細(xì)菌耐藥性的課件資料

細(xì)菌耐藥性的課件資料第1頁(yè)/共52頁(yè)一、抗菌藥物概念二、抗菌藥物的種類(lèi)三、抗菌藥物的作用機(jī)制第一節(jié)抗菌藥物的種類(lèi)及其作用機(jī)制第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制一、細(xì)菌耐藥性的概念二、細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制三、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制四、細(xì)菌耐藥性的防治原則第2頁(yè)/共52頁(yè)第一節(jié)

抗菌藥物的種類(lèi)及其作用機(jī)制第3頁(yè)/共52頁(yè)一、抗菌藥物概念

1.抗菌藥物（antibacterialagents）

指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成的藥物。

2.抗生素（antibioticagents）：

微生物在其代謝過(guò)程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物?？股胤肿恿啃。蜐舛染湍馨l(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類(lèi)。第4頁(yè)/共52頁(yè)二、抗菌藥物的種類(lèi)

（一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類(lèi)：

1.β-內(nèi)酰胺類(lèi)（β-lactam）

化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺抗生素分子側(cè)鏈的組成形式多樣，形成了抗菌譜不同、臨床藥理學(xué)特性各異的多種不同β-內(nèi)酰胺抗生素。

包括：

第5頁(yè)/共52頁(yè)?青霉素（penicillin）類(lèi)：青霉素G、甲氧西林等。?頭孢菌素（cephalosporin）類(lèi)：頭孢唑啉等。?頭霉素：如頭孢西丁。?單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)：如氨曲南。?碳青霉素烯類(lèi)：亞胺培南與西司他丁合用稱(chēng)泰能。?β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：如舒巴坦棒酸使酶失活。第6頁(yè)/共52頁(yè)2.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（macrolides）

紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類(lèi)（aminoglycosides）

鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類(lèi)（tetracycline）

四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等。5.氯霉素類(lèi)（chloramphenic）

包括氯霉素、甲砜霉素。第7頁(yè)/共52頁(yè)6.化學(xué)合成的抗菌藥物

磺胺類(lèi)：磺胺嘧啶（SD）、復(fù)方新諾明（SMZco）等。

喹諾酮（fluroqinolone）類(lèi)：包括氟哌

酸、環(huán)丙沙星等。7.其他

抗結(jié)核藥物：利福平、異煙肼、乙胺丁醇、

吡嗪酰胺等。

多肽類(lèi)抗生素：多粘菌素類(lèi)、萬(wàn)古霉素、

桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。第8頁(yè)/共52頁(yè)（二）按生物來(lái)源分類(lèi)

1.細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素

如多粘菌素和桿菌肽。

2.真菌產(chǎn)生的抗生素

如青霉素及頭孢菌素，現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。

3.放線(xiàn)菌產(chǎn)生的抗生素

放線(xiàn)菌是生產(chǎn)抗生素的主要來(lái)源。其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的抗生素最多。常見(jiàn)的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。第9頁(yè)/共52頁(yè)

根據(jù)對(duì)病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機(jī)制分為四類(lèi)（表6-1）。

1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成

2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素）

3.抑制蛋白質(zhì)合成（大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨基糖甙類(lèi)）

4.抑制核酸代謝：葉酸代謝；核酸合成（喹諾酮、磺胺類(lèi)）三、抗菌藥物的作用機(jī)制

第10頁(yè)/共52頁(yè)表6-1抗菌藥物的主要作用部位喹諾酮類(lèi)林可霉素類(lèi)氨基糖苷類(lèi)酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類(lèi)兩性霉素B萬(wàn)古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類(lèi)β-內(nèi)酰胺類(lèi)核酸合成細(xì)胞蛋白合成細(xì)胞膜滲透性細(xì)胞壁第11頁(yè)/共52頁(yè)細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物

莢膜：保護(hù)層，增強(qiáng)致病力，抵抗吞噬。

細(xì)胞壁：特殊保護(hù)層

鞭毛：細(xì)胞運(yùn)動(dòng)器官

性菌毛和質(zhì)粒：形成遺傳耐藥和變異的部分。

核糖體：合成蛋白質(zhì)第12頁(yè)/共52頁(yè)

G-菌與G+菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)比較圖G-菌第13頁(yè)/共52頁(yè)G+菌第14頁(yè)/共52頁(yè)抑制胞漿外交叉聯(lián)接過(guò)程（青霉素、頭孢菌素）抑制胞漿膜階段粘肽合成（萬(wàn)古霉素、桿菌肽）抑制胞漿內(nèi)粘肽前體的形成(磷霉素、環(huán)絲氨酸）1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成第15頁(yè)/共52頁(yè)

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)，阻止肽聚糖鏈的交叉連結(jié)，使細(xì)菌無(wú)法形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。

β-內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-bindingprotein,PBP）共價(jià)結(jié)合。該蛋白質(zhì)是青霉素作用的主要靶位，當(dāng)PBPs與青霉素結(jié)合后，導(dǎo)致了肽聚糖合成受阻?？梢砸种妻D(zhuǎn)肽酶活性，使細(xì)菌的細(xì)胞壁形成受阻。

細(xì)菌一旦失去細(xì)胞壁的保護(hù)作用，在相對(duì)低滲環(huán)境中會(huì)變形、裂解而死亡。第16頁(yè)/共52頁(yè)

有兩種機(jī)制：

①某些抗生素分子（如多粘菌素類(lèi)）呈兩極性，親水端與細(xì)胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌胞膜裂開(kāi)，胞內(nèi)成分外漏，細(xì)菌死亡。

②兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類(lèi)結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類(lèi)的生物合成，均致細(xì)胞膜通透性增加。細(xì)菌胞膜缺乏固醇類(lèi)，故作用于真菌的藥物對(duì)細(xì)菌無(wú)效。2.損傷細(xì)胞膜的功能,增加細(xì)胞膜的通透性第17頁(yè)/共52頁(yè)氨基糖苷類(lèi)——蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥四環(huán)素類(lèi)——30S亞基抑制藥氯霉素林可霉素類(lèi)

50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)3.抑制蛋白質(zhì)的合成

抗生素可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，作用部位及作用時(shí)段各不相同。結(jié)果細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受到干擾。第18頁(yè)/共52頁(yè)4.抑制核酸（DNA/RNA）合成喹諾酮類(lèi)：作用于DNA回旋酶，抑制細(xì)菌繁殖。利福平（RFP）：與依賴(lài)DNA的RNA多聚酶結(jié)

合，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄?；前奉?lèi)藥物：與對(duì)氨基苯甲酸（PABA）的化

學(xué)結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二

氫葉酸合成減少，影響核酸的合成，抑制

細(xì)菌繁殖?？股乜赏ㄟ^(guò)影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。第19頁(yè)/共52頁(yè)影響葉酸代謝(TMP)

TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用

第20頁(yè)/共52頁(yè)抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示第21頁(yè)/共52頁(yè)第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制一、細(xì)菌耐藥性的概念二、細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制三、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制四、細(xì)菌耐藥性的防治原則第22頁(yè)/共52頁(yè)一、細(xì)菌耐藥性的概念細(xì)菌耐藥性（drugresistance）

亦稱(chēng)抗藥性，是指細(xì)菌對(duì)某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對(duì)抵抗性。指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度

用某藥物對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱(chēng)為敏感，反之稱(chēng)為耐藥。第23頁(yè)/共52頁(yè)Someofantibiotic-resistantbacteriaM.tuberculolsis

E.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis

AcinetobacterS.aureaus第24頁(yè)/共52頁(yè)抗菌藥物的作用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系抗菌藥物的選擇壓力第25頁(yè)/共52頁(yè)

遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。

(一)固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細(xì)菌稱(chēng)為天然耐藥性細(xì)菌，其耐藥基因來(lái)自親代，由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上，具有種屬特異性。如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預(yù)測(cè)。二、細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制第26頁(yè)/共52頁(yè)

獲得耐藥性指細(xì)菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。耐藥性細(xì)菌的耐藥基因來(lái)源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。

在原先對(duì)藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。（二）獲得耐藥（acquiredresistance）

1.獲得耐藥性概念第27頁(yè)/共52頁(yè)

獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。

影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個(gè)因素：藥物使用的劑量、細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。第28頁(yè)/共52頁(yè)

(1)染色體突變：所有的細(xì)菌群體都會(huì)發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)突變，頻率很低，其中有些突變賦予細(xì)菌耐藥性。

(2)可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉(zhuǎn)移方式：接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化）

2.獲得耐藥性基因突變類(lèi)型第29頁(yè)/共52頁(yè)接合：細(xì)胞間通過(guò)性菌毛相互溝通，將遺傳物

質(zhì)如質(zhì)?；蛉旧|(zhì)DNA從供體菌轉(zhuǎn)移給受

體菌。轉(zhuǎn)導(dǎo)：以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNA為媒介，

介導(dǎo)供體菌耐藥基因轉(zhuǎn)移給受體菌內(nèi)。

金葡菌、鏈球菌獲得耐藥。轉(zhuǎn)化：少數(shù)細(xì)菌可從周?chē)h(huán)境中攝入裸DNA，

并摻入到細(xì)菌染色體中。第30頁(yè)/共52頁(yè)

可傳遞耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式：R質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子。

①R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移：細(xì)菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數(shù)細(xì)菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力,細(xì)菌質(zhì)粒能在細(xì)胞中自我復(fù)制,并隨細(xì)菌分裂穩(wěn)定地傳遞給后代，能在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。

耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動(dòng)的遺傳元件介導(dǎo)下，進(jìn)行傳播。第31頁(yè)/共52頁(yè)

②轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性：轉(zhuǎn)座子（transposon,Tn）又名跳躍基因，是比質(zhì)粒更小的DNA片段，可在染色體中跳躍，實(shí)現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細(xì)胞失去對(duì)抗菌藥物的敏感性。

③整合子（integron）與多重耐藥：整合子是移動(dòng)性DNA序列，可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_(dá)單位。整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散中起到重要的作用。同一類(lèi)整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個(gè)耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介導(dǎo)多重耐藥。第32頁(yè)/共52頁(yè)第33頁(yè)/共52頁(yè)三、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制包括：

?鈍化酶的產(chǎn)生

?藥物作用靶位的改變

?抗菌藥物的滲透障礙

?主動(dòng)外排機(jī)制

?細(xì)菌自身代謝狀態(tài)改變等第34頁(yè)/共52頁(yè)（一）產(chǎn)生鈍化酶使抗菌藥物失效

鈍化酶（modifiedenzyme）是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過(guò)水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)的酶。

第35頁(yè)/共52頁(yè)第36頁(yè)/共52頁(yè)第37頁(yè)/共52頁(yè)①-內(nèi)酰胺酶：

特異性水解打開(kāi)藥物分子結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，又稱(chēng)滅活酶（inactivatedenzyme），由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。分青霉素型水解青霉素類(lèi)；頭孢菌素型水解頭孢類(lèi)和青霉素類(lèi)。在G－桿菌中有兩種：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamase,ESBL）和AmpCβ-內(nèi)酰胺酶。重要的鈍化酶有以下幾種：

第38頁(yè)/共52頁(yè)第39頁(yè)/共52頁(yè)

②氨基糖苷類(lèi)鈍化酶：

由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機(jī)制是通過(guò)羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘挣；饔?，將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去抗菌作用。

③氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：

由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙?；タ咕钚?。第40頁(yè)/共52頁(yè)

導(dǎo)致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)合，對(duì)抗生素不再敏感，這種改變使抗生素失去作用位點(diǎn)和親和力降低，但細(xì)菌的生理功能卻正常。如青霉素結(jié)合蛋白改變導(dǎo)致對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥。（二）藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變

——抗菌藥不易與細(xì)菌結(jié)合第41頁(yè)/共52頁(yè)（三）抗菌藥物的滲透障礙

——藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)

細(xì)菌細(xì)胞壁的障礙和/或外膜通透性的改變將嚴(yán)重影響抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部到達(dá)作用靶位發(fā)揮抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機(jī)制。如細(xì)菌生物被膜（bacterialbiofilm,BF）是細(xì)菌為適應(yīng)環(huán)境而形成的，可保護(hù)細(xì)菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。又如細(xì)胞膜上微孔缺失時(shí)，亞胺培南不能進(jìn)入胞內(nèi)而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌對(duì)抗生素的通透性比其他G－菌差是該菌對(duì)多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。第42頁(yè)/共52頁(yè)（四）主動(dòng)外排機(jī)制——藥物被泵出菌體外

已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)，藥物主動(dòng)外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動(dòng)外排耐藥機(jī)制與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。主動(dòng)外排系統(tǒng)示意圖第43頁(yè)/共52頁(yè)

1.改變代謝途徑

細(xì)菌可通過(guò)改變代謝途徑逃避抗菌藥物作用，如呈休眠狀態(tài)的細(xì)菌或細(xì)菌營(yíng)養(yǎng)缺陷菌均可出現(xiàn)對(duì)多種抗生素耐藥。耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸。2.產(chǎn)生拮抗劑

細(xì)菌也可以通過(guò)增加生產(chǎn)代謝頡頏劑來(lái)抑制抗生素，從而獲得耐藥性。耐藥金黃色葡萄球菌通過(guò)增加對(duì)氨基苯甲酸產(chǎn)量，從而耐受磺胺類(lèi)藥物的作用。（五）其他第44頁(yè)/共52頁(yè)1.合理使用抗菌藥物

①制定抗生素用藥常規(guī)，教育醫(yī)務(wù)工作者和病人規(guī)范化用藥，供臨床選用抗菌藥物參考。

②嚴(yán)格根據(jù)適應(yīng)證選用藥物

③病人用藥前應(yīng)盡可能進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)，并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，作為調(diào)整用藥的參考。

④按藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，制定合理的用藥方案。

⑤用藥療程應(yīng)盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種藥物聯(lián)合。

⑥嚴(yán)格掌握抗菌藥物的局部應(yīng)用、預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合用藥，避免濫用。四、細(xì)菌耐藥性