晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考

安徽省腫瘤醫(yī)院

安徽省立醫(yī)院西區(qū)晚期非小細(xì)胞肺癌化療現(xiàn)實(shí)狀況與思索呼吸科孟水平晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考1/54共同探討內(nèi)容晚期非小細(xì)胞肺癌化療達(dá)成共識(shí)晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療現(xiàn)實(shí)狀況晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)化療晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療晚期非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化治療晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考2/54晚期非小細(xì)胞肺癌達(dá)成

幾點(diǎn)共識(shí)第三代新藥方案優(yōu)于老藥方案

長(zhǎng)春瑞濱吉西他濱紫杉醇多西紫杉醇

培美曲塞含鉑兩藥方案治療PS評(píng)分較佳NSCLC，能夠

延長(zhǎng)生存期，改進(jìn)生活質(zhì)量含鉑兩藥方案，彼此之間療效沒(méi)有顯著差異晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考3/54晚期非小細(xì)胞肺癌達(dá)成

幾點(diǎn)共識(shí)一線化療以4~6周期為宜，繼續(xù)化療并不能夠延長(zhǎng)患者生存期，反而使患者生活質(zhì)量

下降含有較佳PS評(píng)分老年患者能夠安全地接收化療晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考4/54晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療現(xiàn)實(shí)狀況

（含鉑兩藥方案）緩解率*中位生存期7.4-10.3月1年生存率26%-43%DatafromprospectiverandomizedphaseIIItrialswith~4000patientsparticipated36%15%0%5%10%15%20%25%30%35%40%SWOG9509ECOG1594ILCPTAX326JMDB2年生存率10%-15%

5年生存率<5%晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考5/54以鉑類為基礎(chǔ)兩藥聯(lián)合化療現(xiàn)實(shí)狀況Author(Trial)RegimensNo.of

patientsRR

(%)MS

(months)1-year

survival(%)Kelly(SWOG9509)Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836Schiller(ECOG1594)Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA292288293290212117158.18.17.48.331363135Scagliotti(ILCP)GEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTC(TAX326)Tax/CDDPGEM/CDDPGEM/Tax–––3136278.18.86.9353226Scagliotti(JMDB)PEM/CDDPGEM/CDDP862863312810.310.3NRNR晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考6/54NSCLC一線化療療效難以

深入提升一線化療療效進(jìn)入了平臺(tái)期

RR15–36%PFS4-6月1-年生存率31–43%中位生存期7.4–10.3月不論怎么搭配，不論含鉑是否，沒(méi)有一個(gè)方案優(yōu)于其它方案毒副作用顯著很多患者(比如老年，PS不佳患者）不適于化療

需要更為有效治療策略Survivaldistributionfunction1.00.80.60.40.20

0 5 10 15 20 25 30月順鉑/紫衫醇順鉑/健擇順鉑/多西紫衫醇卡鉑/紫衫醇1PfisterDG,etal.JClinOncol;22:330–532SchillerJH,etal.NEnglJMed;346:92–8晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考7/54

晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療

適合化療？是否（PS3—4，老年）

OR

自：Source:NCCN,version1.最正確生命支持治療含鉑兩藥+Avastin含鉑兩藥單藥化療（老年/PS差）一線特羅凱單藥或化療：多西他賽或培美曲塞二線特羅凱單藥或最正確支持治療最正確支持治療三線是否適合Avastin晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考8/54晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療

適合化療？是否（PS3—4，老年）

OR

自：Source:NCCN,version2.最正確生命支持治療含鉑兩藥+Avastin含鉑兩藥（包含培美曲塞）或特羅凱+/—化療單藥化療（老年/PS差）一線特羅凱單藥或化療：培美曲塞/吉西他濱/多西他賽二線特羅凱單藥或最正確支持治療最正確支持治療三線是否適合Avastin晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考9/54既往NSCLC治療模式因?yàn)樾罘e毒性，患者只能接收有限化療周期ASCO指南推薦，對(duì)療效為SD或者更加好患者進(jìn)行定時(shí)隨訪直到疾病進(jìn)展，即采取“觀察并等候策略”確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療4~6周期PD“觀察并等候”2~3個(gè)月二線及后續(xù)治療PDPlisterDGetal.JClinOncol:22:330_53晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考10/54既往“觀察并等候模式”不足100例接收含鉑兩藥方案化療~75例臨床獲益CR/PR/SD~38例接收二線治療觀察并等候2~3個(gè)月很多患者因?yàn)榘Y狀或體力狀態(tài)急劇惡化而不能接收更多治療能接收更多后續(xù)治療患者才最有可能從治療中取得生存益處晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考11/54維持治療：NSCLC治療新模式確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療4~6周期PD“觀察并等候”二線及后續(xù)治療PD確診CR/PR/SDPDPD延緩進(jìn)展時(shí)間維持治療治療新模式晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考12/54

晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療

什么是一線維持治療？

一線維持治療是指經(jīng)過(guò)一線化療患者臨床獲益或穩(wěn)定后，改用其它治療方案深入治療，

直至病變進(jìn)展一個(gè)治療模式為何要維持治療？

Goldie和Coldman假設(shè)：在腫瘤強(qiáng)化治療

期結(jié)束后，盡早地接收非交叉抑制藥品治療，

在藥品耐藥前增加殺傷腫瘤細(xì)胞可能性晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考13/54

晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療

依據(jù)Day模型，理論上講，初始治療

敏感化療藥品能夠作為鞏固化療藥品，

使療效到達(dá)最優(yōu)化

換句話說(shuō)，初始治療到達(dá)SD以上患者，在鞏固治療時(shí)使用初始化療方案中

敏感藥品，可能含有生存獲益晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考14/54晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療維持治療主要目標(biāo)？延緩疾病進(jìn)展預(yù)防癥狀惡化維持體力狀態(tài)，使患者能夠接收更多后續(xù)治療延長(zhǎng)總生存期晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考15/54維持治療理想特征藥品有效耐受良好主動(dòng)治療/風(fēng)險(xiǎn)比延緩疾病進(jìn)展無(wú)威脅生命不良反應(yīng)無(wú)影響生活質(zhì)量不良反應(yīng)使患者從既往化療中恢復(fù)不影響生活質(zhì)量使患者如正常人般生活晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考16/54可能成為維持治療理想藥品條件療效使用有確切療效(緩解或穩(wěn)定)藥品能延長(zhǎng)

PFS或OS沒(méi)有累積毒性或者說(shuō)蓄積毒性能夠接收，耐受

性好（培美曲塞）

存在問(wèn)題

需深入證實(shí)作用于癥狀控制和生活質(zhì)量效果

藥品累積毒性(紫杉類)

能夠延長(zhǎng)PFS，但還未證實(shí)對(duì)于OS影響晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考17/54當(dāng)前維持治療理想藥品靶向藥品：貝伐單抗（一線用后）厄洛替尼（二線提前）吉非替尼（二線提前）化療藥品：培美曲塞（二線提前）吉西他濱（一線用后；PS評(píng)分很好患者可能

亞組分析帶來(lái)獲益）多西紫杉醇（FidiasP等,ASCO；毒性較

大）晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考18/54維持治療III期臨床研究(1)緩解率(RR)42.5%和9.9%疾病控制率（DCR)87.5%和63.4%一年生存率48.5%和38.3%中位生存MST（mos）11.9和9.1中位PFS(mos）

6.5和2.8總生存OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義多西紫杉醇維持治療和二線治療對(duì)比研究晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考19/54維持治療III期臨床研究(2)BrodowiczT.etal,LungCancer,:52,155-163.CiuleanuTEetal;JClinOncol,26:Suppl.Abs.8011.維持治療藥品吉西他濱培美曲塞既往化療方案吉西他濱+順鉑以鉑類為基礎(chǔ)兩藥化療對(duì)照組撫慰劑撫慰劑入組206663隨機(jī)2:12:1主要終點(diǎn)TTPPFS主要終點(diǎn)結(jié)果3.6Vs.2.04.3Vs.2.6Log-rankp<0.001<0.0001晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考20/54培美曲塞（力比泰）聯(lián)合BSC對(duì)照撫慰劑聯(lián)合BSC維持治療Ⅲ期臨床研究雙盲、撫慰劑對(duì)照、多中心、Ⅲ期臨床ⅢB/Ⅳ期NSCLCECOGPS:0~既往接收4周期含鉑兩藥化療未進(jìn)展隨機(jī)原因：性別PS期別最正確治療緩解非鉑藥品腦轉(zhuǎn)移隨機(jī)（2：1）力比泰500mg/M2（d1,q21d)+BSC（N=442）撫慰劑（d1,q21d）+BSC（N=222)主要研究終點(diǎn)=PFS晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考21/54培美曲塞（力比泰）聯(lián)合BSC對(duì)照撫慰劑聯(lián)合BSC維持治療Ⅲ期臨床研究無(wú)進(jìn)展生存期PFS2.0mosvs4.0mos

P<0.00001總生存OS10.6mosvs13.4mos

P<0.012非鱗癌OS10.3mosvs15.5mos

P<0.002PFS1.8mosvs4.4mosP<0.000001鱗癌OS10.8mosvs9.9mosP<0.678PFS2.5mosvs2.4mosP<0.896總體情況對(duì)照組/培美曲塞組亞組分析情況對(duì)照組/培美曲塞組晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考22/54培美曲塞維持治療—后續(xù)治療

培美曲塞

撫慰劑N=309（%）N=187（%）全身治療5167多西紫杉醇2229厄洛替尼2221吉非替尼1310培美曲塞119晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考23/54培美曲塞臨床試驗(yàn)總結(jié)撫慰劑組僅有19%患者有機(jī)會(huì)接收培美曲塞后續(xù)治療撫慰劑組若有更多患者接收培美曲塞治療是否可得到更多生存獲益？最近研究未能證實(shí)維持治療可帶來(lái)總生存改進(jìn)驗(yàn)證了培美曲塞是治療非鱗癌有效藥品晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考24/54貝伐單抗維持治療試驗(yàn)E4599（N=878，非鱗）——貝伐單抗維持治

療直至PD，延長(zhǎng)了PFS和OS（主要終點(diǎn)）AVAIL（N=1043，非鱗）——貝伐單抗維持

治療直至PD，延長(zhǎng)了PFSShandierA,etalNEnglJMend:355:2542-2550ReckM,etalJClinOncol；27：1227-1234晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考25/54

貝伐單抗中國(guó)研究（SAILTrial)

SAIL研究首次在較大規(guī)模中國(guó)患者中證實(shí)了

貝伐單抗在非鱗中安全性和療效即使是一項(xiàng)單組研究，但其有效性結(jié)果與E4599和AVAIL兩項(xiàng)關(guān)鍵研究結(jié)果一致中國(guó)人群OS超出18個(gè)月，TTP超出8個(gè)月，

提醒顯著優(yōu)于歐美人群獲益趨勢(shì)SAIL研究安全性結(jié)果與已知安全性資料相

似，未發(fā)覺(jué)新安全性問(wèn)題中國(guó)人群顯示安全性較歐美人群更加好趨勢(shì)晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考26/54厄洛替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中優(yōu)勢(shì)地位已被確定依據(jù)

方式FAST—ACT研究化療—特羅凱聯(lián)合序貫TRUST研究放化療失敗或不適合放

化療者（一線治療）SATURN研究一線維持治療BR.21二線治療ESMO會(huì)議來(lái)自一線治療EGFR突變患者西班牙一項(xiàng)多中心研究其它多個(gè)小樣本研究放療—特羅凱特羅凱單藥晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考27/54西班牙研究（Spanishtrial）一項(xiàng)EGFR突變患者（非亞裔）多中心研究特羅凱單藥(Tarcevamono)一線治療N=217PS：0~1CR:12.2%RR:70.6%PFS:14.0mosOS:27.0mos維持治療：PFS：44.6周非亞裔患者EGFR突變率大約14%，而亞裔患者EGFR突變率35%晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考28/54TITANoroffstudy(n≈850)既往未化療IIIB/IVNSCLC計(jì)劃入組n=1,700CR,PR,SD1:14周期一線含鉑兩藥標(biāo)準(zhǔn)化療PD撫慰劑PDOffstudy特羅凱150mg/dPDOffstudy腫瘤樣本(強(qiáng)制性)依據(jù)EGFR免疫組化蛋白表示分層SATURN:

厄洛替尼用于晚期NSCLC一線維持治療Primaryendpoint=PFS:allpatients(41%↑PFS);HER1/EGFRIHC+vetumours(30%↑PFS)晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考29/54SATURN:全部患者PFS晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考30/54SATURN:全部患者OS晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考31/54SATURN:野生型OS晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考32/54SATURN:疾病控制率（>12周）晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考33/54SATURN:更多患者進(jìn)入了后續(xù)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考34/54對(duì)含有活化EGFR突變或基因擴(kuò)增或不吸煙晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療采取厄洛替尼+/-化療晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考35/54厄洛替尼單藥一線治療一例患者，女，68歲因“咳嗽伴痰血9月”入院病理診療“左肺腺癌”PS：1拒絕化放療，給予口服特羅凱150mg/日，8周后評(píng)價(jià)CR不良反應(yīng)：皮疹輕——中度晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考36/54入院時(shí)口服特羅凱4周后口服特羅凱8周后晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考37/54特羅凱單藥一線維持治療一例患者，男，62歲病理診療：右上肺腺癌NP化療4周期，穩(wěn)定特羅凱維持治療150mg/日，8周后評(píng)價(jià)CR

治療維持24周不良反應(yīng)：皮疹中—重度晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考38/54化療4周期后CT所見(jiàn)口服特羅凱4周CT所見(jiàn)口周服特羅凱8CT所見(jiàn)晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考39/54

晚期非小細(xì)胞肺癌治療

迷惑與思索

化療目標(biāo)是什么？二線治療和一線維持治療哪個(gè)模式好？個(gè)體化治療離我們還有多遠(yuǎn)？靶向藥品是不是救命稻草？晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考40/54肺癌治療目標(biāo)是什么？提升晚期肺癌患者“幸福度”應(yīng)該是化療目標(biāo)“讓病人活得更長(zhǎng)”

經(jīng)過(guò)各種有效治療，盡可能延長(zhǎng)OS“讓病人活得更加好”

經(jīng)過(guò)有效治療，盡可能延長(zhǎng)PFS

癥狀得以控制體力狀態(tài)有所提升生活質(zhì)量不停改進(jìn)

使肺癌成為真正意義上，可控慢性疾病

晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考41/54

二線治療和一線維持治療

哪個(gè)模式好？

這是當(dāng)前極難回答一個(gè)問(wèn)題有限研究資料提醒，靶向治療延長(zhǎng)了患者PFS，也能夠看到延長(zhǎng)OS希望，但化療藥品僅延長(zhǎng)PFS，還看不到OS延長(zhǎng)希望，最少在統(tǒng)計(jì)學(xué)如此大樣本研究結(jié)果可望今年年底公布，維持治療是不是一條死路，或是帶來(lái)期望，我們?cè)嚹恳源砥诜切〖?xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考42/54

個(gè)體化治療離我們還有多遠(yuǎn)？

病理類型與晚期NSCLC治療決議

過(guò)去30年，腫瘤病理學(xué)僅被認(rèn)為含有診療學(xué)意義，

直至最近幾年，腫瘤學(xué)界才逐步認(rèn)識(shí)到病理類型

與疾病預(yù)后原因及治療預(yù)測(cè)原因相關(guān)性鱗癌——貝伐單抗

一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，研究者發(fā)覺(jué)鱗癌患者肺出血

事件風(fēng)險(xiǎn)較高，因而在Ⅲ期臨床研究（ECOG4599）排除鱗癌，最終證實(shí)貝伐單抗可較為安全

地為非鱗癌帶來(lái)顯著生存獲益晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考43/54

個(gè)體化治療離我們還有多遠(yuǎn)？

鱗癌——多靶點(diǎn)藥品（ESCAPE研究）

該研究一樣是因?yàn)轺[癌患者治療相關(guān)性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加而提前終止非鱗癌——培美曲塞

一項(xiàng)培美曲塞與吉西他濱頭對(duì)頭大樣本研究顯示，二者之間療效相當(dāng)，沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

但亞組分析卻顯示，證實(shí)培美曲塞可較為安全

地為非鱗癌帶來(lái)顯著生存獲益晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考44/54

個(gè)體化治療離我們還有多遠(yuǎn)？

非鱗癌——厄洛替尼/吉非替尼

大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)，厄洛替尼/吉非替尼對(duì)非鱗癌有很好療效RRM1（核苷酸還原酶調(diào)整因子1）——吉西他濱RRM1表示情況能夠預(yù)測(cè)吉西他濱療效，低表示者療效好，高表示者療效差晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考45/54個(gè)體化治療離我們還有多遠(yuǎn)？ERCC1——順鉑ERCC1mRNA檢測(cè)與順鉑療效相關(guān)，高表示者，順鉑療效較差。一組頭對(duì)頭研究發(fā)覺(jué)，檢測(cè)與不檢測(cè)RR為50.7%vs39.3%BRCA1——鉑類BRCA1低、中表示者較高表示者顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，也提醒鉑類較為有效β—Tubulin微管蛋白β——紫杉類、長(zhǎng)春堿類

低表示者效果好晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考46/54個(gè)體化治療離我們還有多遠(yuǎn)？TS（胸苷酸合成酶）——培美曲塞

鱗癌/大細(xì)胞癌癌細(xì)胞表示顯著高于腺癌，對(duì)培美曲塞敏感性較差，腺癌低表示療效很好晚期非小細(xì)胞肺癌的化療現(xiàn)狀和思考47/54個(gè)體化治療離我們還有多遠(yuǎn)？

NSCLC個(gè)體化治療三大選擇原因選擇分類選擇藥品選擇原因臨床原因

EGFR-TKI女性、非吸煙Bev無(wú)咯血、腦轉(zhuǎn)移，<70歲

腫瘤組織學(xué)

EGFR-TKI腺癌Bev非鱗癌Pem非鱗癌分子標(biāo)志物

EGFR-TKIEGFR突變、K-ras突變C-225EGFRHIC:F