兒童原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙診斷與治療專家共識(shí)

兒童原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙診斷與治療專家共識(shí)(完整版)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(primaryciliarydyskinesia,PCD)是由于纖毛運(yùn)動(dòng)異常引起一系列臨床表現(xiàn)的一組遺傳異質(zhì)性疾?。?］。PCD常在兒童期以呼吸道癥狀起病，主要臨床表現(xiàn)包括反復(fù)呼吸道感染、鼻竇炎、中耳炎、支氣管擴(kuò)張、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、不孕不育等，由于發(fā)病率較低(1/40000?1/2200)［2,3］,纖毛結(jié)構(gòu)及功能復(fù)雜，檢測(cè)手段需要一定的技術(shù)水平，且易受外界因素干擾，因此不容易明確診斷。其病情慢性進(jìn)展，將影響患兒的肺功能、生長(zhǎng)發(fā)育及生存質(zhì)量。為進(jìn)一步提高廣大兒科醫(yī)師對(duì)PCD的認(rèn)識(shí)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組疑難少見病協(xié)作組組織了相關(guān)方面的專家，制訂了適合我國(guó)兒科臨床使用的《兒童原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙診斷與治療專家共識(shí)》，以規(guī)范對(duì)兒童PCD的診斷和治療。1什么是纖毛，什么是PCD?纖毛是一種”毛發(fā)樣”的細(xì)胞器，廣泛分布于人體，其基本結(jié)構(gòu)包括體部、基底部和冠部，電鏡橫斷面可見9對(duì)外周微管結(jié)構(gòu)。根據(jù)纖毛的結(jié)構(gòu)和功能分為3類：⑴原始纖毛：呈"9+0"結(jié)構(gòu)，即有9對(duì)外周微管，無(wú)中央微管，其為不動(dòng)纖毛，胚胎發(fā)育過(guò)程中，在感覺和信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用［4］；(2)結(jié)纖毛：分布于胚胎結(jié)細(xì)胞表面，亦為"9+0”結(jié)構(gòu)，為運(yùn)動(dòng)纖毛，調(diào)控胚胎發(fā)育過(guò)程中液體流動(dòng)方向，決定了內(nèi)臟的位置分布［5］;(3)運(yùn)動(dòng)纖毛：呈"9+2"結(jié)構(gòu)，即由9對(duì)外周微管+2個(gè)中央微管構(gòu)成，分布于呼吸道上皮、腦室管膜、輸卵管等，其功能障礙導(dǎo)致的疾病即為PCD,表現(xiàn)為內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、慢性鼻竇炎、支氣管炎、肺不張、支氣管擴(kuò)張、不孕不育、腦積水等［6］。纖毛在呼吸道對(duì)黏液、吸入顆粒、病原微生物的清除方面具有重要作用。氣管支氣管上皮的纖毛上有一層黏液稱為纖毛黏液毯，其黏液纖毛的清潔作用(mucociliaryclearance，MCC)是重要的呼吸道清除防御機(jī)制之一，同時(shí)具有機(jī)械、化學(xué)和生物屏障作用。MCC通過(guò)纖毛擺動(dòng)而發(fā)揮功能。精子尾部的活動(dòng)能力依賴于纖毛的微管，因此PCD男性經(jīng)常存在不育。雖然一些女性PCD患者存在不孕或異位妊娠，但在卵子受精植入過(guò)程中纖毛的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)并不起決定作用。2PCDI臨床表現(xiàn)是什么？何時(shí)需要考慮此??？PCD是一種與遺傳有關(guān)的纖毛結(jié)構(gòu)缺陷，大部分患者的纖毛超微結(jié)構(gòu)異常，從而導(dǎo)致纖毛運(yùn)動(dòng)異常。人體的上下呼吸道、輸精管、輸卵管、腦室管膜等多處組織器官中均有纖毛生長(zhǎng)，這些器官的纖毛運(yùn)動(dòng)異常，導(dǎo)致了PCD患者臨床表現(xiàn)的多樣性。呼吸道黏膜上皮纖毛清除功能障礙可導(dǎo)致反復(fù)呼吸道感染、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張，表現(xiàn)為咳嗽、咯膿痰、咯血、呼吸困難等癥狀，常易誤診為一般的慢性支氣管炎、慢性肺炎、哮喘和肺結(jié)核。發(fā)病年齡可自嬰幼兒至成年，但以學(xué)齡兒童及青年為多。部分患兒可在新生兒期出現(xiàn)癥狀，如呼吸急促、咳嗽、咯痰等，甚至出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征。超過(guò)50%的患者有支氣管擴(kuò)張的表現(xiàn)，其嚴(yán)重程度與年齡和肺功能相關(guān)［7］。鼻黏膜纖毛功能異常，弓I起鼻竇內(nèi)黏液或膿性分泌物潴留，導(dǎo)致慢性鼻炎、鼻竇炎，或鼻息肉等。中耳和咽鼓管纖毛異常，可致慢性中耳炎、聽力下降等。輸卵管上皮異常可導(dǎo)致不孕或異位妊娠，男性精子鞭毛功能異常致不育等。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，如結(jié)纖毛異常，使內(nèi)臟的定向旋轉(zhuǎn)變?yōu)殡S機(jī)旋轉(zhuǎn)，可出現(xiàn)右位心或全內(nèi)臟轉(zhuǎn)位。內(nèi)臟轉(zhuǎn)位是PCD的特征性表現(xiàn)，是卡塔格內(nèi)綜合征（Kartagenersyndrome，KS）三聯(lián)癥之一。KS由下列三聯(lián)癥組成：支氣管擴(kuò)張、副鼻竇炎或鼻息肉、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位（主要為右位心）。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，KS約占PCD患者的50%［8,9］。徐保平等［10］曾對(duì)26例PCD患兒進(jìn)行臨床分析，發(fā)現(xiàn)診斷的中位數(shù)年齡為8.7歲，反復(fù)咳嗽、咯痰等表現(xiàn)與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相似，但慢性鼻炎/鼻竇炎、復(fù)發(fā)性中耳炎、新生兒期出現(xiàn)比例較低，其中1/3的患兒存在生長(zhǎng)發(fā)育落后。此外，PCD還與色素性視網(wǎng)膜炎、多囊腎、腦積水、脾發(fā)育異常（無(wú)脾、脾發(fā)育不全、多脾）、腎發(fā)育不全及肝外膽管閉鎖等疾病相關(guān)。盡管PCD可以出現(xiàn)各種各樣的臨床表現(xiàn)，無(wú)明顯特異性，但當(dāng)患兒有以下表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮PCD的可能性，見表1［11］。ai嗥發(fā)件殲L垢刑網(wǎng)職誼斷何營(yíng)盛？市如幼St凹：￥冉1H岫■.奉靳皓因的主*隈瞿吒帶擴(kuò)靠成釁峨直曜屹割童岷蟲WiiL?淌腕怵垃/割魅技船略*JLV*加鼻擢?魄圄皓是H1L新上住邯瞰伽內(nèi)臉拜（1.步脈無(wú)91兌3111焜桂吐?.虛％椎@曲?厭里仔崩睡■her』.可或,金氣置費(fèi)擇?用也吊評(píng).女我不平&牙表1原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙診斷的臨床線索Table1Clinicalcluesofprimaryciliarydyskinesiadiagnosis3哪些檢查可以ffi助^斷PCD?3.1透射電鏡檢查透射電鏡檢查仍被認(rèn)為是診斷PCD的金標(biāo)準(zhǔn)，可見纖毛（內(nèi)、夕卜）動(dòng)力蛋白臂缺失或變短，放射輻缺失；復(fù)合纖毛、異常纖毛定位、微管異常［數(shù)目減少、增多、移位）等（圖2、圖^）。但在診斷時(shí)要注意與呼吸道病毒感染、空氣污染和其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性纖毛異常鑒別。圖1透射電鏡，箭頭示正常纖毛超微結(jié)構(gòu)(x80000)圖2透射電鏡，箭頭示異常纖毛超微結(jié)構(gòu)(微管異常，內(nèi)動(dòng)力臂缺失)(x80000)Figure1Transmissionelectronmicroscope,arrowshowsultrastructureofnormalcilia(x8000)Figure2Transmissionelectronmicroscope,arrowshowsultrastructureofabnormalcilia(microtubeabnormalityandlackofinnerdyneinarm)(x8000)3.2纖毛擺動(dòng)頻率及擺動(dòng)形式分析使用高速攝像顯微分析(high-speedvideomicroscopyanalysis,HSVA)觀察纖毛擺動(dòng)頻率及擺動(dòng)形式可輔助診斷PCD。正常纖毛擺動(dòng)頻率為(12.5±1.8)Hz,如果其擺動(dòng)頻率低于11Hz則為異常。不同纖毛超微結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致擺動(dòng)頻率不同，如夕卜動(dòng)力臂缺失、內(nèi)夕卜動(dòng)力臂同時(shí)缺失、內(nèi)動(dòng)力臂缺失、放射輻缺失時(shí)纖毛的擺動(dòng)頻率分別為(2.3±1.2)Hz、(0.8±0.8)Hz、(9.3±2.6)Hz和(6.0±3.1)Hz;也可以表現(xiàn)為不同的擺動(dòng)形式，如放射輻和/或內(nèi)動(dòng)力臂缺失時(shí)纖毛運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)為僵直，擺動(dòng)幅度降低，不能沿長(zhǎng)軸彎曲；微管轉(zhuǎn)位時(shí)出現(xiàn)環(huán)形擺動(dòng)等［12］。因此，纖毛的擺動(dòng)形式異常也可以輔助診斷PCD。但因?yàn)榛蛐筒煌?，纖毛擺動(dòng)頻率可能下降、正?；蛟黾樱?3］,所以單獨(dú)行纖毛擺動(dòng)頻率測(cè)定并不足以診斷PCD。Stannard等［14］研究發(fā)現(xiàn)，纖毛擺動(dòng)頻率結(jié)合纖毛擺動(dòng)形式對(duì)PCD診斷的敏感性和特異性分別為97%和95%，而僅進(jìn)行纖毛擺動(dòng)頻率測(cè)定其敏感性和特異性僅為87%和77%。對(duì)于纖毛擺動(dòng)頻率和纖毛擺動(dòng)形式分析，需要除夕病毒感染、吸煙、環(huán)境及取材操作等因素弓I起的繼發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)異常。鼻呼出氣一S化M(nasalnitricoxide,nNO)水平^定nNO是PCD重要的輔助檢測(cè)方法之一，具有無(wú)創(chuàng)、快速、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn),已被美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySociety,ATS/ERS)推薦用于PCD的篩查試驗(yàn)［15］。nNO測(cè)定值通常用十億分率(partsperbillion,ppb)和單位分鐘一氧化氮(NO)產(chǎn)生率(nl/min)表示。研究發(fā)現(xiàn)與健康人、哮喘患者相比，PCD患者nNO水平明顯降低[16,17],但并不能與囊性纖維化(cysticfibrosis，CF)鑒別。最近一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，在排除CF后，nNO對(duì)PCD診斷的準(zhǔn)確性與電鏡和/或基因診斷的準(zhǔn)確性相似[18]。但目前nNO對(duì)PCD診斷的閾值尚不明確，不同研究采用了不同診斷閾值(30?82nl/min)其診斷的敏感性和特異性分別為90%?100%和75%?97%[19]°PCD患兒nNO降低的機(jī)制目前尚不明確，可能與呼吸道上皮NO合成減少、呼吸道內(nèi)的細(xì)菌對(duì)NO大量分解、鼻旁竇阻塞NO釋放減少有關(guān)[20]。常規(guī)nNO測(cè)定需要患者一定的配合(關(guān)閉軟腭，如屏氣或用口呼吸)，因此，臨床常應(yīng)用于6歲以上的患兒。6歲以下兒童可采用潮氏呼吸的方法測(cè)定nNO，其敏感性和準(zhǔn)確性相對(duì)較低，但也對(duì)PCD的診斷有一定參考價(jià)值。對(duì)于年幼兒童疑似PCD診斷時(shí)，需反復(fù)nNO篩查來(lái)進(jìn)行評(píng)估[21]。3.4基因檢測(cè)PCD是一種孟德爾常染色體隱性遺傳和異質(zhì)性遺傳病。目前有33個(gè)已知基因突變認(rèn)為可導(dǎo)致PCD[22],見表2

g牙敦皿發(fā)同TE袒。隙翊的巳即昵mTallin￡li."LlifLltai4AlB|￡.I-III7-i!nlkMl平j(luò)inETiJQilliiif^Ihrli'lilijn-llifcuJiliMtoilih>kidbv?iiLiilwLKNjj■”用旋由外部占計(jì)ids-ii-aK^Jbrirrjs^ir用?r*IHh也號(hào)卦吵”質(zhì)白Stmwn-pJF^rjs^ir胃St網(wǎng)司蜜需vi^i型中外弟方骨占Itmsx-rstifjafiir:SAwrraATT)制i?HL何□財(cái)八ttiwiM-a*anw岫:岫好角力不口霄川!峨項(xiàng)外尚胃碧蝴片』力日TJ胃隊(duì).wigKA?XH1缺州臥團(tuán)土弱自牌KR障少內(nèi)新H就自n審村過(guò)吊君-WlKfrfcH'ftttfr祖^JWINRJttPfNII小中典1?*ffUH'i&局晚h，蓉kitNA虹妹US｛口■花葉*1*且cams乏十*網(wǎng)屋曰齦9■用希占aimooa啪回rIffMmwNAS1:Hi導(dǎo)致原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的已知基因Table2Listofknowngenescausingprimaryciliarydyskinesiaandtherelationtophenotypes研究表明，導(dǎo)致PCD位列前7位的基因突變分別為DNAH5、DNAI1、DNAAF1、CCDC39、CCDC40、DNAH11、LRRC6。在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.hgmd.cf.ac.uk)中可以查詢以上基因常見突變方式及位點(diǎn)，見彭。通過(guò)分析這些突變，發(fā)現(xiàn)這些突變類型中，85%導(dǎo)致功能缺失突變，約15%導(dǎo)致錯(cuò)義突變［23］。通過(guò)電鏡觀察，約30%的PCD患者的纖毛結(jié)構(gòu)無(wú)異常［24］,同時(shí)約20%攜帶有DNAH11基因突變的PCD患者也未發(fā)現(xiàn)纖毛結(jié)構(gòu)異常［25］。這些患者只能通過(guò)基因檢測(cè)的方式診斷疾病，目前國(guó)夕卜學(xué)者基本認(rèn)同通過(guò)篩查基因DNAH5、DNAI1上的突變熱點(diǎn)進(jìn)行疾病的診斷?；蛟\斷在PCD的診斷中起到了舉足輕重的作用。3.5其他檢查3.5.1糖精試驗(yàn)適用于10歲以上兒童及成人的篩查試驗(yàn)。將直徑為1?2mm的糖精顆粒放在患者下鼻甲處，距鼻頭1cm，患者安靜坐位，頭向前低，記錄患者感覺到甜味的時(shí)間,如＞60min仍不能感覺到甜味，則高度懷疑PCD。此試驗(yàn)期間患者不能用鼻吸氣，不能打噴嚏、咳嗽、進(jìn)食或者飲水。此方法雖然在兒童中的應(yīng)用有一定的限制性，但簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、成本低廉，可用于基層篩查。3.5.2免疫熒光免疫熒光是利用特殊抗體進(jìn)行二次免疫熒光標(biāo)記定位發(fā)現(xiàn)纖毛蛋白缺失，從而幫助診斷PCD的一種方法［26］。免疫熒光法可以發(fā)現(xiàn)各種外動(dòng)力臂、內(nèi)動(dòng)力臂、放射輻、動(dòng)力調(diào)節(jié)復(fù)合蛋白及其他纖毛蛋白缺失。免疫熒光法不但可以確定幾乎所有電鏡能檢測(cè)到的超微結(jié)構(gòu)異常，而且還可以發(fā)現(xiàn)一些電鏡檢查正常的病例［27］。研究發(fā)現(xiàn)免疫熒光檢測(cè)動(dòng)力蛋白的方法并不受弓I起纖毛改變的繼發(fā)因素影響，更有助于診斷PCD［28］。歐洲呼吸學(xué)會(huì)指南指出免疫熒光檢測(cè)在PCD診斷中的作用有以下3個(gè)方面［21］:(1)可以確定突變的致病性(如編碼輪輻蛋白基因的錯(cuò)義突變)；(2)可以發(fā)現(xiàn)某些超微結(jié)構(gòu)正?；蚣?xì)微異常的病例；（3）可以幫助確立PCD內(nèi)動(dòng)力臂、夕卜動(dòng)力臂、微管轉(zhuǎn)位、中心微管及連接蛋白缺失的診斷。但需要注意，免疫熒光檢測(cè)的敏感性和特異性目前尚不明確，并會(huì)受抗體治療及抗原抗體結(jié)合反應(yīng)、軸絲中蛋白表達(dá)的影響［27］。4如何診斷PCD?4.1確定診斷有PCD典型病史，結(jié)合以下任意1個(gè)陽(yáng)性結(jié)果，可確診為PCD:⑴典型的纖毛超微結(jié)構(gòu)異常，包括外動(dòng)力臂缺失、內(nèi)外動(dòng)力臂聯(lián)合缺失、內(nèi)動(dòng)力臂缺失并伴有微管轉(zhuǎn)位；（2）確定的雙等位基因致病性突變。4.2高度可疑診斷有PCD病史，結(jié)合以下結(jié)果陽(yáng)性，則高度懷疑PCD，但并不能確診:（1）nNO水平明顯降低，3次HSVA結(jié)果支持PCD（如纖毛不動(dòng)或環(huán)形擺動(dòng)）;（2）nNO水平明顯降低，細(xì)胞培養(yǎng)后HSVA結(jié)果支持PCD（如纖毛不動(dòng)或環(huán)形擺動(dòng)）。4.3排除診斷如果僅有臨床表現(xiàn)，但nNO水平正?；蛏?，HSVA正常，則PCD可能性不大。4.4診斷流程診斷流程見圖3［19］。

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙診斷流程Figure3Diagnosticprocessofprimaryciliarydyskinesia5PCD要與哪些疾病進(jìn)行鑒別？5PCD要與哪些疾病進(jìn)行鑒別？CFCF是歐美人群常見的一種常染色體隱性遺傳病，可有呼吸、消化、內(nèi)分泌、生殖等多系統(tǒng)累及，表現(xiàn)為外分泌腺功能紊亂，分泌液黏稠?？捎蟹磸?fù)咳嗽、咯痰及肺部感染，鼻竇黏液增多阻塞也會(huì)導(dǎo)致慢性鼻竇炎［29］。本病開始多發(fā)生于上葉支氣管，常侵犯亞段支氣管及細(xì)支氣管，是引起白種人兒童支氣管擴(kuò)張的主要原因，且右側(cè)較左側(cè)明顯；PCD通常累及肺的中下葉，很少侵犯上葉［30］。汗液氯離子測(cè)定及囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)基因的檢測(cè)對(duì)診斷很有幫助。原^性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydiseases,PID)PID多與遺傳相關(guān)，常在嬰幼兒期即出現(xiàn)反復(fù)感染，鼻、中耳、肺、消化道、皮膚等均可受累。PID包括以抗體缺陷為主的免疫缺陷病、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細(xì)胞功能缺陷、補(bǔ)體缺陷等。在肺部的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，最常見的為反復(fù)感染，使PID患者出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)增加［31］。病史及細(xì)胞、體液免疫功能、吞噬細(xì)胞、補(bǔ)體水平的檢測(cè)有助于診斷，在少見的PID中需要進(jìn)一步行基因檢測(cè)。遷延性細(xì)菌性支氣管炎(protractedbacterialbronchitis，PBB)PBB表現(xiàn)為持續(xù)4周以上的濕性咳嗽胸部高分辨CT(highresolutioncomputedtomography，HRCT)可見支氣管壁增厚，可視作支氣管擴(kuò)張的前期狀態(tài)。經(jīng)抗感染治療2周以上咳嗽癥狀可緩解，支氣管肺泡灌洗液檢查可有中性粒細(xì)胞比例升高或細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性。PBB是一種氣道的感染，與氣道黏液的纖毛清除功能障礙有關(guān)，通常不伴有鼻竇炎、中耳炎。彌漫性泛ffl支氣管炎(diffusepanbronchiolitis，DPB)DPB病因不清，是彌漫存在于兩肺呼吸性細(xì)支氣管的氣道慢性炎癥性疾病，表現(xiàn)為咳嗽、咯痰和活動(dòng)后氣促，多有鼻竇炎，胸部HRCT顯示兩肺彌漫分布的小葉中心結(jié)節(jié)和支氣管擴(kuò)張。肺部持續(xù)性濕啰音、低氧血癥、冷凝集試驗(yàn)效價(jià)增高有助于鑒別。長(zhǎng)期小劑量的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療有效［32］。6PCD如何治^與管理？PCD的治療目標(biāo)是通過(guò)加強(qiáng)氣道清理和積極的抗感染治療，盡可能地延緩疾病進(jìn)展，改善或維持肺功能，預(yù)防慢性肺損傷的發(fā)生。

6.1理治療6.1理治療體位引流、自主排痰、主動(dòng)呼吸訓(xùn)練等物理治療［33］,有助于清除氣道內(nèi)痰液，是治療PCD的有效方法。此外，其他一些裝置也可以幫助痰液清除，如正壓呼氣裝置(PEP)及高頻震蕩胸壁技術(shù)等［34,35,36］。加強(qiáng)體育鍛煉，增加呼吸肌功能，促進(jìn)氣道內(nèi)分泌物的排出，提高氣道的廓清能力［37］。6.2抗菌藥物治療PCD患兒易存在呼吸道感染，但并不推薦預(yù)防性口服抗生素治療。只有當(dāng)患兒病情反復(fù)或急性加重時(shí)，才考慮抗生素治療。引起PCD急性感染加重的致病原主要包括銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌等，治療上根據(jù)痰培養(yǎng)藥敏結(jié)果合理選擇抗生素。如藥敏結(jié)果陰性，可首選阿莫西林-克拉維酸鉀，劑量為50?120mg/(kg?d),分2、3次給藥。輕度急性加重可以口服抗生素治療，重度急性加重或口服抗生素治療失敗時(shí)才需要住院靜脈應(yīng)用抗生素治療。抗生素治療總療程2?3周［38,39,40,41］。目前尚無(wú)明確證據(jù)表明吸入抗生素對(duì)PCD患者治療有效。6.3脈菌藥物治療6.3.1高滲鹽水霧化治療有研究證實(shí)霧化高滲鹽水(30?70g/L)，可有效地提高氣道中黏液的清除率，目前已廣泛應(yīng)用于非CF支氣管擴(kuò)張癥的患兒中［42,43,44］。在PCD患兒中，可以考慮霧化高滲鹽水治療，但應(yīng)注意其可引起支氣管痙攣，誘發(fā)喘憋甚至出現(xiàn)呼吸困難等不良反應(yīng)。6.3.2黏液溶解劑霧化吸入人■組DNA酶雖然成人