病因性研究證據(jù)的分析與評(píng)價(jià)

病因性研究證據(jù)的分析與評(píng)價(jià)第1頁(yè)/共41頁(yè)病因和危險(xiǎn)因素的循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐第2頁(yè)/共41頁(yè)按研究問(wèn)題的不同將證據(jù)分類病因性臨床研究證據(jù)診斷性臨床研究證據(jù)治療性臨床研究證據(jù)預(yù)后性臨床研究證據(jù)第3頁(yè)/共41頁(yè)病因性研究基本概念病因：病因?qū)W：指研究疾病病因的科學(xué)（暴露因素）在群體中，由于某種因素或多種因素的存在，使某種疾病的發(fā)病概率增高，一旦消除此因素，則該病的發(fā)病概率下降，這些與發(fā)病有關(guān)的因素，均可稱為疾病的病因病因?qū)W研究早期病因假設(shè)危險(xiǎn)因素指引起人體發(fā)生疾病的原因證明確有因果關(guān)系病因不確定,不同程度的因果關(guān)系病因不良反應(yīng)的研究實(shí)質(zhì)上也是病因?qū)W研究第4頁(yè)/共41頁(yè)2、循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐的五步曲1、確定擬弄清的問(wèn)題人群/病人干預(yù)措施比較結(jié)局指標(biāo)2、全面查找證據(jù)檢索策略電子檢索手工檢索3、嚴(yán)格評(píng)價(jià)證據(jù)真實(shí)性重要性適應(yīng)性4、做出臨床決策危險(xiǎn)明確且巨大：立即脫離證據(jù)有限但有好的備用：使用備用方案尚無(wú)證據(jù)：建議進(jìn)一步研究5、后效評(píng)價(jià)、與時(shí)俱進(jìn)Evidenceisneverenough不斷更新終身教育第5頁(yè)/共41頁(yè)某一64歲女性，以“無(wú)痛性肉眼血尿1周”為主訴入院?；颊呶鼰?0年．有10年高血壓病史，長(zhǎng)期服用鈣通道阻滯劑控制血壓。入院后經(jīng)B超、腹腔鏡等檢查，發(fā)現(xiàn)膀胱左側(cè)壁、三角區(qū)有3枚乳頭狀新生物，懷疑膀胱腫瘤。在積極術(shù)前準(zhǔn)備后，于入院后3天行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后病理檢查證實(shí)為膀胱移行細(xì)胞癌。出院前患者問(wèn)：她的吸煙史和鈣通道阻滯劑使用是否與膀胱癌有關(guān)?術(shù)后是否必須戒煙并改用其他類型的抗高血壓藥物?絕經(jīng)期婦女PIC不吸煙增加膀胱移行細(xì)胞癌的危險(xiǎn)OIC第6頁(yè)/共41頁(yè)一、提出問(wèn)題長(zhǎng)期吸煙與不吸煙相比是否會(huì)增加絕經(jīng)期婦女膀胱移行細(xì)胞癌的危險(xiǎn)問(wèn)題1、問(wèn)題2、長(zhǎng)期服用鈣通道阻滯劑與服用其他類型的抗高血壓藥物相比是否會(huì)增加絕經(jīng)期婦女膀胱移行細(xì)胞癌的危險(xiǎn)第7頁(yè)/共41頁(yè)UpToDataClinicalEvidenceACPJournalClubCochraneLibraryPubMed（CBM,CNKI,VIPetal）二、檢索相關(guān)的最佳臨床研究證據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)：首選二次數(shù)據(jù)庫(kù)第8頁(yè)/共41頁(yè)

該研究于1986年納入37,459名55～69歲婦女，隨訪至1998年，共11年(437,516人年)。吸煙人群發(fā)生69例膀胱癌(143,232人年)；不吸煙人群發(fā)生42例膀胱癌（293，284人年)。吸煙的相對(duì)危險(xiǎn)度為5.49(現(xiàn)在吸煙的)和2.10(既往吸煙的)?！猅ripathiA,FolsomAR,AndersonKE.Riskfactorsforurinarybladdercarcinomainpostmenopausalwomen.Cancer，2002．95：2316—23231、研究吸煙史與絕經(jīng)婦女膀胱癌的關(guān)系第9頁(yè)/共41頁(yè)相對(duì)危險(xiǎn)度(relativerisk,RR)1、定義暴露組的發(fā)病率p1與非暴露組p0的發(fā)病率之比，用于說(shuō)明前者是后者的多少倍，常用來(lái)表示暴露與疾病聯(lián)系的強(qiáng)度及其在病因?qū)W上的意義大小。組別發(fā)病未發(fā)病例數(shù)試驗(yàn)組a(r1)bn1對(duì)照組c(r2)dn2試驗(yàn)組的發(fā)生率（CER）p1=a/(a+b)=r1/n1

對(duì)照組的發(fā)生率（EER）p0=c/(c+d)=r0/n0

RR=EER/CER

=p1/p0第10頁(yè)/共41頁(yè)若p1和p0是死亡率、病死率、患病率等不利指標(biāo)RR≠1表示暴露因素對(duì)疾病有影響RR＞1時(shí)，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＜1時(shí)，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＝1時(shí)，表示暴露因素與疾病無(wú)關(guān)若p1和p0是有效率、治愈率等有利指標(biāo)RR≠1表示暴露因素對(duì)疾病有影響RR＞1時(shí)，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＜1時(shí)，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＝1時(shí)，表示暴露因素與疾病無(wú)關(guān)第11頁(yè)/共41頁(yè)

該研究收集了美國(guó)3個(gè)地區(qū)71歲以上未患癌癥的老年隊(duì)列，分為服用鈣通道阻滯劑組和未服用鈣通道阻滯劑組。隨訪3.7年，在服用鈣通道阻滯劑的451例患者(1549人年)中，發(fā)生47例癌癥，幾乎包括所有類型的癌癥。兩組的癌癥發(fā)病率分別為3.03％和2.17％，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.4。但在同期的雜志，還列出了編者校、讀者來(lái)信、專家評(píng)論，開展鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系的討論，對(duì)該隊(duì)列研究得出的結(jié)論，尚未取得一致的意見(jiàn)。2、鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系的隊(duì)列研究————PahorM,GuralnikJM,FerrucciLetal.Calcium-channelblockadeandincidenceofcancerinagedpopulations.Lancet，1996，348：493—497第12頁(yè)/共41頁(yè)三、評(píng)價(jià)病因和危險(xiǎn)因素研究證據(jù)1、評(píng)價(jià)病因?qū)W和危險(xiǎn)因素研究證據(jù)的真實(shí)性2、評(píng)價(jià)病因?qū)W和危險(xiǎn)因素研究證據(jù)的臨床重要性

3、評(píng)價(jià)病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果實(shí)用性第13頁(yè)/共41頁(yè)（1）病因?qū)W或不良反應(yīng)研究是否采用了論證強(qiáng)度高的研究設(shè)計(jì)方法（2）試驗(yàn)組和對(duì)照組的暴露因素(或治療措施)、結(jié)局的測(cè)量方法是否一致？是否采用了盲法（3）觀察期是否足夠長(zhǎng)?結(jié)果是否包括了全部納入的病例（4）病因?qū)W和不良反應(yīng)研究因果效應(yīng)的先后順序是否合理（5）危險(xiǎn)因素和疾病(或不良反應(yīng))之間有否劑量-效應(yīng)關(guān)系（6）病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果是否符合流行病學(xué)的規(guī)律（7）病因致病和不良反應(yīng)發(fā)生的因果關(guān)系是否在不同的研究中反映出一致性（8）病因致病效應(yīng)和不良反應(yīng)發(fā)生的生物學(xué)依據(jù)是否充分1、評(píng)價(jià)病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果真實(shí)性的原則第14頁(yè)/共41頁(yè)設(shè)計(jì)類型性質(zhì)可行性論證強(qiáng)度隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)前瞻性差++++隊(duì)列研究前瞻性較好+++病例-對(duì)照研究回顧性好++描述性研究前瞻/回顧好+/－

1）橫斷面調(diào)查斷面好+

2）個(gè)案調(diào)查回顧好-

3)病例報(bào)告回顧好-（1）病因?qū)W和不良反應(yīng)的研究設(shè)計(jì)方法第15頁(yè)/共41頁(yè)問(wèn)題：“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險(xiǎn)？”

模擬隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲得研究對(duì)象知情同意試驗(yàn)組對(duì)照組隨機(jī)分配研究對(duì)象（使用鈣通道阻滯劑）（使用安慰劑）癌癥發(fā)病率P1>P0第16頁(yè)/共41頁(yè)問(wèn)題：“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險(xiǎn)？”

試驗(yàn)組對(duì)照組被觀察人群模擬隊(duì)列試驗(yàn)（使用鈣通道阻滯劑）（不使用鈣通道阻滯劑）癌癥發(fā)病率P1>P0高血壓對(duì)癌癥發(fā)病率的影響第17頁(yè)/共41頁(yè)前瞻性研究

在疾病發(fā)生前開始進(jìn)行的，要隨訪一段時(shí)間才能發(fā)現(xiàn)病例，在時(shí)序上是由前向后的，稱為前瞻性研究第18頁(yè)/共41頁(yè)病例組(a+b)對(duì)照組(c+d)暴露率=a/(a+b)暴露率=c/(c+d)病例對(duì)照研究原理示意圖比較暴露a暴露c非暴露b非暴露da/(a+b)>c/(c+d)a/(a+b)=c/(c+d)a/(a+b)<c/(c+d)暴露因素為該病的危險(xiǎn)因素暴露因素與該病無(wú)關(guān)暴露因素為該病的保護(hù)因素回顧性收集暴露史第19頁(yè)/共41頁(yè)女青年陰道腺癌和母親妊娠期服用已烯雌酚關(guān)系的研究病例-對(duì)照研究實(shí)例

美國(guó)波士頓婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst(1970年)報(bào)道了1966年至1969年間Vincern紀(jì)念醫(yī)院有7例15歲一22歲女青年患陰道腺癌。Baston醫(yī)院另一20歲陰道腺癌病例7例陰道腺癌病例+32名對(duì)照母親懷孕早期服用己烯雌酚（OR=28）母親既往有流產(chǎn)史（OR=10.5

）母親此次懷孕時(shí)有出血史（OR=2）（1︰4）第20頁(yè)/共41頁(yè)比值比(oddsratio,OR)比值：某事件發(fā)生的概率與該事件不發(fā)生的概率之比比值比：試驗(yàn)組與對(duì)照組比值之比組別暴露未暴露例數(shù)病例組abn1（a+b)非病例組cdn2（c+d)病例組的比值為：(暴露概率與不暴露概率之比)對(duì)照組的比值為：(暴露概率與不暴露概率之比)a/（a+b)b/（a+b)P11-P1odds1==ab=c/（c+d)d/（c+d)P01-P0odds0==cd=a/bc/dodds1odds0OR==adbc=第21頁(yè)/共41頁(yè)1859年冬，德國(guó)醫(yī)生Zenker診治了一位“傷寒患者”。該患者為20歲的女性，旅館服務(wù)員，圣誕節(jié)發(fā)病，元旦即臥病不起，1月20日到醫(yī)院就診，1周后不治身亡。尸檢時(shí)Zenker在患者肌肉內(nèi)發(fā)現(xiàn)有許多旋毛蟲，他即到該患者工作的旅館調(diào)查。發(fā)現(xiàn)該旅館老板娘亦幾乎同時(shí)發(fā)病。詢問(wèn)得知，1859年12月21日該店曾宰殺過(guò)一頭豬。Zenker從剩下的豬肉取樣檢查，發(fā)現(xiàn)有許多旋毛蟲包囊，進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該旅館老板和屠宰者后來(lái)也發(fā)生了同樣的疾病。首先發(fā)現(xiàn)了人是怎樣感染上旋毛蟲的，為醫(yī)學(xué)做出了貢獻(xiàn)。個(gè)案調(diào)查實(shí)例第22頁(yè)/共41頁(yè)病例報(bào)告實(shí)例1981年，Gottlieb等報(bào)道在1980.l0～1981.5，在洛杉磯的三個(gè)醫(yī)院收治了5例患一種罕見(jiàn)的卡氏肺囊蟲肺炎的年輕男性同性戀者，他們同時(shí)伴有巨細(xì)胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同時(shí)，Kien博士等向美國(guó)疾病控制中心(CDC)報(bào)告在1979.1～1981.7,他發(fā)現(xiàn)26例同性戀男性患卡波濟(jì)肉瘤，平均39歲。7例卡波濟(jì)肉瘤患者確診后發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的感染，6例患有肺炎，4例活檢證實(shí)為卡氏肺囊蟲肺炎。這些報(bào)告引起了美國(guó)CDC的重視，提出假設(shè)并開始監(jiān)測(cè)分析這個(gè)問(wèn)題。很快證實(shí)了同性戀者中有發(fā)生這種綜合征的高度危險(xiǎn)。以后的病例報(bào)告又提示艾滋病還可在經(jīng)靜脈注射毒品者中及接受輸血或血液制品者中經(jīng)血傳播。第23頁(yè)/共41頁(yè)（2）暴露因素(或治療措施)、結(jié)局的測(cè)量方法是否一致?是否采用了盲法診斷標(biāo)準(zhǔn)在試驗(yàn)組和對(duì)照組間一致測(cè)量結(jié)果指標(biāo)的方法在試驗(yàn)組和對(duì)照組間一致觀測(cè)方法宜為盲法“吸煙是否增加患膀胱癌的危險(xiǎn)”的隊(duì)列研究回憶偏倚第24頁(yè)/共41頁(yè)（3）觀察期是否足夠長(zhǎng)？結(jié)果是否包括了全部納入的病例觀察期過(guò)短，容易發(fā)生假陰性的結(jié)果中途失訪率不應(yīng)超過(guò)10%第25頁(yè)/共41頁(yè)（4）病因和危險(xiǎn)因素研究因果效應(yīng)的先后順序是否合理糖尿病病人往往患有心血管疾??？

誰(shuí)是因？誰(shuí)是果？

順序取決于研究設(shè)計(jì)

第26頁(yè)/共41頁(yè)（5）危險(xiǎn)因素和疾病之間有無(wú)劑量—效應(yīng)關(guān)系

指致病效應(yīng)與有關(guān)危險(xiǎn)因素的劑量或暴露的時(shí)間具有顯著的相關(guān)性。即當(dāng)病因可以分級(jí)處理時(shí)，隨著級(jí)別的變化可以影響疾病在人群的發(fā)病率。定義

吸煙是否增加患膀胱癌危險(xiǎn)的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)了吸煙與膀胱癌癥的劑量—效應(yīng)關(guān)系，隨每年吸煙包數(shù)的增加，患膀胱癌的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)也增加。（1-19包：RR＝1.13；20一39包：RR＝5.47)。舉例出現(xiàn)劑量—效應(yīng)關(guān)系時(shí)，結(jié)果的真實(shí)性較高。第27頁(yè)/共41頁(yè)（6）病因性研究的結(jié)果是否符合流行病學(xué)的規(guī)律第28頁(yè)/共41頁(yè)（7）病因性研究的結(jié)果是否在不同研究中呈現(xiàn)一致性

對(duì)某危險(xiǎn)因素與某種疾病關(guān)系的研究，如果在不同地區(qū)和時(shí)間、不同研究者和不同設(shè)計(jì)方案的研究中都獲得一致結(jié)論，則這種病因?qū)W的因果效應(yīng)較可信。吸煙與肺癌的病因?qū)W研究，世界上至少有7次以上的隊(duì)列研究、30次的病例—對(duì)照研究得出相似的結(jié)論，說(shuō)明吸煙與肺癌的因果關(guān)系較為真實(shí)。鈣通道阻滯劑增加患癌癥危險(xiǎn)的病因?qū)W研究，雖然也已有多個(gè)隊(duì)列研究和病例—對(duì)照研究，但結(jié)論不盡一致，說(shuō)明鈣通道阻滯劑與癌癥的關(guān)系尚不明確。第29頁(yè)/共41頁(yè)（8）病因性研究結(jié)果的生物學(xué)依據(jù)是否充分

如果病因?qū)W和不良反應(yīng)研究揭示的因果關(guān)系有生物學(xué)的可解釋性，則可增加因果聯(lián)系的證據(jù)的真實(shí)性。鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥危險(xiǎn)的隊(duì)列研究中，研究者提出這樣的假設(shè)：鈣通道阻滯劑可能干擾細(xì)胞的凋亡因而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，但其相關(guān)的生物學(xué)合理性受到討論者和讀者的廣泛質(zhì)疑。1747年Lind發(fā)現(xiàn)海員的壞血病與食用水果蔬菜有關(guān)，百年后才分離出維生素C，最終確定壞血病是維生素C缺乏所致。第30頁(yè)/共41頁(yè)（1）病因?qū)W或不良反應(yīng)研究是否采用了論證強(qiáng)度高的研究設(shè)計(jì)方法（2）試驗(yàn)組和對(duì)照組的暴露因素(或治療措施)、結(jié)局的測(cè)量方法是否一致？是否采用了盲法（3）觀察期是否足夠長(zhǎng)?結(jié)果是否包括了全部納入的病例（4）病因?qū)W和不良反應(yīng)研究因果效應(yīng)的先后順序是否合理（5）危險(xiǎn)因素和疾病(或不良反應(yīng))之間有否劑量-效應(yīng)關(guān)系（6）病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果是否符合流行病學(xué)的規(guī)律（7）病因致病和不良反應(yīng)發(fā)生的因果關(guān)系是否在不同的研究中反映出一致性（8）病因致病效應(yīng)和不良反應(yīng)發(fā)生的生物學(xué)依據(jù)是否充分1、評(píng)價(jià)病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果真實(shí)性的原則第31頁(yè)/共41頁(yè)2、病因性證據(jù)的臨床重要性

研究證據(jù)的臨床重要性是指研究結(jié)果本身是否具有臨床價(jià)值。定義評(píng)價(jià)指標(biāo)1、暴露因素與結(jié)果之間的聯(lián)系強(qiáng)度如何；2、危險(xiǎn)度的精確度如何

第32頁(yè)/共41頁(yè)因果相關(guān)性強(qiáng)度的指標(biāo)

1、相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）

2、比值比（OR

）0R或RR值危險(xiǎn)因素和疾病的聯(lián)系1.2—1.5弱聯(lián)系1.6—2.9中等聯(lián)系3.0強(qiáng)聯(lián)系RR或OR的臨床意義第33頁(yè)/共41頁(yè)3、NNH（numberneedtoharm）

指導(dǎo)致一例疾病的發(fā)生需要暴露在可疑危險(xiǎn)因素中易感個(gè)體的人數(shù)。例：鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系的隊(duì)列研究

該研究收集了美國(guó)3個(gè)地區(qū)71歲以上未患癌癥的老年隊(duì)列，分為服用鈣通道阻滯劑組和未服用鈣通道阻滯劑組。隨訪3.7年，在服用鈣通道阻滯劑的451例患者(1549人年)中，發(fā)生47例癌癥，幾乎包括所有類型的癌癥。兩組的癌癥發(fā)病率分別為3.03％和2.17％，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.4。p1p0AR=p1-p0=3.03%-2.17%=0.86%NNH=1/AR=116第34頁(yè)/共41頁(yè)危險(xiǎn)度的精確度計(jì)算RR或OR的95％可信區(qū)間總體參數(shù)（μ）樣本1（μ1）樣本2（μ2）樣本n（μn）……95％可信區(qū)間RR或OR的95％可信區(qū)間如果范圍較狹小，下限和上限值不包括1.0，則其精確度高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第35頁(yè)/共41頁(yè)適應(yīng)性1、患者特征是否與文獻(xiàn)中的研究對(duì)象特征相符比較文獻(xiàn)中研究對(duì)象和患者的人口學(xué)特征及病理生理學(xué)等指標(biāo)2、了解患者發(fā)生疾病或不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性有多大分析RR或OR、NNH或NNT值；或從亞組中獲取信息