免疫時代晚期膽道癌一線治療選擇

免疫時代晚期膽道癌一線治療選擇膽道癌是我國惡性程度較高的癌種，預(yù)后相對來說較差。晚期膽道癌的生存時在2020瘤學(xué)會2020V1版的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南里類推薦。這個方案的研究背景來自于2010年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)（NEJM）上的ABC-02ABC-02RCT研究，對比研究結(jié)果表明局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌患者在GC204例患者中，中位總生存為11.72068.1個月（OR0.64；95%CI0.52-0.80，P＜0.001）GC組的中位無進(jìn)展生存8.0個月，而G5.0GC組患者的腫瘤控制率有所提高。除了GC組中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率高以外，兩組的不ABC-02也是迄今樣本量最大的和最完整的研究，所以目前的研究仍無法替代ABC-02研究證據(jù)級別。當(dāng)然ABC-02研究并不是完美無缺，順鉑帶來的腎毒性及消化道反應(yīng)無疑給予這個方案JCOG1113（354例），該研究在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會年會上公布結(jié)果，旨在對比晚期膽道癌患者一線使用吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案是否非劣效于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案。結(jié)果顯示GS組非劣效于GC組（中位OS：GC13.415.1個月；HR=0.95；90%CI，0.78-1.15；P=0.046）GC組和S組的中位S分別為8個月和8%（）32.4%29.8%GCGS組的臨床相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為35.1%29.9%JCOG1113研究結(jié)果，我國CSCOⅠGSNCCNJCOG1113研究中替吉奧這個藥物并沒有在美國認(rèn)可和批準(zhǔn)。CSCONCCN推薦的其他的治療方案包括吉西他濱聯(lián)合卡培他濱或奧（僅適用于膽管癌或吉西他濱聯(lián)合順鉑的基礎(chǔ)上再加上白蛋白紫杉醇的三藥方案。也有些研究摒棄了吉西他濱，主要是氟尿嘧啶類藥物（卡培他濱）聯(lián)合其他藥物為主，包括XELOX方案（卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑），卡培他濱聯(lián)目前除了白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑和吉西他濱的AGP方案，其他方法都沒有超越GCAGP三藥聯(lián)合方案一線治療晚期膽管癌中位PFS11.8OS19.2個月，ORR為45%，疾病控制率84%Ⅱ期研究的結(jié)果，證據(jù)級別沒有超過ABC-02類化療耐受性，充分權(quán)衡利弊。特殊人群PS3～4分體力狀態(tài)差錯配修復(fù)缺陷FGFR基因融合或重排、突變或NTRK基因融合或其他有靶向藥物的突變點(diǎn)的患者體力狀態(tài)差、無法耐受化療的患者可以采用單藥化療的模式存在MSI的患者可以考慮一線使用帕博利珠單抗治療，目前帕博利珠單抗已獲批在存在MSI膽道癌中MSI1%，人群占比較少。另外我們知道膽道癌患者中有9.4%FGFR2融合或重排，目前FGFR新靶點(diǎn)靶向藥研發(fā)如火如荼，發(fā)展方向從最早的多靶點(diǎn)抑制劑到全FGFR抑制劑再到選擇性的FGFR抑制劑。特別是在今年在《柳葉刀·腫瘤》上發(fā)表的Ⅱ期單臂的FIGHT-202研究中針對FGFR2融合的靶向藥物在既往治療失敗的晚期膽管癌的后線治療FGFR2ORR40%，DCR85%；中PFS9.2OS15.8PFSFGFR2其他遺傳改變組和無改變FGFR2FGFRGC方案的臨床試驗(yàn)正在開展當(dāng)中研究），我們也期待后期結(jié)果的公布。除了FGFR這個潛力8.2%2.8%檸檬酸脫氫酶1基因IDH12Ivosidenib（IDH抑制劑）相比安慰劑組有顯著改善2.71.4個NTRK基因NCCN指南新增基因的檢測之一，患者出現(xiàn)NTRK融合的頻率3.6%NTRKLarotrectinib54達(dá)到了除了這些特殊人群，免疫治療可否用于晚期膽道癌的一線治療，目前已有些小樣本的臨LancetGastroenterolHepatol30例患者應(yīng)用納武利尤單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療BTCsⅠOS15.4個月。通過獨(dú)立中心評估的中位PFS4.2個月，7.9ORRORR高達(dá)研究者評估）。當(dāng)然國產(chǎn)的PD-1也不甘示弱，國產(chǎn)PD-1單抗卡瑞利珠單抗也報期臨床試驗(yàn)中卡瑞利珠單抗聯(lián)合經(jīng)典的FOLFOX4方案（氟+奧沙利鉑）GEMOX方案（奧沙利鉑）一線治療32例膽管癌DCR90.6%PFSOS沒有達(dá)到，但是這個方案令人期待最后的結(jié)果。還有一些正在開展的臨床研究比如KEYNOTE966Ⅲ期研究設(shè)計(jì)，研究對比帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑和標(biāo)準(zhǔn)治療GC一線治療晚PD-L1療方案一線治療晚期膽管癌的臨床試驗(yàn)）。今年的ASCO雙免疫治療聯(lián)合GCPD-L1單抗度伐+CTLA-4tremelimumab順鉑（GC）46例晚期膽管癌OS長達(dá)20.7GCOS11.7ⅡBilT-01研究中，納武利尤單抗聯(lián)合GCCTLA-4抑GCOSPFSGCOSⅠGCGC方案更好的效