胰島素及口服降血糖藥課件

第三十六章

胰島素及口服降糖藥

糖尿病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一；病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關(guān)；分類Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病–B細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR)(一）糖尿病1.有典型糖尿病癥狀(多尿、多飲和不能解釋的體重下降)者，任意血糖≥11.1mmol/L，糖尿病?；?/p>

2.空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L，糖尿病。（二）正常3.空腹血糖(FPG)＜6.11mmol/L。并且

4.餐后2h血糖(2hPG)＜7.77mmol/L，正常。（三）糖耐量異常5.餐后2h血糖(2hPG)＞7.77mmol/L,但＜11.1mmol/L時(shí)為糖耐量損傷(IGT)；

6.空腹血糖(FPG)≥6.11mmol/L,但＜6.99mmo/L時(shí)為空腹血糖損傷(IFG)

診斷時(shí)往往要結(jié)合臨床癥狀加以考慮，如果有癥狀只要有一次空腹或餐后血糖達(dá)到上述糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，就可以判定為糖尿病。如果完全沒有糖尿病癥狀，就需要空腹和餐后血糖同時(shí)達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，才可以判為糖尿病。糖尿病治療方法

Ⅰ型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素胰島素基因工程細(xì)胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能（異種胰島細(xì)胞、B細(xì)胞系、非胰島細(xì)胞等）Ⅱ型糖尿病控制飲食藥物治療常用藥物種類

磺酰脲類雙胍類

α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）胰島素治療第一節(jié)胰島素1956年，我國生化學(xué)家首先人工合成了具有高度生物活性的胰島素，成為人類歷史上第一次人工合成生命物質(zhì)的創(chuàng)舉。一.藥理作用血糖80~120mg％糖異生肝糖原食物氧化分解糖原合成轉(zhuǎn)變成脂肪、氨基酸糖代謝：減“源”增“去”血糖>腎糖閾（160mg％）可能發(fā)生糖尿病胰島素對物質(zhì)代謝過程具有廣泛的影響糖代謝：增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，加速氧化和酵解，促進(jìn)糖原合成貯存，抑制糖原分解和異生。脂肪代謝：合成增加，分解減少，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)增加，游離脂肪酸、酮體生成減少。蛋白質(zhì)代謝：合成增加，分解減少，核酸、蛋白質(zhì)合成增加。鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：激活鈉、鉀-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少胰島素分泌的調(diào)節(jié)2、氨基酸和脂肪的作用許多氨基酸都有刺激胰島素分泌的作用，其中以精氨酸和賴氨酸的作用最強(qiáng)。血中脂肪酸和酮體大量增加時(shí)，也可促進(jìn)胰島素的分泌。3、激素的作用①胃腸激素；②生長素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、胰高血糖素等可通過升高血糖濃度而間接刺激胰島素的分泌，因此長期大劑量使用這些激素有可能使B細(xì)胞衰竭而導(dǎo)致糖尿病；③胰島D細(xì)胞分泌的生長抑素可通過旁分泌的作用，抑制胰島素和胰高血糖素的分泌。

胃腸激素，如胃泌素、促胰液素、膽囊收縮素等具有促進(jìn)胰島素分泌的作用。

這一調(diào)節(jié)作用具有重要的生理意義，使食物還在胃中時(shí)，胰島素的分泌便已增多，為即將從小腸吸收的糖、氨基酸、和脂肪的利用作好準(zhǔn)備。二.作用機(jī)制胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個(gè)13kD的α-亞單位兩個(gè)90kD的β-亞單位

α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。作用機(jī)制假說胰島素誘導(dǎo)第二信使形成與INsRα-亞單位結(jié)合，激活β-亞單位的自身磷酸化，激活β-亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導(dǎo)致活性蛋白的磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng)使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從胞內(nèi)分布到胞膜，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)活性，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)四.臨床應(yīng)用

重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥重度感染消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的各型糖尿病一半以上的糖尿病患者并發(fā)神經(jīng)病變；約有30%的糖尿病患者并發(fā)增生性視網(wǎng)膜病，其中每年有1.2%可能發(fā)展到失明；30%～40%的Ⅰ型糖尿病患者和15%～20%的Ⅱ型糖尿病患者并發(fā)糖尿病腎病(DN)，可由最初出現(xiàn)蛋白尿發(fā)展到高血壓、腎病綜合征，最終導(dǎo)致腎衰和死亡，DN的3年生存率僅為53%。糖尿病并發(fā)癥具有巨大危害。并發(fā)癥醛糖還原酶(aldosereductase，AR)抑制劑

糖尿病并發(fā)癥的成因之一為多元醇代謝活性亢進(jìn)的滲透壓學(xué)說:組織中葡萄糖透入細(xì)胞內(nèi)的過程是非胰島素依賴性的，攝入細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖通常代謝成己糖，高血糖時(shí)，由于AR活化,山梨醇的形成亢進(jìn)，一方面會(huì)引起滲透壓上升，產(chǎn)生組織(血管、神經(jīng)、腎、視網(wǎng)膜、晶狀體等)水腫，進(jìn)展至基質(zhì)變化而發(fā)生并發(fā)癥；另一方面，可使其他具有滲透活性的物質(zhì)如肌醇等代償性耗竭，致使神經(jīng)傳遞速度下降，同時(shí)減少還原型輔酶Ⅱ(NADPH)等輔助因子，影響谷胱甘肽還原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素氫過氧化酶等的活性。阿司他丁(alrestatin)、依帕司他(epalrestat)等。目前臨床主要用于糖尿病性視網(wǎng)膜病，蛋白非酶糖基化阻滯劑(glycosylationantagonists)

高血糖時(shí)，糖與血管內(nèi)皮細(xì)胞的蛋白質(zhì)結(jié)合而發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，使蛋白質(zhì)發(fā)生不可逆變化，最后形成終末糖基化產(chǎn)物,使血管產(chǎn)生生物化學(xué)變化，影響巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球細(xì)胞的基因表達(dá)，引起多種并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、DN以及動(dòng)脈功能障礙).

美國奧頓公司開發(fā)了YM-585(氨基胍)，其商品名為匹馬吉定(pimagedine)，ALT-946，ALT-462和ALT-486等

胰島素耐受性–胰島素抵抗

(insulinresistance,INR)

定義：病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但其生物效應(yīng)明顯降低分類急性型：血中拮抗物質(zhì)增多，pH值降低，胰島素與受體結(jié)合率下降誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)措施：處理誘因，調(diào)整水、電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量慢性型：每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥抗胰島素受體抗體，抗胰島素物質(zhì)增多

受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常（受體后異常）第二節(jié)口服降糖藥一、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齊特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)

(一)、藥理作用機(jī)制

降血糖

內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島B細(xì)胞）降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，增強(qiáng)靶細(xì)胞上INsR的數(shù)目和親和力）對水排泄的影響氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，抗利尿作用對凝血功能的影響第三代磺酰脲類(格列美脲）抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復(fù)纖溶酶原的活力(二).體內(nèi)過程

口服易吸收血漿蛋白結(jié)合率很高t1/2:氯磺丙脲最長，甲苯磺丁脲

最短，作用最弱主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出(三)、臨床應(yīng)用

糖尿病

胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。嬍晨刂茻o效）對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，治療尿崩癥

(四).不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害持久性低血糖(五).藥物相互作用

血漿蛋白結(jié)合率高，與其它藥物競爭結(jié)合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素（肝藥酶誘導(dǎo)）合用，作用減弱?？诜茉兴幨挂葝u素分泌功能下降乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖二.雙胍類

藥理作用使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加促進(jìn)組織對葡萄糖的攝取減少肝細(xì)胞糖異生減慢葡萄糖在腸道的吸收增加胰島素與胰島素受體結(jié)合降低胰高血糖素臨床應(yīng)用輕癥糖尿病，肥胖病人不良反應(yīng)胃腸反應(yīng)抑制維生素B12吸收（貧血）乳酸性酸血癥及酮尿苯乙雙胍（70年后棄用）三.α

-葡萄糖苷酶抑制劑新型口服降糖藥機(jī)制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的酶阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少服藥期間增加碳水化合物的比例，并限制單糖攝入量米格列醇具有更廣泛的抑制作用,原因可能是米格列醇與葡萄糖結(jié)構(gòu)更為相似,更易接近酶的活性中心。它對各種α

-葡萄糖苷酶均有強(qiáng)烈的抑制作用其中對蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制效率最高。四.胰島素增敏劑

(針對胰島素抵抗，提高機(jī)體對胰島素敏感性)噻唑烷酮類化合物（羅格