制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義

制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第1頁(yè)課程介紹污染起源與去除環(huán)境監(jiān)測(cè)環(huán)境監(jiān)測(cè)技術(shù)制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第2頁(yè)什么是環(huán)境監(jiān)測(cè)？環(huán)境監(jiān)測(cè)是用于評(píng)價(jià)生產(chǎn)環(huán)境控制效果一個(gè)工具。對(duì)于有微生物質(zhì)量要求藥品生產(chǎn)而言，藥品制造廠房潔凈生產(chǎn)區(qū)和其它控制環(huán)境過(guò)程都是藥品生產(chǎn)確保程序中一個(gè)主要部分。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第3頁(yè)環(huán)境控制程序?yàn)榱舜_保生產(chǎn)環(huán)境能夠連續(xù)穩(wěn)定地符合藥品生產(chǎn)要求，必須建立完整環(huán)境控制程序，主要內(nèi)容包含：

?合理廠房設(shè)施設(shè)計(jì)與維護(hù)

?文件系統(tǒng)

?經(jīng)過(guò)驗(yàn)證清潔和消毒程序

?可靠工藝控制

?良好設(shè)施管理

?有效潔凈區(qū)出入控制

?有效培訓(xùn)、資格確認(rèn)和評(píng)價(jià)程序

?原料與設(shè)備質(zhì)量確保制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第4頁(yè)環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)采集執(zhí)行需符合GMP要求?主管環(huán)境監(jiān)測(cè)程序人員必須具備足夠科學(xué)知識(shí)，并經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)和授權(quán)。?所使用設(shè)備系統(tǒng)必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，培養(yǎng)基必須用恰當(dāng)方法制備，全部規(guī)程必須以書(shū)面方式確定并遵照?qǐng)?zhí)行。?取樣點(diǎn)選擇和監(jiān)測(cè)頻率。?警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)?建立書(shū)面文件體系以確定偏差?對(duì)超警戒和/或糾偏數(shù)據(jù)所做任何辦法都應(yīng)該有一個(gè)反饋機(jī)制來(lái)進(jìn)行跟蹤。全部數(shù)據(jù)應(yīng)該進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和趨勢(shì)分析。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第5頁(yè)取樣點(diǎn)選擇取樣應(yīng)有代表性，應(yīng)該有利于找出關(guān)于特定規(guī)程、設(shè)備、原料以及工藝方面真正或潛在污染問(wèn)題。

不要帶入污染。假如取樣人員自己受到污染，那么在取樣過(guò)程中也非?？赡軙?huì)對(duì)產(chǎn)品造成污染。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第6頁(yè)取樣點(diǎn)選擇需考慮原因?微生物污染最有可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成負(fù)面影響位置。?最能夠表達(dá)在真正生產(chǎn)中最嚴(yán)重微生物增殖位置?是否有統(tǒng)計(jì)方面考慮，是否基于網(wǎng)格狀分布?能夠代表在清潔、滅菌或消毒過(guò)程中最難以到達(dá)區(qū)域?可能有利于污染擴(kuò)散活動(dòng)?在指定位點(diǎn)取樣活動(dòng)是否會(huì)干擾環(huán)境，從而造成取樣結(jié)果錯(cuò)誤或直接污染產(chǎn)品制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第7頁(yè)取樣點(diǎn)選擇取樣位置，選擇造成產(chǎn)品生物負(fù)荷增高原因取樣和監(jiān)測(cè)。?與產(chǎn)品接觸起源，包含壓縮氣體?室內(nèi)空氣?生產(chǎn)設(shè)備?工具?關(guān)鍵位置表面?存放容器，傳送帶?人員手套?水?不與產(chǎn)品接觸起源，墻壁、地板、天花板、門、椅子、桌子、檢測(cè)設(shè)備以及通道。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第8頁(yè)取樣頻率?取樣頻率必須能夠確定系統(tǒng)潛在缺點(diǎn)?單一取樣方案并不適合用于全部環(huán)境?依據(jù)實(shí)際操作變更，藥典要求，顯著微生物污染改變趨勢(shì)?新增設(shè)備或公用工程和房間新建等原因，能夠進(jìn)行暫時(shí)或永久性取樣頻率變更?單個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)頻率能夠低于整個(gè)系統(tǒng)或區(qū)域頻率?降低監(jiān)測(cè)頻率前，必須對(duì)照當(dāng)前與所確定頻率回顧歷史數(shù)據(jù)制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第9頁(yè)警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置用于確定潛在或真實(shí)性能偏差，確定改變及改變程度，方便在產(chǎn)品質(zhì)量受到負(fù)面影響之前及時(shí)采取糾偏辦法并不是全部情況都需要設(shè)置警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)普通來(lái)說(shuō)，糾偏標(biāo)準(zhǔn)都由法規(guī)或行業(yè)指南確定，而警戒標(biāo)準(zhǔn)則由環(huán)境監(jiān)測(cè)歷史數(shù)據(jù)分析確定制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第10頁(yè)污染菌判定菌落形態(tài)革蘭氏染色結(jié)果自動(dòng)或手動(dòng)判定系統(tǒng)等制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第11頁(yè)污染菌判定可用于以下情況調(diào)查：?無(wú)菌檢驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性?培養(yǎng)基灌封結(jié)果陽(yáng)性?警戒糾偏標(biāo)準(zhǔn)偏離?殺菌劑耐受增強(qiáng)微生物引入制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第12頁(yè)污染菌判定如檢測(cè)到之前未出現(xiàn)菌，表明系統(tǒng)發(fā)生改變，需進(jìn)行調(diào)查。分離菌判定結(jié)果能夠被用作分析污染源有效證據(jù)。比如微球菌經(jīng)常能在皮膚上發(fā)覺(jué)，假單胞菌則與水相關(guān)。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第13頁(yè)調(diào)查/糾偏辦法調(diào)查和糾偏辦法步驟應(yīng)該以書(shū)面計(jì)劃形式預(yù)先確定。開(kāi)始調(diào)查或糾偏辦法前必須排除取樣和試驗(yàn)室誤差可能。?通知恰當(dāng)管理者?開(kāi)始調(diào)查以確定在特定參數(shù)下產(chǎn)生偏差原因和結(jié)果?進(jìn)行糾偏辦法以處理問(wèn)題?跟蹤回顧以評(píng)定糾偏辦法效果制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第14頁(yè)藥品制造系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測(cè)點(diǎn)?水?壓縮空氣?空氣監(jiān)測(cè)?設(shè)備表面監(jiān)測(cè)?人員監(jiān)測(cè)制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第15頁(yè)水監(jiān)測(cè)?水系統(tǒng)取樣應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)范保持一致性?選擇分配系統(tǒng)取樣點(diǎn)，應(yīng)能夠證實(shí)整個(gè)分配系統(tǒng)微生物污染水平?取樣后盡快進(jìn)行微生物檢測(cè)。假如無(wú)法立刻進(jìn)行，應(yīng)該將樣品于冰箱中冷藏，普通檢測(cè)時(shí)間不得晚于取樣之后24小時(shí)制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第16頁(yè)壓縮空氣監(jiān)測(cè)?減壓閥?用于加壓或者覆蓋無(wú)菌盛液器中產(chǎn)品壓縮氣體應(yīng)該經(jīng)過(guò)疏水性空氣過(guò)濾裝置過(guò)濾后進(jìn)行取樣?用于無(wú)菌環(huán)境壓縮空氣應(yīng)經(jīng)過(guò)無(wú)菌級(jí)過(guò)濾器過(guò)濾制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第17頁(yè)空氣監(jiān)測(cè)包含活性和非活性懸浮粒子監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)活性微粒技術(shù)主要受限于以下幾點(diǎn)：?可用設(shè)備?在所獲取空氣中證實(shí)微生物存在所需要時(shí)間?當(dāng)結(jié)果出現(xiàn)偏差時(shí)無(wú)法適時(shí)進(jìn)行重新取樣?連續(xù)監(jiān)測(cè)困難，比如培養(yǎng)基風(fēng)干制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第18頁(yè)空氣監(jiān)測(cè)非活性懸浮粒子監(jiān)測(cè)：粒子計(jì)數(shù)器活性微生物監(jiān)測(cè)：沉降碟與主動(dòng)空氣取樣制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第19頁(yè)設(shè)備表面監(jiān)測(cè)?接觸碟法?可彎曲薄膜法?擦拭法?表面清洗法制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第20頁(yè)人員監(jiān)測(cè)人是無(wú)菌環(huán)境中最主要污染源。對(duì)全部進(jìn)入無(wú)菌環(huán)境人員都要進(jìn)行培訓(xùn)：?人員衛(wèi)生?微生物學(xué)介紹?無(wú)菌操作?更衣規(guī)范在個(gè)人經(jīng)過(guò)培訓(xùn)之后，仍需要完成常規(guī)服裝和手套指印微生物監(jiān)測(cè)，以連續(xù)評(píng)價(jià)其無(wú)菌操作規(guī)范性。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第21頁(yè)人員監(jiān)測(cè)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域人員資格確認(rèn)個(gè)人衛(wèi)生和習(xí)慣?頭發(fā)、皮膚、指甲以及衣服清潔?不用化裝品、指甲油、美甲、指甲膠，不食用口香糖和糖果?在潔凈區(qū)內(nèi)不吃、喝或咀嚼任何食品飲料?不抽煙患病?全部感冒、流感、感染、受傷或者曬傷都需要匯報(bào)?全部疾病或慢性皮膚癥狀制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第22頁(yè)人員監(jiān)測(cè)衣著?要求穿著專用車間或潔凈區(qū)制服?不佩戴手表或者外露珠寶首飾?需要穿著有防護(hù)性質(zhì)服裝微生物學(xué)知識(shí)介紹?微生物不一樣種類普通起源無(wú)菌操作技術(shù)介紹?更衣規(guī)范?參加無(wú)菌灌封以證實(shí)人員無(wú)菌操作水平?全部培訓(xùn)和資格確認(rèn)活動(dòng)都應(yīng)該經(jīng)過(guò)文件形式統(tǒng)計(jì)下來(lái)，并作為雇員檔案一部分保留。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第23頁(yè)當(dāng)前潔凈度認(rèn)證和監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)潔凈度人工巡檢和在線監(jiān)測(cè)應(yīng)用和解讀制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第24頁(yè)無(wú)菌藥品污染起源與控制制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第25頁(yè)GMP關(guān)鍵第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系一部分，說(shuō)藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制基本要求，意在最大程度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混同、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求藥品。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第26頁(yè)污染種類污染類型示例起源處理方法非活性粒子金屬斑點(diǎn)服裝纖維設(shè)備員工服裝外界空氣水供給浮游粒子經(jīng)過(guò)HEPA過(guò)濾接觸地方清洗和滅菌水純化系統(tǒng)活性微生物細(xì)菌霉菌支原體病毒人員水外界空氣設(shè)備，工具，內(nèi)包材輔料，原料藥限制無(wú)菌關(guān)鍵干擾浮游粒子經(jīng)過(guò)HEPA過(guò)濾液體無(wú)菌過(guò)濾（0.2μm）組分蒸汽滅菌或輻射滅菌內(nèi)毒素來(lái)自某種生物（通常為水生）細(xì)胞壁殘?jiān)┞兑欢螘r(shí)間之后濕設(shè)備更換零部件或者容器/密封裝置熱氫氧化鈉溶液高溫（＞200℃）依據(jù)時(shí)間決定制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第27頁(yè)污染起源與控制—人員A/B級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)該用頭罩將全部頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)該塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)該戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)該戴經(jīng)滅菌且無(wú)顆粒物（如滑石粉）散發(fā)橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒腳套，褲腿應(yīng)該塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)該塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)微粒。應(yīng)該按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能降低對(duì)潔凈區(qū)污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。風(fēng)箱效應(yīng)制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第28頁(yè)污染起源與去除—設(shè)備濕熱滅菌

?全部帶滅菌物品均須按要求要求處理，以取得良好滅菌效果，滅菌工藝設(shè)計(jì)應(yīng)該確保符合滅菌要求。

?應(yīng)該經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品裝載方式。氣體層、水層、金屬層洗瓶機(jī)、隧道式烘箱、灌裝機(jī)、凍干機(jī)、軋蓋機(jī)制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第29頁(yè)污染起源與去除—物料無(wú)菌連接產(chǎn)品轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)菌生產(chǎn)所用包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)該滅菌，并經(jīng)過(guò)雙扉滅菌柜進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)該防止引入污染。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第30頁(yè)污染起源與去除—環(huán)境廠房和車間設(shè)計(jì)壓差設(shè)計(jì)空氣流型環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，空氣懸浮粒子監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)清潔與消毒·確保有效接觸時(shí)間·防止消毒液失效染菌了還在使用·消毒液濃度

制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第31頁(yè)潔凈環(huán)境生產(chǎn)區(qū)域表面消毒技術(shù)制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第32頁(yè)清洗過(guò)程設(shè)計(jì)·清洗劑和清洗機(jī)制·清洗參數(shù)·清洗方法·可去除污物·需要清洗設(shè)備·殘留限值制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第33頁(yè)清洗-案例分析手工清洗將清洗劑按照體積比配制成對(duì)應(yīng)濃度溶液，現(xiàn)將清洗劑和水按攝影應(yīng)體積分別量好，然后將清洗劑遲緩倒入量好體積水中，并輕輕攪拌直到均勻。配制好溶液能夠進(jìn)行零部件和小器具清洗，能夠采取尼龍刷或潔凈抹布進(jìn)行清洗擦拭。假如油污或殘留較重，能夠采取提升對(duì)應(yīng)清洗劑濃度來(lái)到達(dá)清洗效果。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第34頁(yè)清洗-案例分析攪拌浸泡（適合用于大型罐體設(shè)備）將罐體用水沖洗掉大部分可見(jiàn)殘留，然后向罐體內(nèi)加入水，然后將對(duì)應(yīng)清洗劑溶液倒入水中，使得最終濃度，開(kāi)啟攪拌，讓其工作1小時(shí)（假如能夠連接管路，能夠使用循環(huán)泵進(jìn)行密閉循環(huán)），使得殘留溶劑在清洗劑中，假如還有部分殘留，需要再人工進(jìn)行刷洗。假如殘留較為嚴(yán)重，能夠提升濃度。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第35頁(yè)消毒、滅菌過(guò)氧化氫-過(guò)氧乙酸混合物·快速、光譜活性，可殺孢子·同效果相當(dāng)氧化劑相比腐蝕性小·對(duì)人員較安全·可自滅菌·局限對(duì)軟金屬有腐蝕性需要預(yù)先清潔對(duì)溫度敏感刺激性氣味制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第36頁(yè)擦拭法抹布、拖把材質(zhì)接觸時(shí)間8字模式，雙桶法噴灑從最清潔區(qū)域到最臟區(qū)域從頂部到底部從最關(guān)鍵表面到最不關(guān)鍵表面制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第37頁(yè)潔凈室環(huán)境監(jiān)控制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第38頁(yè)潔凈狀態(tài)維持潔凈狀態(tài)維持通常依靠以下幾類屏障·光滑潔凈表面·氣鎖·防護(hù)性著裝（頭罩、護(hù)目鏡、操作服、腳套、手套）·空調(diào)系統(tǒng)除此之外，人員正確行為和恰當(dāng)消毒辦法也必不可少制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第39頁(yè)隔離器?較小封閉空間，操作者不進(jìn)入?關(guān)鍵工藝關(guān)鍵區(qū)（A級(jí)）位于D級(jí)背景環(huán)境下

?操作者只在停產(chǎn)期間打開(kāi)設(shè)備。人經(jīng)過(guò)手套箱進(jìn)行操作，密閉工藝加料?去除微生物污染方式為對(duì)隔離器內(nèi)部進(jìn)行氣霧或蒸汽消毒，以及對(duì)隔離器內(nèi)部表面局部消毒?操作者與無(wú)菌工藝關(guān)鍵相互隔離，使用隔離罩、窗、手套箱、更換配件和部件傳遞口制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第40頁(yè)制藥用水系統(tǒng)微生物學(xué)監(jiān)控制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第41頁(yè)制藥用水種類·飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得水?！ぜ兓簽轱嬘盟?jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制備制藥用水?！ぷ⑸溆盟簽榧兓?jīng)蒸餾所得水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求?！缇⑸溆盟簽樽⑸溆盟凑兆⑸鋭┥a(chǎn)工藝制備所得。制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控講義第42頁(yè)水系統(tǒng)微生物污染起源·原料水有機(jī)物、硬度、堿度、微生物·外源性污染系統(tǒng)未與外界空氣隔絕管道連接泄漏儲(chǔ)罐上呼吸口為使用過(guò)濾器過(guò)濾器泄漏倒流污染，如出水口污染后發(fā)生倒流排氣口堵塞維護(hù)和維