肝腎綜合征診治課件

肝腎綜合征診治2013.1.24一、概述肝腎綜合征（hepatorenalsyndrome，HRS）是肝硬化或其他嚴(yán)重肝病時(shí)發(fā)生的一種預(yù)后極差的嚴(yán)重并發(fā)癥，以腎功能衰竭、血流動(dòng)力學(xué)改變和內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)激活，引起腎動(dòng)脈顯著收縮而致腎小球?yàn)V過(guò)率降低為特征，臨床上表現(xiàn)為少尿或無(wú)尿、血尿素氮及肌酐升高等，但腎臟無(wú)器質(zhì)性病變。在肝功能衰竭患者中，HRS發(fā)生率為60％-80％，一旦發(fā)生HRS，治療相當(dāng)困難，預(yù)后差，3個(gè)月病死率高達(dá)80％-100％。迄今為止，HRS的金標(biāo)準(zhǔn)治療為肝移植。二、HRS發(fā)病機(jī)制HRS發(fā)病機(jī)理仍未完全闡明。腎血管痙攣收縮、腎血流量減少、腎皮質(zhì)灌注不足是HRS的病理生理基礎(chǔ)。HRS患者腎臟無(wú)實(shí)質(zhì)性病變，其腎臟可成功地移植給肝臟正常的慢性腎衰患者，移植后腎功完全正常；同樣，HRS患者成功地肝移植后，腎臟也完全恢復(fù)正常。采用133氙(xe)洗脫技術(shù)及對(duì)氨馬尿酸清除試驗(yàn)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)研究，HSR患者腎血流量明顯減少，尤其是腎皮質(zhì)灌注不足。選擇性腎動(dòng)脈造影顯示，腎小葉間及近側(cè)弓形動(dòng)脈呈明顯串珠狀、紆曲，腎皮質(zhì)血管不充盈。而在患者死后再次作腎血管造影，上述異常征象消失，腎內(nèi)血管及分枝的充盈、分布均正常。“二次打擊”學(xué)說(shuō)肝功能障礙、肝竇性門(mén)脈高壓所導(dǎo)致的內(nèi)臟血管擴(kuò)張是HRS的基礎(chǔ)．為“第一次打擊”。各種導(dǎo)致有效動(dòng)脈內(nèi)血容量降低或腎血管收縮的因素（如內(nèi)毒素血癥、利尿過(guò)度、消化道出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、腎毒性藥物等）可促進(jìn)或加劇HRS發(fā)生，為“第二次打擊”。三、HRS分型臨床上，根據(jù)HRS的病情進(jìn)展、嚴(yán)重程度及預(yù)后等，將其分為兩型。I型HRSI型HRS以快速進(jìn)展的腎功能減退為特征，在兩周內(nèi)血清肌酐水平升高至最初的兩倍（高于221μmol/L）或24h肌酐清除率下降50%（低于20ml/min）。I型HRS病情進(jìn)展速度快，預(yù)后差，發(fā)病后平均存活期少于2周。常見(jiàn)于急性肝功能衰竭或酒精性肝炎患者及肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生急性失代償患者。II型HRSII型HRS進(jìn)展相對(duì)緩慢，進(jìn)展速度未達(dá)到Ⅰ型HRS的標(biāo)準(zhǔn)，平均生存期6個(gè)月。血肌酐133-221μmol/L，或肌酐清除率小于40%，進(jìn)展較緩慢，較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可保持穩(wěn)定，常伴有利尿劑抵抗性腹水。多為自發(fā)性起病，或由自發(fā)性腹膜炎或其它因素誘發(fā)。多發(fā)生在肝硬化難治性腹水患者，可發(fā)展為I型肝腎綜合征。肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)（2007年修訂）

①肝硬化合并腹水；②血肌酐＞133μmol/L(15mg/L)。Ⅰ型肝腎綜合征2周內(nèi)血清肌酐濃度為2倍基線值，＞25mg/L(226umol/L)；③至少停用利尿劑2天并且白蛋白擴(kuò)容治療后，血肌酐無(wú)改善。白蛋白推薦治療劑量1g/kg.d－1，每日最大量為100g；④無(wú)休克的臨床表現(xiàn)；⑤目前或近期未使用腎毒性藥物；⑥無(wú)器質(zhì)性腎臟疾病:尿蛋白＜500mg/d，無(wú)鏡下血尿（紅細(xì)胞＜50個(gè)/HP）和/或腎臟超聲檢查無(wú)異常表現(xiàn)。五、HRS預(yù)防

目前對(duì)HRS仍缺乏確切有效的治療方法，一旦出現(xiàn)HRS，預(yù)后很差，故強(qiáng)調(diào)預(yù)防。預(yù)防措施包括：①謹(jǐn)慎使用利尿劑。在利尿治療腹水時(shí)螺內(nèi)酯不能超過(guò)400mg/d，速尿不超過(guò)160mg/d，如大劑量利尿劑治療無(wú)效時(shí)，不應(yīng)當(dāng)繼續(xù)增加利尿劑量。②目前研究認(rèn)為，對(duì)肝硬化腹水患者在用利尿劑同時(shí)不應(yīng)嚴(yán)格限鈉，以防血鈉過(guò)低誘發(fā)HRS的發(fā)生，尤其針對(duì)血鈉降低的患者。六、HRS治療

1．一般治療措施

(1)臥床休息。(2)飲食：低蛋白、高糖和高熱量飲食，以降低血氨、減輕氮質(zhì)血癥，并使機(jī)體組織蛋白分解降至最低限度。肝性昏迷患者應(yīng)嚴(yán)格限制蛋白攝人。給予瀉劑、清潔灌腸以清潔腸遂內(nèi)含氮物質(zhì)。2.消除誘因(1)積極治療肝臟原發(fā)病及并發(fā)癥：如上消化道出血，肝性昏迷，維持水、電解質(zhì)酸堿平衡。(2)減輕繼發(fā)性肝損害：積極控制感染，避免使用損傷肝臟的藥物及鎮(zhèn)靜藥。(3)避免應(yīng)用有腎毒作用的藥物，如慶大霉素、卡那霉素、水楊酸類(lèi)等。(4)避免和及時(shí)糾正任何可以改變血容量的因素，如過(guò)度利尿、嘔吐、腹瀉、消化道出血、大容量腹腔穿刺放液而沒(méi)有給予相應(yīng)的擴(kuò)容治療。一般以醛固酮拮抗劑為主，輔以襻利尿劑噻嗪類(lèi)，后者應(yīng)以間歇用藥為宜。強(qiáng)效利尿劑呋塞米類(lèi)常在上述藥物無(wú)效時(shí)應(yīng)用，不宜作為首選。安體舒通常從小劑量開(kāi)始，每天120～180mg，若5天后不出現(xiàn)療效，劑量可增至400～600mg。肝硬化腹水患者在一般利尿失效或尿量明顯減少，有發(fā)展成肝腎綜合征可能時(shí)應(yīng)用呋塞米。呋塞米最大劑量可達(dá)240mg/天，亦可通過(guò)聯(lián)合用藥或改變給藥途徑而達(dá)到利尿效果,如呋塞米40～200mg聯(lián)合多巴胺20～80mg腹腔內(nèi)注射治療頑固性腹水。利尿過(guò)程中應(yīng)注意血容量的減少和電解質(zhì)的紊亂，尤其要注意有無(wú)低血鉀或高血鉀，并及時(shí)給予糾正。3.利尿治療5．血管活性藥物傳統(tǒng)內(nèi)科治療中應(yīng)用的舒血管藥物（多巴胺、山茛菪堿等）并未取得肯定療效。近年來(lái)，由于對(duì)HRS發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷加深，故在藥物治療上有了新的發(fā)展，縮血管藥物代替多巴胺等成為臨床內(nèi)科治療HRS的研究熱點(diǎn)?？s血管藥物主要通過(guò)收縮已顯著擴(kuò)張的內(nèi)臟動(dòng)脈血管床，改善血液動(dòng)力循環(huán)，增加外周動(dòng)脈阻力，可抑制內(nèi)源性血管收縮系統(tǒng)的作用，從而增加腎血流量和GFR。目前研究最多的藥物主要有垂體后葉素類(lèi)似物(如特利加壓素)、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑（如去甲腎上腺素和米多君）和生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（如奧曲肽）。臨床研究結(jié)果提示白蛋白可增強(qiáng)縮血管藥物的治療效果。（1）縮血管藥物

1）特利加壓素

目前認(rèn)為特利加壓素是藥物治療I型HRS的首選，但對(duì)II型HRS的療效仍不清楚，需要更多的研究以評(píng)價(jià)其對(duì)II型HRS的作用。特利加壓素是血管加壓素（V）-1受體激動(dòng)劑，對(duì)內(nèi)臟血管V1受體的選擇性高，半衰期長(zhǎng)。

0.5～2.0mg/4h,靜脈滴注4～15天，可聯(lián)合運(yùn)用白蛋白治療。2）去甲腎上腺素

去甲腎上腺素也是治療I型HRS有效的藥物，且價(jià)格便宜。305例患者meta分析顯示，去甲腎上腺素對(duì)I型HRS的逆轉(zhuǎn)率與死亡率影響及不良反應(yīng)（心肌梗塞、心律不齊、腸缺血、外周局部缺血）發(fā)生率與特利加壓素相似。

每分鐘0.2μg/kg持續(xù)靜脈滴注15天，聯(lián)合白蛋白和速尿。4）鳥(niǎo)氨酸加壓素聯(lián)合白蛋白

該方案對(duì)I型HRS患者有一定療效，但缺血性并發(fā)癥（如腸缺血和心肌梗塞）限制了其臨床應(yīng)用。（2）擴(kuò)血管藥物

HRS發(fā)生的機(jī)制涉及腎血管收縮造成腎臟低灌注，因此，推測(cè)應(yīng)用血管擴(kuò)張劑有可能使腎灌注得到改善。1、多巴胺：大劑量收縮血管，小劑量3-5μg/(kg.min)，可擴(kuò)張腎血管，增加腎血管有效血漿灌注。單獨(dú)應(yīng)用或與白蛋白合用對(duì)腎功能無(wú)改善時(shí)，與縮管藥物合用可明顯改善腎功能。2、前列腺素E類(lèi)似物：米索前列醇能直接擴(kuò)張腎血管，加強(qiáng)緩激肽的擴(kuò)血管作用，增加腎臟血流量，改善腎功能。但是，近來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)，小劑量多巴胺、米索前列醇、內(nèi)皮素受體拮抗劑、一氧化氮合成酶