椎正側(cè)位。2023/4/19661、顱骨增大，蝶鞍前床突下陷，蝶鞍變淺并拉長(zhǎng)，呈魚鉤樣。

2、雙側(cè)髖臼內(nèi)陷，股骨頭不規(guī)則。

3、雙側(cè)尺橈骨干中央粗短，橈尺骨遠(yuǎn)端削尖，橈骨關(guān)節(jié)端呈對(duì)稱性傾斜?；呛思s7枚。

4、雙手指骨端削尖，遠(yuǎn)端指骨屈曲。

5、脊柱骨后凸畸型，椎體上下緣凸出，L2椎體變小且向后移，肋骨呈飄帶樣。2023/4/19