索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座

抗腫瘤藥品要到達首要目標腫瘤體積縮?。縁PS獲益？還是……生存獲益？索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第1頁腎細胞癌靶向藥品作用機制

AdaptedfromVasudevNS,etal.BMCMed.;10:112.細胞刺激素(如生長因子)腫瘤細胞貝伐珠單抗索拉非尼舒尼替尼阿昔替尼帕唑帕尼替西羅莫司

依維莫司VEGFPDGF內(nèi)皮細胞索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第2頁索拉非尼在晚期腎癌治療中到底地位怎樣？應(yīng)該怎樣評價？索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第3頁進展期腎細胞癌一線靶向藥品藥品名稱靶點試驗對照試驗分期病例數(shù)PFS(月)OS(月)舒尼替尼VEGF受體,其它激酶舒尼替尼

vsIFN-1375011.0vs5.0;P<0.00126.4vs21.8;P=0.051帕唑帕尼VEGF和PDGF受體,

c-KIT帕唑帕尼vs撫慰劑2,334359.2vs4.2;P<0.000122.9vs20.5P=0.224帕唑帕尼VEGF和PDGF受體,

c-KIT帕唑帕尼vs舒尼替尼4,5311108.4vs9.528.4vs29.3(interim)Tivozanib(FDA拒絕上市)VEGF受體,其它激酶Tivozanib

vs

索拉非尼6351711.9vs9.1P=0.04228.8vs29.3P=0.105替西羅莫司mTOR替西羅莫司vsIFN-vs其它736265.5vs3.1

vs4.7P<0.00110.9vs7.3vs8.4;P=0.008貝伐單抗+IFN-

(EU:AVOREN)VEGF貝伐單抗+IFN-vs撫慰劑+IFN-83I64910.2vs5.4;P=0.000123.3vs21.3;P=0.069(NS)貝伐單抗+IFN-(US:CALGB)VEGF貝伐單抗

+IFN-vs

IFN-937328.4vs4.9;P<0.000118.3vs17.4;P=0.097(NS)1.Motzeretal.JClinOncol.;27:3584.

2.Sternbergetal.JClinOncol.;28:1061.3.Sternbergetal.EurJCancer.;49(6):1287-964.Motzer.PresentedatESMOAbstractLBA8PR.

5.ASCO-GU.Abstract346.

6.Motzer.PresentedatASCOand.

7.Hudesetal.NEnglJMed.;356:2271.

8.Escudieretal.Lancet.;370:2103.9.Rinietal.JClinOncol.;27:18s(suppl).AbstractLBA5019.三期隨機對照試驗中療效數(shù)據(jù)索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第4頁TIVO-1研究EisenT,etal.37thESMOCongress.28September–2October.Vienna,Austria:Poster795PD.Tivozanib

vs.索拉非尼治療晚期RCC

TIVO-1臨床試驗晚期RCC患者N=517隨機1：1Tivozanib1.5mgPOQD3/1周方案（n=260)索拉非尼400mgPOBID4周方案(n=257)進展后可轉(zhuǎn)換成Tivozanib納入517例晚期RCC患者（既往接收腎切除手術(shù)、ECOG0/1、≤1種系統(tǒng)治療、未使用過VEGF-/mTOR抑制劑類藥品）主要終點：PFS次要終點：ORR、安全性、OS、PRO、PK索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第5頁

TIVO-1研究：無進展生存期（PFS）

EisenT,etal.37thESMOCongress.28September–2October.Vienna,Austria:Poster795PD.時間（月）Tivozanib(n=181)索拉非尼(n=181)P=0.037Tivozanib組中位PFS為12.7月，索拉非尼組中位PFS為9.1月無疾病生存率索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第6頁TIVO-1研究：總生存期（OS）

索拉非尼組中位OS為29.3個月，Tivozanib組中位OS為28.8月EisenT,etal.37thESMOCongress.28September–2October.Vienna,Austria:Poster795PD.時間（月）生存率P=0.105Tivozanib(n=181)索拉非尼(n=181)索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第7頁TIVO-1研究引發(fā)思索索拉非尼仍是一線靶向治療主要選擇中位PFS可達9.1個月中位OS可達29.3個月索拉非尼組74%患者仍可繼續(xù)二線靶向藥品（其中70%為VEGF抑制劑）索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第8頁中國腎癌索拉非尼一線療效總結(jié)

索拉非尼治療CRPRORR中位PFS中位OSIIT中國研究1(n=57)一線1.75%19.30%21.05%11月24月上海數(shù)據(jù)2(n=98)一線1%23.5%24.5%14月未抵達中國東北數(shù)據(jù)3(n=101)一線5%31.7%36.6%9月未抵達TARGET研究4(n=451)二線﹤1%10%10-11%5.6月17.8月中國

vs.TARGET索拉非尼組在中國人群中療效顯著優(yōu)于TARGET人群1.SunY,etal.,ASCOmeeting;3312-3318；2.ZhangH,etal.BMCCancer.Jul21;9:249；3.XieXDetal.ASCO,AbstractNo:e15046；4.EscudierBetal.NEnglJMed;356:125-34.索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第9頁試驗設(shè)計TanigawaG,etal.JpnJClinOncol;41(11):1265-1270.日本索拉非尼回顧性臨床研究晚期RCC患者N=159中位隨訪時間9.1月年4月-年7月被診療為RCC；134例患者已行腎切除），每1-3個月評定一次主要觀察指標：有效性PFSORR安全性療效預(yù)測原因索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第10頁RECIST評定標準N（%）完全緩解（CR）1（0.7）部分緩解（PR）30（21.1）客觀有效率

（CR+PR）31（21.8）疾病控制率（CR+PR+SD>3m）84（59.9）TanigawaG,etal.JpnJClinOncol;41(11):1265-1270.無進展生存期（PFS）索拉非尼中位PFS為9.0月疾病控制率日本索拉非尼回顧性臨床研究總結(jié)時間（月）無疾病生存率索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第11頁日本非隨機、開放、II期研究NaitoS,etal.BJUInt.;108:1813-9.試驗設(shè)計主要入組標準：接收過腎切除術(shù)，且最少接收過一個細胞因子治療失敗史ECOG-PS0-1Motzer評分中度或低度風險器官功效充分保留終點評定：客觀有效率PFSOS口服索拉非尼400mgbid*（n=131）索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第12頁日本非隨機、開放、II期臨床研究結(jié)果NaitoS,etal.BJUInt.;108:1813-9.生存率生存率中位OS為25.3月>17.8月（TARGET研究）TARGET研究中位PFS為7.9月>5.5月月月客觀有效率（CR+PR）疾病控制率（CR+PR+SD）日本II期臨床研究19.4％73.6％TARGET11%84%索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第13頁舒尼替尼vs.索拉非尼一線治療mRCC韓國回顧性臨床研究試驗設(shè)計SeongJoonParketal.Chemotherapy;58:468–474.mRCC患者舒尼替尼50mgqd4/2方案,必要時可調(diào)整為37.5或25mgqd，2/1方案(n=220)索拉非尼400mgbid(n=49)納入年4月-年3月AsanMedicalCenter全部接收VEGF-TKIs連續(xù)治療、排除根治術(shù)后/姑息術(shù)后接收TKI輔助治療、不排除在TKI治療前接收過化療/免疫治療患者研究終點：PFS、OS、DCR、安全性耐受性分組索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第14頁索拉非尼(n=49)舒尼替尼

(n=220)P值臨床獲益率(%)8282疾病無進展時間（月）8.69.90.948總生存期（月）25.722.60.774研究療效總結(jié)PFS結(jié)果兩組療效相近；OS結(jié)果索拉非尼組更長，達25.7個月SeongJoonParketal.Chemotherapy;58:468–474.索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第15頁索拉非尼療效總結(jié)CRPRORR中位PFS中位OSIIT中國研究(n=57)1.75%19.30%21.05%11月24月上海數(shù)據(jù)(n=98)1%23.5%24.5%14月沒抵達中國東北數(shù)(n=101)5%31.7%36.6%9月沒抵達日本回顧性研究（n=159）0.7%21.1%21.8%9月日本Ⅱ臨床數(shù)據(jù)(n=131)0%19.4%19.4%7.9月25.3月韓國回顧性研究（n=49）0%24%24%8.6月25.7月TARGET研究(n=451)﹤1%10%10-11%5.6月17.8月東亞vs.國際研究索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第16頁索拉非尼一線研究小結(jié)索拉非尼組在中國人群中療效及生存期顯著優(yōu)于TARGET研究亞洲研究中，索拉非尼作為一線治療與其它靶向藥品相比，無進展生存與總生存基本相當索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第17頁進展期腎細胞癌二線靶向藥品藥品名稱靶點試驗對照試驗分期病例數(shù)PFS(月)OS(月)索拉非尼VEGF受體,RAF,其它激酶索拉非尼vs撫慰劑1,239035.5vs2.8;P<0.00117.9vs14.3;P=0.029厄洛替尼VEGF受體,其它激酶厄洛替尼vs

索拉非尼337237.4vs6.8;P<0.00120.1vs19.2P=0.374替西羅莫司mTOR替西羅莫司vs

索拉非尼435123.91vs4.28P=0.19312.27vs16.64P=0.014依維莫司mTOR依維莫司vs撫慰劑534164.9vs1.9;

P<0.00114.8vs14.4P=0.162(NS)(HR,0.87)Escudieretal.NEnglJMed.;356:125.2.Escudieretal.JClinOncol.;27:3312.3.Motzeretal.JClinOncol.;27:3584.

3.MotzerPresentedatESMO.4.Hutson.PresentedatESMO.AbstractLBA22.

5.Motzeretal.Cancer.;116:4256–65.

三期隨機對照試驗中療效數(shù)據(jù)索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第18頁AXIS研究Rini,etal.Lancet.:doi:10.1016/S0140-6736(11)61613-9.[Epub].MichaelsonMD,etal.SlidespresentedattheASCOAnnualMeeting;June1–6,;Chicago,IL.MotzerR,etal.PresentedattheESMOCongress:28September–2October.Vienna,Austria:Poster793.索拉非尼400mgBID試驗設(shè)計mRCC患者隨機1:1阿西替尼起始劑量5mgBID,7mgBID,可耐受增至10mgBID納入既往接收過Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其它細胞因子療法、ECOG分級≤1，同時距離之前系統(tǒng)治療≥2周主要終點：PFS次要終點：OS、ORR、DCR、安全性耐受性、病情惡化時間、腎特殊癥狀以及HROoL索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第19頁AXIS研究：無進展生存期（PFS）無疾病生存率時間(月)索拉非尼阿西替尼阿西替尼中位PFS為6.7月；索拉非尼中位PFS為4.7月IRC=IndependentReviewCommitteeRiniBI,etal.Lancet;378:1931-9IRC評定RiniBI,etal.Lancet;378:1931-9索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第20頁AXIS研究：生存分析n阿西替尼n索拉非尼HRPOS36120.136219.20.9690.3744既往治療亞組分析舒尼替尼（n=389）19415.219516.50.9970.4902細胞因子（n=251）12629.412527.80.8130.1435阿西替尼（n=361）索拉非尼(n=362)總OS中位OS,月(95%CI)阿西替尼20.1(167,23.4)索拉非尼19.2(17.5,22.3)P=0.3744既往舒尼替尼治療亞組OS阿西替尼(n=194)索拉非尼(n=195)

中位OS,月(95%CI）阿西替尼15.2(12.8,18.3)索拉非尼16.5(13.7,19.2)P=0.4902索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第21頁MSKCC危險評分亞組OS分析MotzerR,etal.PresentedattheESMOCongress:28September–2October.Vienna,Austria:Poster793PD.索拉非尼總體生存期結(jié)果更佳或者相當生存時間（月)

阿西替尼/好

100

NE(27.2,NE)0246810121416182022242628303234361.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0阿西替尼/中等

134

18.8(14.9,23.8)阿西替尼/差

11810.9(8.6,13.6)

索拉非尼/差

120

10.0(8.6,12.1)

索拉非尼/好

10131.9(24.0,35.0)

索拉非尼/中等13023.9(19.4,34.5)生存分布曲線索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第22頁INTORSECT研究HutsonT,etal.PresentedattheESMOCongress:28September–2October.Vienna,Austria:PosterLBA22.納入mRCC患者為組織學證實轉(zhuǎn)移性腎癌被證實疾病進展（RECIST標準評價或臨床進展）a、最少經(jīng)過舒尼替尼治療一周期、隨機時最少一個可測量病灶、既往未接收除外舒尼替尼系統(tǒng)治療主要研究終點:安全性/耐受性、PFSb次要研究終點:PFSc、腫瘤反應(yīng)率(RECIST)、OS、12,24,36周無進展病人百分比、腫瘤反應(yīng)時間試驗設(shè)計mRCC患者n=512替西羅莫司25mgIVQW(n=253)索拉非尼400mgPOQDBID

(n=259)舒尼替尼50mgQD4/2方案PDPD索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第23頁INTORSECT研究：無進展生存期(PFS)時間（月）IRC,IndependentReviewCommittee.替西羅莫司中位

PFS為4.28月；索拉非尼中位PFS為3.91月替西羅莫司索拉非尼PFS0510152025P=0.19331.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0HutsonT,etal.PresentedattheESMOCongress:28September–2October.Vienna,Austria:PosterLBA22.IRC評定索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益專家講座第24頁INTORSECT研究：總生存期(OS)索拉非尼總體生存期更長，有4.3個月優(yōu)勢HutsonT,etal.PresentedattheESMOCongress:28September–2October.Vienna,Austria:PosterLBA22.OS010203040