碘造影劑之不良反應(yīng)

碘造影劑之不良反應(yīng)第1頁/共58頁碘造影劑之不良反應(yīng)第2頁/共58頁1930Moniz和Forsman分別使用碘化鈉進(jìn)行心臟造影1930s有機(jī)碘化合物造影劑問世（單碘/二碘）1950s三碘苯環(huán)化合物問世，離子型單體碘造影劑應(yīng)用于臨床1960~80s非離子型單體碘造影劑問世，廣泛使用于心血管造影和CT增強(qiáng)掃描1990s非離子型二聚體碘造影劑問世碘造影劑的演變第3頁/共58頁離子型/非離子型碘造影劑的特點(diǎn)離子型造影劑溶液中電離成帶正、負(fù)電荷離子帶電離子狀態(tài)導(dǎo)電性滲透壓高毒副反應(yīng)大非離子型造影劑不被電離分子狀態(tài)無導(dǎo)電性去掉陽離子，降低滲透壓去掉羧基，降低神經(jīng)毒性添加羥基，增加親水性，降低粘度和化學(xué)毒性毒副反應(yīng)小第4頁/共58頁碘造影劑以分子結(jié)構(gòu)分類RRRRRRCH3CONHRRRIIIIIIIIIIIIIIRRIIRCOO–Na+/Meg+IRCOO–Na+/Meg+I離子型單體泛影葡胺異泛影葡胺碘酞酸鹽非離子型單體碘海醇(歐乃派克)碘帕醇(碘比樂)碘普胺(優(yōu)維顯)碘佛醇(安射力)離子型二聚體碘克酸鹽(海賽顯)非離子型二聚體碘曲侖(伊索顯)碘克沙醇(威視派克)舉例分子結(jié)構(gòu)式年代1950s1980s1980s1990s特點(diǎn)高滲血液滲透壓的5~8倍低滲血液滲透壓的~2倍不含有鈣的螯合物低滲血液滲透壓的~2倍等滲與血液/腦脊液等滲平衡的Na+/Ca2+

第5頁/共58頁18702130+HOCMIOCM290290Blood2000碘造影劑以滲透壓分類0500100015002500mmol/L低滲造影劑（LOCM）滲透壓為人體血液的兩倍，其化學(xué)成分仍會(huì)對組織產(chǎn)生毒性作用等滲造影劑（IOCM）的滲透壓與血液相同，常用于高?；颊叩腜CI治療810580LOCM高滲造影劑低滲造影劑等滲造影劑第6頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①過敏樣反應(yīng)/特異質(zhì)反應(yīng)定義：接受非離子型碘造影劑血管內(nèi)注射后1小時(shí)之內(nèi)發(fā)生過敏樣反應(yīng)的病例與劑量、注入方式、速度無關(guān)臨床表現(xiàn)：與Ⅰ型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（IgE抗體介導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺等多種生物活性介質(zhì)）癥狀相似第7頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①過敏樣反應(yīng)/特異質(zhì)反應(yīng)分型：參照美國放射學(xué)會(huì)2004年修訂的分型標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床癥狀的嚴(yán)重程度又可以分為輕、中、重度三型

AmericanCollegeofRadiologyManualonContrastMedia.5thed.2004.

第8頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①

輕度過敏樣反應(yīng)：局限性蕁麻疹皮膚搔癢流涕惡心嘔吐多汗咳嗽眩暈AmericanCollegeofRadiologyManualonContrastMedia.5thed.2004.

第9頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①

中度過敏樣反應(yīng)：劇烈嘔吐廣泛性蕁麻疹頭痛腹痛面部水腫喉頭水腫輕度支氣管痙攣/呼吸困難心動(dòng)過速/心動(dòng)過緩輕度和暫時(shí)性低血壓AmericanCollegeofRadiologyManualonContrastMedia.5thed.2004.

第10頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①

重度過敏樣反應(yīng)：致命性心律失常顯著的低血壓顯著的支氣管痙攣/喉頭水腫急性肺水腫驚厥昏迷休克AmericanCollegeofRadiologyManualonContrastMedia.5thed.2004.

第11頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①過敏樣反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制尚不明確多因素參與的復(fù)合機(jī)制：IgE抗體介導(dǎo)Ⅰ型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)直接誘導(dǎo)細(xì)胞釋放介質(zhì)抗原抗體反應(yīng)酶誘導(dǎo)補(bǔ)體系統(tǒng)激活激肽系統(tǒng)激活纖維溶解系統(tǒng)激活第12頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①過敏樣反應(yīng)的預(yù)防原則碘過敏試驗(yàn)：國外大多數(shù)醫(yī)院不主張術(shù)前檢查國內(nèi)仍要求術(shù)前檢查

口服試驗(yàn)結(jié)膜試驗(yàn)皮內(nèi)注射靜脈注射第13頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①過敏樣反應(yīng)的預(yù)防原則篩選高?；颊撸?/p>

既往發(fā)生過造影劑中、重度過敏反應(yīng)哮喘有過敏性疾病需用藥物治療者1歲以下及60歲以上心臟疾患服用?受體阻滯劑糖尿病腎病一般狀況較差第14頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①過敏樣反應(yīng)的預(yù)防原則美國放射學(xué)會(huì)建議術(shù)前用藥三種方案強(qiáng)的松50mg術(shù)前13、7、1小時(shí)口服，合用苯海拉明50mg術(shù)前1小時(shí)肌注/口服甲基強(qiáng)的松龍32mg術(shù)前12、2小時(shí)口服氫化可的松200mg術(shù)前13、7、1小時(shí)靜注，合用苯海拉明50mg術(shù)前1小時(shí)肌注激素藥物必須在術(shù)前6小時(shí)以上使用方能起效第15頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①過敏樣反應(yīng)的處理原則立即停止注入造影劑患者平臥或抬高肢體開放氣道，必要時(shí)應(yīng)立即氣管插管或切開供氧，經(jīng)面罩給氧10L/min快速補(bǔ)充等張性液體給予激素、腎上腺素、組胺H1受體拮抗劑、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等藥物治療呼吸、心跳驟停者行心肺腦復(fù)蘇密切觀察、記錄體溫、脈搏、呼吸、血壓及一般情況變化第16頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①研究對象

2004年4月～2006年6月于我院介入中心接受冠狀動(dòng)脈造影/介入治療的患者17033例男性12844例女性4189例年齡15～88歲

慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志2007,22:175-9.第17頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①使用的非離子型造影劑碘普胺（優(yōu)維顯IopromideUltravist）碘海醇（歐乃派克IohexolOmnipaque）碘帕醇（碘必樂Iopamiro）碘佛醇（安射力IoversolOptiray）碘克沙醇（威視派克IodixanolVisipaque）

慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志2007,22:175-9.第18頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①入選對象臨床分型標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS10.0軟件包對過敏樣反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行卡方檢驗(yàn)和多元回歸分析對過敏樣反應(yīng)輕、中、重度構(gòu)成百分比進(jìn)行卡方檢驗(yàn)?zāi)匠瘋?等.中國循環(huán)雜志2007,22:175-9.第19頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①結(jié)果

過敏樣反應(yīng)217/17033例（1.27%）男性176例（1.37%）女性41例（0.98%）輕度過敏樣反應(yīng)37例（0.22%）中度過敏樣反應(yīng)136例（0.80%）重度過敏樣反應(yīng)44例（0.26%）死亡3例（0.018%）慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志2007,22:175-9.第20頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①不同年齡組性別之間過敏樣反應(yīng)發(fā)生率的比較

年齡組男性發(fā)生率(%)女性發(fā)生率(%)合計(jì)發(fā)生率(%)≤402.352.042.3341～50*1.710.201.5151～601.290.681.1561～701.071.281.14>700.971.311.08總計(jì)*1.370.981.27*：P<0.05，男性患者的發(fā)生率高于女性患者各年齡組過敏樣反應(yīng)發(fā)生率隨年齡增加而呈下降趨勢慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志2007,22:175-9.第21頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①各年齡組過敏反應(yīng)發(fā)生率logistic多元回歸分析呈線性關(guān)系慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志2007,22:175-9.第22頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①Lieberman等報(bào)道造影劑的不良反應(yīng)最常見于20～50歲年齡的患者研究結(jié)果與之相似，40歲以下組的過敏樣反應(yīng)發(fā)生率最高，并隨年齡增加而發(fā)生率呈下降趨勢，多元回歸方程呈線性關(guān)系，男性患者群尤其明顯

LiebermanPL,etal.ClinRevAllergyImmunol,1999,17:469-96.第23頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①冠脈造影正常組內(nèi)男、女性患者間過敏樣反應(yīng)發(fā)生率有顯著性差異（1.53%vs0.56%，P<0.05）冠脈不同病變組內(nèi)男女性之間過敏樣反應(yīng)發(fā)生率均無顯著性差異冠脈不同病變組間的過敏樣反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較無顯著性差異慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志2007,22:175-9.第24頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①冠脈不同病變組的過敏反應(yīng)發(fā)生率無明確線性關(guān)系慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志2007,22:175-9.第25頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①依據(jù)性別分組輕、中、重度三型過敏樣反應(yīng)的構(gòu)成比

輕度中度重度例數(shù)構(gòu)成比(%)例數(shù)構(gòu)成比(%)例數(shù)構(gòu)成比(%)男性2614.811867.03218.2女性1126.81843.91229.3合計(jì)3717.113662.74420.3整體檢驗(yàn)有顯著性差異（P<0.05）

慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志2007,22:175-9.第26頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①Lang等報(bào)道女性患者發(fā)生嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于男性本研究結(jié)果顯示男性患者的過敏樣反應(yīng)發(fā)生率高于女性，但女性患者的重度反應(yīng)所占比例(29.3%)要明顯高于男性(18.2%)

LangDM,etal.JAllergyClinImmuno,1995,95:813-7.第27頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①依據(jù)冠脈病變分組輕、中、重度三型過敏樣反應(yīng)的構(gòu)成比

輕度中度重度例數(shù)構(gòu)成比(%)例數(shù)構(gòu)成比(%)例數(shù)構(gòu)成比(%)正常1122.03672.036.0臨界333.3444.4222.2單支415.42180.813.8雙支37.13173.8819.0三支1219.03352.41828.6左主干414.81140.71244.5合計(jì)3717.113662.74420.3整體檢驗(yàn)有顯著性差異（P<0.05）慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志2007,22:175-9.第28頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①差異的原因：人種的不同?

患者群的構(gòu)成不同?作者樣本數(shù)過敏樣反應(yīng)(%)輕度(%)中度(%)重度(%)CochranHOCM4~120.16LOCM1~30.03Katayama3376473.130.04Wolf

71700.690.580.110.0慕朝偉170331.270.220.800.26慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志2007,22:175-9.第29頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①未發(fā)現(xiàn)造影劑過敏樣反應(yīng)的發(fā)生以及反應(yīng)嚴(yán)重程度與使用的不同造影劑品種有明確的相關(guān)性

慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志2007,22:175-9.第30頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)①結(jié)論

非離子型碘造影劑過敏樣反應(yīng)發(fā)生率為1.27%，總體安全性良好男性患者的發(fā)生率高于女性患者（1.37%vs0.98%,P<0.05）過敏樣反應(yīng)發(fā)生率隨患者年齡增加而呈下降趨勢女性患者、冠脈多支病變尤其是病變累及左主干的患者人群中發(fā)生重度過敏樣反應(yīng)的比例較高成功治療的關(guān)鍵在于預(yù)防和早期干預(yù)

慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志2007,22:175-9.第31頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)②物理化學(xué)反應(yīng)/非特異質(zhì)反應(yīng)與劑量、注入方式、速度有關(guān)其發(fā)生率和嚴(yán)重性隨造影劑劑量及給藥速度的增加而增加與造影劑的高滲透性、電荷和粘滯度有密切關(guān)系表現(xiàn)為迷走神經(jīng)反應(yīng)、造影劑腎病、心血管反應(yīng)、造影劑外滲和遲發(fā)反應(yīng)第32頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)②正常內(nèi)皮細(xì)胞有抗血栓形成作用，分泌的前列環(huán)素（PGI2）是強(qiáng)效血小板聚集抑制劑，還具有明顯的纖溶作用內(nèi)皮細(xì)胞受損后，內(nèi)皮下的結(jié)締組織（膠原）暴露于血流中，激活凝血因子XII，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)在受損的內(nèi)膜處形成血栓造影劑對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害第33頁/共58頁造影劑造成內(nèi)皮細(xì)胞脫水，細(xì)胞間隙增大，血管內(nèi)皮通透性增加內(nèi)皮細(xì)胞受損后可導(dǎo)致脂質(zhì)的沉著高滲造影劑造成血管內(nèi)皮損傷可導(dǎo)致其內(nèi)分泌功能異常，造成血管舒張功能異常上述損傷均促進(jìn)血栓的形成碘造影劑的不良反應(yīng)②

第34頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)②生理鹽水非離子型等滲造影劑離子型高滲造影劑非離子型低滲造影劑第35頁/共58頁造影劑對紅細(xì)胞形態(tài)的影響正常紅細(xì)胞棘細(xì)胞碘造影劑的不良反應(yīng)②第36頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)②生理鹽水非離子型低滲造影劑高滲造影劑等滲造影劑離子型低滲造影劑第37頁/共58頁碘造影劑的不良反應(yīng)②白細(xì)胞釋放趨化因子和細(xì)胞因子，可以促進(jìn)炎癥和血栓形成造影劑滲透壓作為MAP激酶和NFkB的主要刺激物，可能會(huì)加劇局部炎癥和血栓形成造影劑的滲透壓和電離度在局部水平的作用價(jià)值如何有待深入研究和探討造影劑對白細(xì)胞的影響第38頁/共58頁高滲造影劑與血管壁、血液成分的相互作用HypertonicCMH2O1H2OH2OH2O2H2O3紅細(xì)胞脫水成為棘細(xì)胞，導(dǎo)致毛細(xì)血管紅細(xì)胞聚集，微循環(huán)障礙造影劑高滲透壓導(dǎo)致體內(nèi)水分轉(zhuǎn)移，電解質(zhì)紊亂血管內(nèi)皮細(xì)胞皺縮，細(xì)胞間隙增大，血管壁受損，組織間液體進(jìn)入血管，導(dǎo)致血容量急劇增加第39頁/共58頁造影劑與介入安全性的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)降低PCI術(shù)后死亡、心肌梗死、緊急CABG、腦卒中發(fā)生率的關(guān)鍵是預(yù)防血栓形成造影劑的選擇可能影響血栓并發(fā)癥的發(fā)生率第40頁/共58頁碘克沙醇的分子結(jié)構(gòu)CONHCH2CHCH2NCH2CHCH2NOCCH2CHCH2NHCOCONHCH2CHCH2

CH2CHCH2NHCOH3CCOCH3OHOHOHOHOHOHOHOHOHIIIIII碘克沙醇：六碘、非離子型二聚體、等滲性碘造影劑表面均勻被覆有親水的羥基基團(tuán)以遮蓋碘苯環(huán)第41頁/共58頁碘克沙醇的特點(diǎn)等滲性避免高滲造成的紅細(xì)胞/內(nèi)皮細(xì)胞變形避免血管擴(kuò)張?jiān)斐傻奶弁?熱感模擬生理環(huán)境的Na+/Ca2+

，保持電解質(zhì)平衡，避免對心臟電生理/收縮力的不良影響避免高滲造成心功能受損對腎臟的損傷可能性顯著低于非離子型低滲造影劑第42頁/共58頁

高危PTCA中應(yīng)用造影劑的隨機(jī)試驗(yàn)

COURT研究DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第43頁/共58頁目的比較非離子型等滲性造影劑（IOCM）碘克沙醇（威視派克）與離子型低滲性造影劑（LOCM）

碘克酸鹽（海賽顯）對高危患者的住院期間主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率的影響。DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第44頁/共58頁高?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)48小時(shí)內(nèi)有靜息性心絞痛

BraunwaldIIIB或IIIC類不穩(wěn)定型心絞痛72小時(shí)內(nèi)有新發(fā)的心肌梗死（MI）MI后的2周內(nèi)出現(xiàn)心梗后心絞痛DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第45頁/共58頁

研究人群隨機(jī)分組（1485例）248例 608例 629例

PTCA診斷性導(dǎo)管檢查和PTCA注冊的診斷性導(dǎo)管檢查

856例符合條件

碘克沙醇

碘克酸鹽

421例 435例

16–

無法評價(jià)

25–

無法評價(jià)

10–ACT<目標(biāo)的15% 14–ACT<目標(biāo)的15% 1–非研究造影劑 3–非研究造影劑

5–違背入選標(biāo)準(zhǔn) 8–違背入選標(biāo)準(zhǔn)

碘克沙醇

碘克酸鹽

405例 410例DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第46頁/共58頁主要終點(diǎn)：住院期間的主要臨床事件

碘克沙醇

碘克酸鹽事件 n=405 n=410 P值

N ％ N ％急診再次造影檢查 5 1.2 9 2.2 0.29再次血運(yùn)重建管 4 1.0 8 2.0 0.25住院期間血管急性閉塞

3 0.7 10 2.4 0.05卒中/TIA 1 0.2 1 0.2 0.99血栓栓塞事件 2 0.5 4 1.0 0.42心源性死亡 5 1.2 1 0.2 0.10非致死性心梗

8 2.0 18 4.4 0.05急診CABG 2 0.5 3 0.7 0.66聯(lián)合終點(diǎn)

22 5.4 39 9.5 0.027DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第47頁/共58頁主要終點(diǎn)DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7MI發(fā)生率下降55%發(fā)病率%p=0.0524.400.511.522.533.544.55碘克沙醇碘克酸鹽住院期間發(fā)生率%p=0.0275.49.50246810碘克沙醇碘克酸鹽MACE發(fā)生率下降43%第48頁/共58頁次要終點(diǎn)主要血管造影/介入術(shù)并發(fā)癥兩組相似血管造影/介入術(shù)終點(diǎn)碘克沙醇明顯較好(p=0.004)30天時(shí)的總體臨床事件累計(jì)結(jié)果表明碘克沙醇組有減少趨勢(p=0.07)阿昔單抗使用：結(jié)果相似不使用：

碘克沙醇組結(jié)果較好(p=0.001)高?；颊攉@益更大，MACE事件相對降低80%DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第49頁/共58頁結(jié)論與碘克酸相比，碘克沙醇組病人因急性冠脈綜合征接受PTCA期間的臨床不良事件顯著減少，特別是血栓事件發(fā)生率明顯降低碘克沙醇的主要心臟不良事件減少43%碘克沙醇組的手術(shù)成功率明顯較高DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第50頁/共58頁P(yáng)CI患者中使用碘克沙醇或碘帕醇的隨機(jī)比較研究

VICC研究HarrisonJKetal.Circulation2003;108(SupplIV):abstract1660第51頁/共58頁目的比較非離子型等滲造影劑（IOCM）碘克沙醇（威視派克）與非離子型低滲造影劑（LOCM）碘帕醇（碘必樂）對接受PCI的患者的住院期間和30天主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率的影響。HarrisonJKetal.Circulation2003;108(SupplIV):abstract1660第52頁/共58頁研究對象1276例接受PCI的患者碘帕醇（碘必樂）非離子型單體低滲796mmol/L碘克沙醇（威視派克）非離子型二聚體等滲290mmol/LHarrisonJKetal.Circulation2003;108(SupplIV):abstract1660第53頁/