片劑的制造工藝和設(shè)計

片劑制造工藝和設(shè)計片劑的制造工藝和設(shè)計第1頁片劑制造工藝和原理主要內(nèi)容1、片劑組成與分類2、片劑概論3、片劑設(shè)計4、慣用片劑技術(shù)5、片劑質(zhì)量評價片劑的制造工藝和設(shè)計第2頁片劑組成與分類片劑——藥品+輔料→制劑技術(shù)→片狀或異形片狀制劑。已大規(guī)模生產(chǎn)銷售片子有：

1．含片2．舌下片3．口腔貼片4．咀嚼片5．分散片6．可溶片7．泡騰片8．陰道片與陰道泡騰片9．緩釋片10．控釋片11．腸溶片片劑的制造工藝和設(shè)計第3頁片劑概論片劑輔料組成：藥品+輔料→片劑輔料：片劑中除主藥外一切物質(zhì)總稱，亦稱賦形劑輔料種類:填充劑潤濕劑與黏合劑崩解劑潤滑劑片劑的制造工藝和設(shè)計第4頁片劑概論填充劑（稀釋劑）作用：增加片劑重量和體積應(yīng)用：藥品劑量過小(<100mg)慣用填充劑：淀粉糖粉糊精預膠化淀粉甘露醇硫酸鈣

片劑的制造工藝和設(shè)計第5頁片劑概論潤濕劑與黏合劑：潤濕劑：本身無粘性，但能誘發(fā)物料產(chǎn)生粘性。慣用潤濕劑是：乙醇、蒸餾水粘合劑：本身有粘性，使無粘性物料聚集成有粘性聚維酮(PVP)

淀粉漿糖粉與糖漿

膠漿

纖維素及其衍生物（HPC、HPMC）片劑的制造工藝和設(shè)計第6頁片劑概論崩解劑：促使片劑在胃腸道中快速崩解成小粒。

崩解劑加入方法

內(nèi)加法：制粒時加入外加法：壓片時加入內(nèi)外加法：內(nèi)加(50％～75％)；外加法加入(25％～50％)

崩解劑作用機制

膨脹作用

產(chǎn)氣作用

毛細管作用

片劑的制造工藝和設(shè)計第7頁片劑概論慣用崩解劑特點：①不溶于水②遇水膨脹而不溶化

PVPPCMSNa交聯(lián)羧纖維素鈉

L-HPC

淀粉、MCC、磷酸氫鈣、甘露醇泡騰崩解劑表面活性劑片劑的制造工藝和設(shè)計第8頁片劑概論潤滑劑目標↓粘沖,↓摩擦力，使片劑順利加料和出片

作用：

①助流作用②抗粘著作用③潤滑作用

慣用潤滑劑：a．硬脂酸鎂類b．滑石粉c．液狀石蠟e．微粉硅膠f．聚乙二醇類g.其它

片劑的制造工藝和設(shè)計第9頁片劑概論制備方法半干式顆粒(空白顆粒)壓片法制粒壓片法直接壓片法濕法制粒壓片法干法制粒壓片法直接粉末(結(jié)晶)壓片法片劑的制造工藝和設(shè)計第10頁濕法制粒壓片：

濕法制粒壓片優(yōu)點：應(yīng)用范圍：對濕熱穩(wěn)定藥品濕法制粒設(shè)備：擠壓制粒方法與設(shè)備：（搖擺式顆粒機、高速攪拌制粒機）轉(zhuǎn)動制粒方法與設(shè)備：流化噴霧制粒法與設(shè)備（一步制粒法）噴霧制粒法與設(shè)備干燥方法和設(shè)備：

常壓干燥、減壓干燥、噴霧干燥、沸騰干燥、冷凍干燥、紅外線干燥、微波干燥、吸濕干燥片劑概論片劑的制造工藝和設(shè)計第11頁

干法制粒適用范圍：①藥品對濕、熱不穩(wěn)定、②有吸濕性③采取直接壓片法流動性差分類：滾壓法、重壓法（大片法）粉末直接壓片法

藥品粉末+輔料→混合→直接壓片優(yōu)點：工序少、設(shè)備簡單、輔料少、產(chǎn)品崩解或溶出較快。適于對濕熱不穩(wěn)定藥品，但要求有良好流動性和可壓性

半干式顆粒壓片法結(jié)晶性藥品+輔料→混合→直接壓片片劑概論片劑的制造工藝和設(shè)計第12頁

壓片過程可能出現(xiàn)問題及處理方法裂片：調(diào)整壓力；降低車速松片：添加粘合劑；調(diào)整壓片黏沖：重新干燥，防潮；選取適當潤滑劑；調(diào)整或擦亮沖頭崩解遲緩：選取適當、適量粘合劑、潤滑劑；減小壓力；片劑概論片劑的制造工藝和設(shè)計第13頁變色和色斑：針對問題，及時檢驗；片重差異過大重制顆粒；清洗調(diào)換沖模；及時疏通加料斗、施粉器；疊片：停機檢修；卷邊：更換沖頭；調(diào)整機器麻點：增加顆粒水分片劑概論片劑的制造工藝和設(shè)計第14頁片劑包衣：包衣概念:(片芯、素片)+衣層種類：糖衣、薄膜衣、腸溶衣包衣方法及設(shè)備：(一)滾轉(zhuǎn)包衣法1.普通滾轉(zhuǎn)包衣法2.埋管式包衣鍋

(二)流化包衣法:片芯流化→包衣液噴霧

(三)壓制(干壓)包衣法:壓片→壓制包衣片劑概論片劑的制造工藝和設(shè)計第15頁

包糖衣方法

(一)包糖衣生產(chǎn)工藝

1.隔離層2.粉衣層3.糖漿4.食用色素5.打光劑圖包糖衣生產(chǎn)工藝流程片芯打光包隔離層包粉衣層包有色糖衣層包糖衣層片劑概論片劑的制造工藝和設(shè)計第16頁

包薄膜衣方法

（一）普通薄膜1.材料:

慣用薄膜衣材料a.纖維素衍生物：HPMC、HPC、ECb．PVPc．聚乙二醇(PEG)d．聚丙烯酸樹脂類其它慣用材料：增塑劑、溶劑、著色劑、蔽光劑、釋放速度調(diào)整劑等。成品圖包薄膜衣生產(chǎn)工藝流程片芯噴包衣液遲緩干燥固化遲緩干燥片劑概論片劑的制造工藝和設(shè)計第17頁

(二)腸溶衣使在胃中保持完整而在腸內(nèi)崩解或溶解包衣層。

1．包腸溶衣主要材料2．包衣問題和處理方法

不能安全經(jīng)過胃部腸內(nèi)不能溶解其它（三）半薄膜衣

片劑概論片劑的制造工藝和設(shè)計第18頁片劑設(shè)計片劑設(shè)計與其它制劑設(shè)計一樣，是新藥研究和開發(fā)起點。片劑制劑設(shè)計內(nèi)容：①對活性成份性質(zhì)尤其理化性質(zhì)、藥理學藥動學等有較全方面認識；

理化性質(zhì)：溶解度和Pka、熔點、多晶型、分配系數(shù)、表面特征以及吸濕性、粉體學特征等。

藥理學藥動學：是制劑技術(shù)選擇關(guān)鍵，尤其是藥品在體內(nèi)吸收、分布、轉(zhuǎn)運、代謝。片劑的制造工藝和設(shè)計第19頁片劑設(shè)計②選擇輔料，進行處方和制備工藝優(yōu)選。

輔料：首先優(yōu)先選擇國外同品種所采取輔料；其次在成本相當情況下優(yōu)選國外同品種所采取輔料；再者依據(jù)藥品結(jié)構(gòu)或相容性試驗選取其它輔料。例：對于慢溶解、高溶脹型藥品質(zhì)粘合劑應(yīng)防止使作K30類高分子親水性材料。片劑的制造工藝和設(shè)計第20頁片劑設(shè)計

制備工藝：依據(jù)藥品基本性質(zhì)選擇制備工藝藥品見光分解則避光操作藥品對濕不穩(wěn)定性可采取干法壓片藥品對高溫不穩(wěn)定可采取低溫干燥或干法壓片藥品與酸不穩(wěn)定可采取腸溶材料進行包衣藥品難溶于水可采取增溶技術(shù)：如固體分散技術(shù)、微粉化技術(shù)、加表面活性劑、包合技術(shù)等等。片劑的制造工藝和設(shè)計第21頁片劑設(shè)計處方優(yōu)選：

選擇對應(yīng)輔料與制備工藝進行處方優(yōu)選，確認限制性參數(shù)和非限制性參數(shù)。慣用方法有：正交試驗設(shè)計均勻設(shè)計單純形優(yōu)化法試驗設(shè)計法片劑的制造工藝和設(shè)計第22頁片劑設(shè)計片劑設(shè)計標準藥品能長時間放置穩(wěn)定，保持藥品有效劑量；能夠便捷地進行大生產(chǎn)、運輸、銷售、貯存；考慮患者依從性；防止藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中破壞；確保體外溶出或釋放與體內(nèi)吸收相關(guān)；要考慮吸收部位與特點。片劑的制造工藝和設(shè)計第23頁慣用片劑技術(shù)固體分散技術(shù)包合技術(shù)掩味技術(shù)包合技術(shù)片劑的制造工藝和設(shè)計第24頁慣用片劑技術(shù)固體分散技術(shù)：是將藥品高度分散在另一個固體載體中技術(shù)。藥品通常是難溶性，依據(jù)目標不一樣也能夠是水溶性藥品。藥品以分子、膠態(tài)、微晶、無定形狀態(tài)存在分散介質(zhì)中。用途：提升難溶性藥品溶解度和溶解速率，增加藥品生物利用度。阻止藥品釋放，到達緩釋或控釋目標。提升藥品選擇性，降低藥品副作用，制成新劑型。提升藥品穩(wěn)定性

注意事項：固體分散體存在老化問題！片劑的制造工藝和設(shè)計第25頁慣用片劑技術(shù)載體材料具備條件：

(1)安全：無毒、無致癌;(2)有效：使藥品到達最正確分散效果;(3)穩(wěn)定：不與藥品反應(yīng)，不影響藥品穩(wěn)定性測定;(4)經(jīng)濟:價廉，易得。

慣用載體材料：聚乙二醇類(PEG)、聚維酮類(PVP)、表面活性劑類、有機酸類；纖維素(EC)、聚丙烯酸樹脂類；纖維素類(CAP、HPMCP)、聚丙烯酸樹脂類(Ⅱ、Ⅲ號)片劑的制造工藝和設(shè)計第26頁慣用片劑技術(shù)固體分散體類型1.簡單低共熔混合物——微晶形式2.固態(tài)溶液——分子狀態(tài)3.共沉淀物——非結(jié)晶性無定形物與載體材料、藥品與載體材料百分比、制備工藝相關(guān)片劑的制造工藝和設(shè)計第27頁慣用片劑技術(shù)固體分散體制備方法1.熔融法：適合用于熱穩(wěn)定藥品、熔點低，不溶于有機溶劑載體材料，PEG類、枸櫞酸、糖類等。缺點：藥品可能發(fā)生分解和揮發(fā)。2.溶劑法：適合用于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)藥品；缺點：有機溶劑用量較大，成本高。3.溶劑-熔融法；4.溶劑-噴霧；5.研磨法；6.其它：螺旋擠壓等。片劑的制造工藝和設(shè)計第28頁慣用片劑技術(shù)固體分散體物相判別溶解度及溶出速率熱分析法X射線衍射法紅外光譜法核磁共振譜法片劑的制造工藝和設(shè)計第29頁慣用片劑技術(shù)包合技術(shù)一個分子（客分子）被包藏于另一個分子（主分子）空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物。用途影響溶解度增加穩(wěn)定性液體藥品粉末化減小揮發(fā)性藥品揮發(fā)掩蓋氣味調(diào)整釋放速率提升生物利用度降低刺激性與毒副作用片劑的制造工藝和設(shè)計第30頁慣用片劑技術(shù)包合材料環(huán)糊精系列：水溶性G－CYD、HP－CYD、M－CYD；疏水性E－CYD殼聚糖系列尿素、膽酸、葡聚糖凝膠、纖維素、淀粉等注意：包合材料多數(shù)成本不低！片劑的制造工藝和設(shè)計第31頁慣用片劑技術(shù)包合物制備飽和水溶液法（重結(jié)晶法、共沉淀法）研磨法冷凍干燥法噴霧干燥法其它：超聲等片劑的制造工藝和設(shè)計第32頁慣用片劑技術(shù)影響包合原因投料比包合方法工藝條件：溫度、攪拌強度、干燥方法等。競爭性底物片劑的制造工藝和設(shè)計第33頁慣用片劑技術(shù)包合物判別X射線衍射法紅外光譜法核磁共振法熱分析法薄層色譜法紫外分光光度法片劑的制造工藝和設(shè)計第34頁慣用片劑技術(shù)掩味技術(shù)主要是消除苦味技術(shù)，慣用方法矯味劑苦味阻滯劑苦味消除劑堿性化合物陽離子聚合物包衣技術(shù)片劑的制造工藝和設(shè)計第35頁慣用片劑技術(shù)矯味劑：甜味劑：經(jīng)過甜味掩蓋藥品苦味，如蔗糖、阿司帕坦等芳香劑：經(jīng)過嗅覺來到達改進藥品苦味目標。慣用有香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精等膠漿劑：能夠干擾味蕾味覺而到達矯味目標。慣用膠漿劑有淀粉、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、明膠等泡騰劑：經(jīng)過麻痹味蕾而矯味，慣用有枸櫞酸、碳酸氫鈉片劑的制造工藝和設(shè)計第36頁慣用片劑技術(shù)苦味阻滯劑：經(jīng)過阻滯味覺信息從口內(nèi)傳至腦內(nèi)來干擾味覺傳導，如核苷酸?？辔断齽耗苡行幤房辔抖粫茐钠涑煞?。這種苦味消除劑含有單酸甘油酯或甘油二酯與聚羧酸酯或其鹽。堿性化合物：如氧化鎂陽離子聚合物：EudragitE100、EudragitEP包衣技術(shù)：能很好地掩蓋藥品苦味，慣用薄膜包衣材料有水溶性包衣材料(如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素)、腸溶性材料(如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)、水不溶性包衣材料(如乙基纖維素等)。

片劑的制造工藝和設(shè)計第37頁片劑質(zhì)量評價片劑強度以及影響片劑強度原因強度測定方法:脆碎度試驗、硬度測定影響片劑強度原因原、輔料性質(zhì)影響：1、原、輔料物性2、原、輔料結(jié)晶形態(tài)3、原料熔點4、原料其它性.加壓條件影響：1、壓片力大小影響2、加壓時間影響粒度影響：1、原料粒度影響2-粒子聚集體影響潤滑劑影響：2、潤滑劑降低結(jié)合了2、潤滑劑用量及混合條件影響3、助流劑和潤滑劑相互作用粘合劑影響：1、粘合劑品種2、粘合劑用量影響含水量影響片劑的制造工藝和設(shè)計第38頁片劑質(zhì)量評價片劑崩解以及影響片劑崩解原因崩解機理崩解劑吸收水膨脹而使片劑崩解1、淀粉等崩解劑吸水膨脹性質(zhì)2、淀粉受壓變形性質(zhì)3、壓片力與片劑崩解關(guān)系、崩解劑增強片劑吸水性潤濕熱、其它影響片劑崩解原因片劑空隙狀態(tài)影響1、原、輔料性質(zhì)2、壓片力及顆粒性質(zhì)片劑潤濕性對崩解影響1、疏水性潤滑劑2、表面活性劑崩解劑影響1、崩解劑品種和用量影響2、崩解劑加入方法影響粘合劑影響、貯存影響、其它影響原因片劑的制造工藝和設(shè)計第39頁片劑質(zhì)量評價影響溶出原因藥品理化性質(zhì)對溶出影響藥品表面積藥品晶型形成復合物片劑的制造工藝和設(shè)計第40頁