關注2型糖尿病新型治療模式

關注2型糖尿病新型治療模式-DeFronzo教授中國巡講論壇報道應對“八重奏”復雜病理生理學機制的挑戰(zhàn)4月26日，北京。一場精彩的演講進入尾聲，現(xiàn)場爆發(fā)了以往學術會議中少有的熱烈掌聲，演講者為去年美國糖尿病學會（ADA）年會班廷（Banting）獎和歐洲糖尿病研究學會（EASD）克勞德伯納德（ClaudeBernard）獎獲得者、美國德克薩斯州立大學健康科學中心糖尿病分部主任拉爾夫安東尼德弗龍佐（RalphAnthonyDeFronzo）教授，他應湘雅論壇之邀，來中國廣州、長沙、北京、上海四地進行巡回演講，會議由中美上海施貴寶制藥有限公司承辦，陳家倫、李光偉、紀立農、翁建平、周智廣和李焱等教授分別擔任各地巡講的主席或嘉賓講者。DeFronzo教授通過對2型糖尿?。═2DM）發(fā)病機制的深入闡述，提出了基于病理生理機制的治療模式，在各地均激發(fā)了與會專家的熱烈討論?，F(xiàn)摘編北京站的精彩內容與大家分享。2型糖尿病新型治療模式病理生理學機制演變：從“三重奏，，到“惡兆八重奏，，對T2DM自然病程的研究表明，胰島素抵抗早在糖耐量正常時就巳出現(xiàn)，至糖耐量異常（IGT）階段，胰島素敏感性下降幅度巳達到或接近最大程度。糖尿病預防計劃（DPP）研究也表明，IGT人群具有最大或幾乎最大程度的胰島素抵抗，P細胞功能丟失約80%，糖尿病視網膜病變發(fā)病率約10%。T2DM的病理生理機制最初包括肝糖生成增加、肌肉葡萄糖攝取減少引發(fā)的胰島素抵抗和胰島P細胞功能受損，被稱為“三重奏乙然而，事實復雜得多。脂肪組織也存在胰島素抵抗，使脂肪細胞的脂解作用增強，游離脂肪酸釋放入血增多，成為T2DM的第4種病理生理機制，被稱為“不協(xié)調的四重奏”。此后，研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者還有腸促胰素（GLP-1）作用減弱，是“精粹的五重奏”，使得GLP-1類似物應運而生。T2DM患者還存在胰島a細胞分泌胰高血糖素增加以及肝臟對胰高血糖素敏感性增加，近來又發(fā)現(xiàn)，T2DM患者存在腎臟對濾過葡萄糖的重吸收增加，上述情況分別被DeFronzo教授稱為“尖銳參差的六重奏”和“割裂的七重奏氣這些機制與中樞神經遞質功能障礙一同被稱為T2DM的“惡兆八重奏”。DeFronzo教授表示，要預防進展性的p細胞功能衰竭，必須在T2DM自然病程的早期開始治療，應基于T2DM的病理生理機制，聯(lián)合使用多種藥物，以糾正多重病理生理缺陷，而不是簡單的降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。探討有效治療策略：改善胰島素抵抗，保護p細胞功能DeFronzo教授通過分析藥物對T2DM不同病理生理學機制的影響，對幾種有效的T2DM治療藥物進行了闡述和思考。改善肝臟和肌肉胰島素抵抗：二甲雙胍和噻唑烷二酮（TZD）類藥物分別通過單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）通路和胰島素信號傳導通路，抑制肝糖生成，增加胰島素敏感性。抑制脂解作用：僅TZD類藥物具有。改善P細胞功能：包括TZD類藥物吡格列酮、GLP-1類似物，二肽基肽酶（DPP）-IV抑制劑的長期作用尚有待明確。DeFronzo教授表示，巳有的研究均未顯示磺脲類藥物有改善p細胞功能的作用。在英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）中，單藥治療如磺脲類或二甲雙胍都不能延緩p細胞功能衰竭，HbAlc逐漸升高，15年后患者都需轉為胰島素治療。DeFronzo教授表示，他不使用a糖苷酶抑制劑，因其僅能使HbA1c降低0.5%~0.8%，作用較弱。他還特別指出，羅格列酮增加心血管事件危險，部分原因可能是羅格列酮升高LDL-C和ApoB水平，由此美國FDA對其做出黑框警示。減少并發(fā)癥：UKPDS研究顯示，使用二甲雙胍治療的超重患者有顯著的微血管和大血管獲益，微血管并發(fā)癥減少29%，心梗、卒中等大血管病變分別減少39%和41%，糖尿病相關死亡危險降低42%。DeFronzo教授強調，對于非肥胖患者二甲雙胍的益處也是相同的?；诓±砩頇C制的治療模式：生活方式干預+三聯(lián)藥物與ADA/EASD共識不同，DeFronzo教授建議對患者開始就使用生活方式干預+三聯(lián)藥物治療（二甲雙胍+吡格列酮+GLP-1類似物）。二甲雙胍和吡格列酮都有心血管保護作用，GLP-1類似物和吡格列酮可以保護P細胞功能，二甲雙胍和GLP-1類似物則能夠抵消TZD引起的體重增加。另外，二甲雙胍和吡格列酮都是胰島素增敏劑，不用擔心發(fā)生低血糖等不良反應。這3種藥物聯(lián)合使用能夠充分發(fā)揮益處，達到最大效益，有望使HbA1c<6.0%。二甲雙胍——T2DM基礎用藥紀立農教授指出，治療T2DM的關鍵是糾正病理生理學異常如胰島素抵抗和分泌不足，全面控制空腹和餐后血糖，同時重視對體重的控制，最終預防并發(fā)癥。糾正病理生理學異常，指南推薦的基礎用藥二甲雙胍可降低肝糖輸出，提高外周組織的葡萄糖利用，改善胰島素敏感性，減少腸內葡萄糖吸收，降低游離脂肪酸水平。在2007版《中國2型糖尿病防治指南》中，對于新診斷的患者，無論體重如何，二甲雙胍都是首選口服降糖藥物，且可與其他降糖藥物聯(lián)合使用，并貫穿治療全程。ADA/EASD最新共識也將二甲雙胍與生活方式干預作為一線首選方案，并貫穿始終。在二甲雙胍基礎上聯(lián)合使用胰島素，也是推薦的首選方案之一。全面控制血糖和體重，防治并發(fā)癥二甲雙胍有很強的降糖療效，可降低HbAlc1%~2%，顯著降低空腹血糖，同時改善餐后血糖及整個血糖譜。在口服降糖藥中，只有二甲雙胍不明顯增加體重，與其他藥物聯(lián)合使用還可以抵消或減弱它們的體重增加作用。二甲雙胍抑制氧化應激和炎癥反應、改善內皮功能及減少糖基化終末產物（AGE）的作用都有助于保護大血管和微血管。目前僅二甲雙胍在UKPDS研究中獲得了獨立于降糖作用的大血管保護作用證據(jù)，長期隨訪進一步顯示，早期應用二甲雙胍強化血糖控制帶來的心血管獲益，可持續(xù)至隨機化干預后10年。小結總之，紀教授表示，二甲雙胍是中外指南推薦的首選藥物，能直擊病因，有效改善胰島素抵抗，全面降低血糖，控制體重，同時減少遠期心血管并發(fā)癥，降低死亡率，是T2DM的基礎用藥。熱點問答（Q&A）1、晚期糖尿病患者在胰島素治療的同時加用TZD類藥物是否會獲益？DeFronzo教授：晚期糖尿病患者常使用大劑量胰島素，聯(lián)合使用TZD類藥物可以使胰島素劑量大大降低，但也會帶來體重增加等問題，需對患者進行密切隨訪。因此，全科或社區(qū)醫(yī)生給晚期糖尿病患者使用大劑量胰島素時最好加用二甲雙胍，可以改善體重增加幅度，比加用TZD類藥物更好。2、T2DM的病理生理學機制涉及多方面，不同患者的治療策略是否相同？DeFronzo教授：所有T2DM患者群體都具有這些病理生理學機制，但其嚴重程度不同。美國西班牙裔和印度裔人群有嚴重的胰島素抵抗和中度的P細胞功能衰竭，而日本、中國、泰國等人群則有中度胰島素抵抗和嚴重P細胞功能衰竭。但患者都可應用生活方式干預+三聯(lián)藥物的治療策略，盡早治療。3、在臨床實踐中，美國醫(yī)生傾向于采用哪種治療方案？DeFronzo教授：美國專科醫(yī)生傾向于二甲雙胍加用TZD和GLP-1類似物，而全科或社區(qū)醫(yī)生則傾