致癌基因和癌癥專家講座

致癌基因和癌癥Oncogenesandcancer第六章致癌基因和癌癥第1頁

1911年，PeytonRous發(fā)覺雞肉瘤病毒能夠致癌。產(chǎn)生“腫瘤源于體細(xì)胞基因改變”概念。1947年，CharlotteAuerbach和J.M.Robson證實化學(xué)物質(zhì)能夠引發(fā)DNA損傷，破壞基因組穩(wěn)定性，誘發(fā)腫瘤。1970年代，基因克隆、基因轉(zhuǎn)移等各種基因操作技術(shù)快速發(fā)展，并與腫瘤學(xué)（oncology)研究相結(jié)合。1979年發(fā)覺了第一個細(xì)胞癌基因。癌基因、抑癌基因相繼發(fā)覺，確認(rèn)“腫瘤是一個基因?。╣eneticdisease）”。癌癥分子研究發(fā)展歷史:致癌基因和癌癥第2頁致癌因素第一節(jié)致癌基因和癌癥第3頁環(huán)境原因可引發(fā)DNA損傷，假如機(jī)體DNA損傷修復(fù)缺點，或基因組不穩(wěn)定性（genomeinstability）增加，則易感腫瘤。個人遺傳特征也決定了腫瘤易感性。所以，腫瘤發(fā)生與環(huán)境原因、內(nèi)在原因相關(guān)。致癌物（carcinogen）：能引發(fā)細(xì)胞或生物體發(fā)生腫瘤物質(zhì)。致癌基因和癌癥第4頁一、一些化學(xué)物質(zhì)可造成癌癥（一）環(huán)境中很多化學(xué)物質(zhì)是致癌劑

亞硝胺類：甲基亞硝基脲食品添加劑、染料氨基偶氮染料：4－二甲基氨基偶氮苯染料、橡膠芳香胺類：苯胺、氨基聯(lián)苯胺煤煙、香煙多環(huán)芳烴：3－甲基膽蒽、苯并芘化療藥、殺蟲劑烷化劑；氮芥環(huán)氧化物；內(nèi)酯類來源化學(xué)致癌物黃曲霉毒素霉變食品致癌基因和癌癥第5頁前列腺癌染料鎘肺，皮膚癌農(nóng)藥砷肺，鼻癌鎳工廠鎳肺癌鉻酸鹽工廠，電鍍鉻鉻致癌種類環(huán)境起源金屬一些金屬致癌劑致癌基因和癌癥第6頁（二）一些致癌物需代謝活化方有致癌作用直接致癌物(carcinogen)：指直接暴露于細(xì)胞和機(jī)體便可致癌原因或分子。前致癌物(precarcinogen)：指需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化方含有致癌活性原因或分子。致癌基因和癌癥第7頁代謝活化：前致癌物經(jīng)過一個或多個酶促反應(yīng)才能轉(zhuǎn)變成有致癌活性過程。代謝酶系：細(xì)胞色素P450酶系存在部位：主要于肝，其次是腎、肺、腦等組織微粒體中。影響原因：生物種屬、遺傳原因、年紀(jì)和性別等。致癌基因和癌癥第8頁近似致癌劑（proximatecarcinogen）：代謝活化過程中間代謝產(chǎn)物。終致癌劑（ultimatecarcinogen）：最終經(jīng)過與DNA反應(yīng)，帶正電荷親電子致癌物。致癌基因和癌癥第9頁致癌物可與細(xì)胞DNA結(jié)合，尤其是與DNA分子中鳥嘌呤堿基上N2、N3、N7、O6和O8原子結(jié)合，形成DNA加合物→引發(fā)DNA損傷。（三）DNA加合物形成是致癌過程關(guān)鍵致癌基因和癌癥第10頁(1)從癌細(xì)胞可衍生出癌細(xì)胞，是由DNA決定(2)放射線或化學(xué)物致癌機(jī)理都有DNA損傷突變(3)許多癌細(xì)胞表現(xiàn)為染色體異常(4)癌細(xì)胞DNA(癌基因)經(jīng)轉(zhuǎn)染可轉(zhuǎn)化正常細(xì)胞為癌細(xì)胞。(5)已經(jīng)分離出對腫瘤易感性高基因DNA是致癌過程中決定性大分子主要證據(jù)：致癌基因和癌癥第11頁化學(xué)致癌物可與線粒體DNA相互作用，形成被致癌物修飾線粒體DNA。其作用可能會對細(xì)胞能量代謝產(chǎn)生影響。致癌基因和癌癥第12頁化學(xué)致癌物誘發(fā)癌基因、抑癌基因發(fā)生點突變，使后者激活或失活。（四）化學(xué)致癌物可誘發(fā)癌基因激活和抑癌基因失活如:烷化劑引發(fā)G→A堿基改變苯并芘引發(fā)G→T改變致癌基因和癌癥第13頁促癌劑（promoter）:單獨作用并不能致癌，但在化學(xué)致癌物同時使用時可使腫瘤加速生長，促進(jìn)癌變。（五）促癌劑可促進(jìn)致癌過程佛波酯(TPA)直接激活蛋白激酶C(PKC)深入發(fā)揮作用。比如致癌基因和癌癥第14頁二、電離輻射等物理原因能夠致癌機(jī)制：主要是產(chǎn)生電離，形成自由基，造成DNA損傷。電離輻射電磁波輻射電子輻射質(zhì)子輻射中子輻射（短波高頻）致癌基因和癌癥第15頁對人、動物有感染性。DNA病毒DNA能夠整合到宿主靶細(xì)胞DNA分子上。一些病毒基因中含有病毒癌基因（V-oncogene）序列，編碼轉(zhuǎn)化蛋白可使細(xì)胞癌變。三、腫瘤病毒能夠致癌生物性致癌主要指腫瘤病毒，包含DNA腫瘤病毒及RNA腫瘤病毒。（一）致癌病毒有DNA病毒和RNA病毒腫瘤病毒特點：致癌基因和癌癥第16頁鼠乳腺腫瘤病毒B型反轉(zhuǎn)錄病毒鼠肉瘤和白血病病毒

禽肉瘤和白血病病毒

人T細(xì)胞白血病病毒I，IIC型反轉(zhuǎn)錄病毒RNA病毒乙型肝炎病毒肝DNA病毒EB(Epstein-Barr)病毒皰疹病毒腺病毒12、18、31腺病毒多瘤病毒、SV40病毒、人乳頭狀瘤病毒（如HPV-16）乳頭多瘤空泡病毒DNA病毒成員分類一些主要腫瘤病毒致癌基因和癌癥第17頁（二）轉(zhuǎn)化病毒攜帶致癌基因轉(zhuǎn)化可自然發(fā)生，也可由一些化學(xué)原因誘導(dǎo)產(chǎn)生,更多是因為腫瘤病毒感染引發(fā)。腫瘤病毒轉(zhuǎn)化活性來自于特定基因或病毒基因組中基因（癌基因）。致癌基因由它們致癌性而被命名。致癌基因能起始一系列有細(xì)胞蛋白質(zhì)執(zhí)行事件.最終，病毒經(jīng)過有規(guī)律“開關(guān)”來改變靶細(xì)胞生長特征。致癌基因和癌癥第18頁病毒能夠在培養(yǎng)基中細(xì)胞內(nèi)生長，細(xì)胞被感染結(jié)果取決于細(xì)胞種類和基因型.(1)許可細(xì)胞高效被傳染。病毒完成早期和晚期階段裂解周期。周期以子病毒釋放結(jié)束而且造成(最終)細(xì)胞死亡。(2)非許可細(xì)胞不能高效地被感染，而且病毒表現(xiàn)受阻。一些感染細(xì)胞被轉(zhuǎn)化。在這種情況下，單個細(xì)胞表型改變而且培養(yǎng)物以一個無限制方式永久存在。致癌基因和癌癥第19頁DNA病毒攜帶致癌基因用于腫瘤抑制蛋白失活，它們行為使腫瘤抑制因子功效喪失。逆轉(zhuǎn)錄病毒攜帶致癌基因源于細(xì)胞基因，它們可能原癌基因中功效取得突變行為。多瘤和腺病毒攜帶癌基因表示產(chǎn)物作用相同于癌抑制物功效喪失。用于轉(zhuǎn)化病毒中含有癌基因致癌基因和癌癥第20頁在DNA腫瘤病毒轉(zhuǎn)化過程中，當(dāng)變形發(fā)生時，相關(guān)聯(lián)基因整合到變形細(xì)胞基因組中，進(jìn)行組成性表示，產(chǎn)生轉(zhuǎn)化蛋白質(zhì)(致癌蛋白質(zhì))。1.多瘤病毒很小，在鼠類中很常見。全部多瘤病毒注射到新生嚙類動物體內(nèi)，都能造成癌變。2.乳頭瘤病毒是引發(fā)上皮癌小DNA病毒；有75種人類乳頭瘤病毒，許多與良性生長關(guān)聯(lián)，但一些與癌基因關(guān)聯(lián)，如特殊子宮頸癌。兩個關(guān)聯(lián)病毒產(chǎn)物在子宮頸癌基因中表示，能使目標(biāo)細(xì)胞無限增殖。致癌基因和癌癥第21頁致癌基因和癌癥第22頁3.腺病毒最初是從人類腺體分離出來，它們包含80各種不一樣但相關(guān)聯(lián)病毒。人類腺病毒和呼吸疾病相關(guān)聯(lián)。它們能感染來自不一樣種類細(xì)胞。(1)人細(xì)胞是許可細(xì)胞而且能高效地被腺病毒感染，病毒在感染細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。(2)一些嚙齒類動物細(xì)胞是非許可細(xì)胞。全部腺病毒都能轉(zhuǎn)化培養(yǎng)非許可細(xì)胞，但不一樣病毒致癌力不一樣，當(dāng)它們被注射進(jìn)初生嚙齒類動物時就能引發(fā)腫瘤。致癌基因和癌癥第23頁4.逆轉(zhuǎn)錄病毒是RNA病毒。感染過程：RNA→單鏈DNA→雙鏈DNA，最終整合到基因組中，也可能在那里被重新轉(zhuǎn)錄為只有感染RNA。按腫瘤發(fā)生起源，逆轉(zhuǎn)錄病毒可分為：◆無缺點病毒與普通逆轉(zhuǎn)錄病毒生活史相同，它們產(chǎn)生有很長潛伏期傳染性介質(zhì)，致癌性依賴病毒開啟原致癌基因能力?！艏毙赞D(zhuǎn)化病毒以致癌基因形式取得了新遺傳信息。這基因源于經(jīng)過轉(zhuǎn)導(dǎo)捕捉細(xì)胞基因。這些病毒能很快在體外誘導(dǎo)腫瘤形成，而且它們能在體外轉(zhuǎn)化培養(yǎng)細(xì)胞。這些病毒依據(jù)在動物體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤類型:白血病、肉瘤，癌等劃分幾類。致癌基因和癌癥第24頁當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染新宿主時，它遺傳信息是水平傳遞。

而當(dāng)病毒基因組整合到宿主生殖細(xì)胞中遺傳給后代時，信息是垂直傳遞。一個轉(zhuǎn)化逆錄病毒在其本身基因位置攜帶有宿主細(xì)胞DNA序列。致癌基因和癌癥第25頁一個逆轉(zhuǎn)錄病毒經(jīng)過與細(xì)胞交換部分序列捕捉細(xì)胞基因。產(chǎn)生轉(zhuǎn)導(dǎo)病毒有兩個主要性質(zhì)：(1)不能本身復(fù)制，因為復(fù)制所需病毒基因在與細(xì)胞交換序列時遺失掉了。(2)在感染過程中，轉(zhuǎn)導(dǎo)病毒攜帶在重組產(chǎn)物中取得細(xì)胞基因，且它們表示可改變感染細(xì)胞基因型。致癌基因和癌癥第26頁病毒癌基因產(chǎn)物為蛋白激酶、G-蛋白、酪氨酸蛋白激酶或受體等，從而經(jīng)過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑促進(jìn)細(xì)胞增殖及惡性轉(zhuǎn)化。1．腫瘤病毒模擬信號分子起作用

（三）腫瘤病毒經(jīng)過各種方式促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化致癌基因和癌癥第27頁質(zhì)膜酪氨酸蛋白激酶小雞勞氏肉瘤病毒src膜分泌斷裂PDGF（B鏈）猴猴腎肉瘤病毒sis胞核DNA結(jié)合蛋白小雞髓細(xì)胞瘤病毒29myc胞核轉(zhuǎn)錄因子(AP-1)與fos復(fù)合物小雞禽肉瘤病毒jun胞核轉(zhuǎn)錄因子(AP-1)與jun復(fù)合物鼠鼠肉瘤病毒fas質(zhì)膜酪氨酸蛋白激酶貓貓肉瘤病毒fes質(zhì)膜斷裂EGF受體小雞禽白血病病毒erb-B質(zhì)膜酪氨酸蛋白激酶鼠Abelson鼠白血病病毒abl亞細(xì)胞定位癌基因產(chǎn)物起源反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因逆（反）轉(zhuǎn)錄病毒一些癌基因致癌基因和癌癥第28頁如：小鼠乳腺腫瘤病毒（mousemammarytumorvirus,MMTV）2．病毒經(jīng)過插入激活而致癌病毒癌基因插入宿主基因后，可經(jīng)過長末端重復(fù)序列上調(diào)生長因子基因表示，促進(jìn)細(xì)胞增殖。致癌基因和癌癥第29頁病毒

宿主

Int生長因子gagpolenv插入突變MMTV后，上調(diào)宿主int基因LTR

MMTV病毒LTR序列上調(diào)宿主生長因子基因表示致癌基因和癌癥第30頁逆轉(zhuǎn)錄病毒存在一個與細(xì)胞基因組序列緊密相關(guān)序列。正常細(xì)胞序列本身是無致癌性，但它含有原癌基因，當(dāng)它被逆轉(zhuǎn)錄病毒捕捉和修飾后產(chǎn)生致癌基因。用前綴v和c分別表示病毒致癌基因和細(xì)胞中對基因。如Rous肉瘤。病毒攜帶致癌基因表示為v-src，在細(xì)胞基因組中相關(guān)原癌基因表示為c-src。經(jīng)過比較v-onc和c-onc基因可判斷促使腫瘤形成特征。3．許多病毒癌基因與細(xì)胞癌基因序列同源致癌基因和癌癥第31頁病毒癌基因(V-onc)與細(xì)胞癌基因差異只是V-onc無內(nèi)含子，而C-onc常有內(nèi)含子。有時一些V-onc序列與V-onc比較，常有堿基替換，缺失。正因為序列有同源性，一旦V-onc整合至細(xì)胞基因后，不需激活便可產(chǎn)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用。如Rous肉瘤病毒癌基因v-src編碼p60src，含有TPK活性。致癌基因和癌癥第32頁四、個體遺傳特征決定腫瘤易感性細(xì)胞外原因指各種外界物理、化學(xué)及生物學(xué)致癌原因------起動原因癌變過程受細(xì)胞內(nèi)、外原因影響。細(xì)胞內(nèi)原因指取得性或遺傳性DNA修復(fù)或細(xì)胞周期調(diào)控缺點------決定腫瘤易感性致癌基因和癌癥第33頁經(jīng)過遺傳取得突變、且能致癌關(guān)鍵基因；遺傳取得突變基因提升個體對環(huán)境原因作用敏感性；經(jīng)過遺傳取得基因?qū)Π┳兛寺∩L有利。腫瘤易感性決定原因：致癌基因和癌癥第34頁不一樣個體同一個基因在序列上存在微小差異，即單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)。這種多態(tài)性可造成個體間一些代謝相關(guān)酶、DNA修復(fù)酶等活性差異，從而引發(fā)不一樣個體對環(huán)境原因敏感性不一樣。環(huán)境-基因相互作用也是主要原因之一。致癌基因和癌癥第35頁五、DNA修復(fù)缺點和基因組不穩(wěn)定性在癌癥發(fā)病中至關(guān)主要遺傳性非息肉結(jié)腸癌（hereditarynonpolyposiscoloncancer,HNPCC）一些癌癥是因為DNA修復(fù)缺點造成基因組不穩(wěn)定性、易發(fā)生斷裂、重排等所致。比如：致癌基因和癌癥第36頁大多數(shù)腫瘤是由各種原因綜合作用結(jié)果產(chǎn)生。有些可能包含致癌基因激活，其它一些則是腫瘤抑制物滅活引發(fā)。各種原因綜合激發(fā)腫瘤，反應(yīng)出正常細(xì)胞有多重機(jī)制條控它們生長和分化，而且要擺脫這些控制束縛需要若干獨立改變。當(dāng)然，存在單個突變即能引發(fā)致癌性基因，同時，突變也能產(chǎn)生易患腫瘤脆弱體質(zhì)，至于致癌基因和抑癌基因是否足以全部揭示癌變本質(zhì)依然是一個公開問題。致癌基因和癌癥第37頁腫瘤生化與細(xì)胞學(xué)特點TheBiochemicalandCellularCharacteristicsofTumor第二節(jié)致癌基因和癌癥第38頁腫瘤組織蛋白質(zhì)、核酸、脂類及核苷酸合成加強(qiáng)，氨基酸、核苷酸分解代謝降低。糖類分解加強(qiáng)，糖消耗加強(qiáng)，糖酵解加強(qiáng)，糖類合成降低。一、癌組織中糖、氨基酸、核苷酸等代謝均發(fā)生改變腫瘤組織是一個異常增生組織，含有旺盛生長特征，代謝活躍，因而其物質(zhì)代謝也很特殊，但與正常組織間并無質(zhì)差異。致癌基因和癌癥第39頁（一）與增殖相關(guān)酶類活性增強(qiáng)增殖相關(guān)酶主要指核酸及蛋白質(zhì)合成酶。（二）酵解速率增大惡性腫瘤中則是糖酵解抑制有氧氧化，稱為Crabtree效應(yīng)。腫瘤不論在有氧、無氧條件下均表現(xiàn)為糖酵解活躍，所以與之相關(guān)酶活性均增強(qiáng)。致癌基因和癌癥第40頁（三）糖異生顯著下降當(dāng)肝細(xì)胞癌變后，糖異生相關(guān)酶活性顯著下降，只有正常活性1％。（四）合成糖原能力下降肝癌時肝臟利用單糖合成糖原能力降低，糖原降低，肝癌者可能發(fā)生低血糖。（五）氨基酸分解代謝減弱機(jī)體為了補(bǔ)充腫瘤組織中蛋白質(zhì)合成需求，肌肉組織中蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)，這是患者出現(xiàn)消瘦原因之一。致癌基因和癌癥第41頁（六）核苷酸合成相關(guān)酶活性增強(qiáng)核苷酸合成相關(guān)酶可能與腫瘤惡性程度相關(guān)，惡性程度越大，酶活性越高。（七）蛋白激酶及磷酸酶活性均增強(qiáng)蛋白激酶與細(xì)胞增殖相關(guān)，磷酸酶活性升高可能是一個代償機(jī)制，可能是為了反抗過高蛋白激酶活性。致癌基因和癌癥第42頁（八）出現(xiàn)胎兒型同工酶肝癌前病變葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（O型）胃腸道腫瘤谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶（π型）各種惡性腫瘤谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶（P型）肝癌前病變、高分化肝癌谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶（A型）各種腫瘤堿性磷酸酶（非Regan型）各種腫瘤堿性磷酸酶（Regan型）肝癌DNA聚合酶（r）肝癌支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶（I型）肝癌糖原磷酸化酶（胎兒型）肝癌果糖－1，6－二磷酸酶（肌型）肝癌、腦瘤丙酮酸激酶（M2型）肝癌醛縮酶（C型）肝癌醛縮酶（A型）腎癌、乳腺癌己糖激酶（III型）肝癌己糖激酶（II型）在腫瘤中表示同工酶致癌基因和癌癥第43頁細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)是腫瘤特征；植物凝集素引發(fā)凝集性增加使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)接觸抑制；細(xì)胞膜粘附性降低有利于癌侵襲和轉(zhuǎn)移；膜表面負(fù)電荷增加；糖蛋白中糖鏈改變是腫瘤常見改變；膜糖脂組成發(fā)生改變；惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞膜上存在腫瘤纖溶酶。二、癌癥時腫瘤細(xì)胞膜發(fā)生各種改變致癌基因和癌癥第44頁三、細(xì)胞分化障礙是腫瘤細(xì)胞基本特點腫瘤細(xì)胞分化特征：異形性：細(xì)胞核變大，大小不等，核形不整等。失極性：細(xì)胞排列紊亂，細(xì)胞核長軸方向與細(xì)胞生長軸方向不一致。幼稚性：出現(xiàn)胚胎時期特點。致癌基因和癌癥第45頁分化相關(guān)基因按功效分兩類：管家基因(housekeepinggene)：各種細(xì)胞共有。奢侈基因（luxurygene）:編碼特異性蛋白質(zhì)，即奢侈蛋白（luxuryprotein），是細(xì)胞分化標(biāo)識物，也是腫瘤起源標(biāo)識物。致癌基因和癌癥第46頁致癌原因使細(xì)胞基因組中與增殖（proliferation）相關(guān)基因開啟，同時基因表示產(chǎn)物抑制了細(xì)胞分化（differentiation）。（一）細(xì)胞癌基因激活抑制細(xì)胞分化C-myc高水平表示就能抑制細(xì)胞分化一些分化誘導(dǎo)劑在促進(jìn)腫瘤分化同時，常伴有細(xì)胞癌基因下調(diào)。比如:致癌基因和癌癥第47頁（二）部分抑癌基因失活抑制細(xì)胞分化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因）編碼蛋白質(zhì)能促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞分化，當(dāng)Rb基因缺失或失活可產(chǎn)生視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。部分抑癌基因是促分化基因，它們?nèi)笔Щ蚴Щ羁稍斐赡[瘤發(fā)生。比如:致癌基因和癌癥第48頁在致癌原因作用下，發(fā)育部分組織中保留少許未分化干細(xì)胞，這些干細(xì)胞大量增殖可變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞實際上就是增殖過剩干細(xì)胞，這就是所謂腫瘤干細(xì)胞學(xué)說。（三）腫瘤細(xì)胞分化障礙與干細(xì)胞發(fā)育受阻相關(guān)腫瘤干細(xì)胞學(xué)說是誘導(dǎo)分化治療腫瘤理論基礎(chǔ)。致癌基因和癌癥第49頁上次課致癌原因：理化原因、生物學(xué)原因癌組織生化與細(xì)胞學(xué)特點：1.癌組織代謝改變2.癌細(xì)胞膜改變3.細(xì)胞分化障礙致癌基因和癌癥第50頁細(xì)胞分裂周期：

G1→S→G2→M→G01.G1期：RNA大量合成，蛋白質(zhì)顯著增加。2.S期：DNA復(fù)制3.G2期：為細(xì)胞分裂準(zhǔn)備期，細(xì)胞中合成一些與M期相關(guān)蛋白質(zhì)4.M期：細(xì)胞有絲分裂期。四、細(xì)胞周期調(diào)控失衡造成腫瘤細(xì)胞失控性增殖致癌基因和癌癥第51頁細(xì)胞周期中調(diào)控因子很多是腫瘤抑制子，如：RB、D細(xì)胞周期蛋白和一些小阻遏蛋白(p16，p21)，這些蛋白在細(xì)胞增殖周期中發(fā)揮主要作用，但它們更可能與間期(G0期)中腫瘤形成相關(guān)。（一）細(xì)胞周期調(diào)控因子失活致癌基因和癌癥第52頁視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤（RB)是一個視網(wǎng)膜中長腫瘤人類兒童病。這種病由遺傳產(chǎn)生也可由基因突變產(chǎn)生,通常與人類第13染色體上帶q14缺失相關(guān)。RB是影響細(xì)胞周期核蛋白。有兩種形式：磷酸化和去磷酸化。在間期(G0/G1期)細(xì)胞中，RB為去磷酸化。在G1末期中RB被cyclin-cdk復(fù)合體磷酸化；有絲分裂過程中又被去磷酸化。去磷酸化RB蛋白可與一些蛋白（如E2F因子)特異性結(jié)合，磷酸化后這些蛋白又被釋放出來。例：致癌基因和癌癥第53頁E2F屬轉(zhuǎn)錄因子，能激活S期所必需靶基因。當(dāng)E2F與RB結(jié)合后，可阻止E2F轉(zhuǎn)錄活性（RB能夠阻止依賴E2F因子基因表示）。這么RB間接阻止細(xì)胞進(jìn)入S期（即：阻止細(xì)胞增殖）。(1)一些病毒腫瘤抗原能與RB非磷酸化形式特異結(jié)合。使RB活性被抑制（RB對細(xì)胞周期抑制被解除），RB-腫瘤抗原復(fù)合體不與E2F結(jié)合，E2F以自由狀態(tài)存在，細(xì)胞可進(jìn)入S期（細(xì)胞增殖）。致癌基因和癌癥第54頁(2)RB過分表示妨礙細(xì)胞生長在缺乏RB骨肉瘤細(xì)胞中，當(dāng)RB被導(dǎo)入此細(xì)胞系后，骨肉瘤細(xì)胞增殖受到阻遏。然而這種妨礙能夠因為D細(xì)胞周期蛋白表示使RB磷酸化而消除。所以，在間期細(xì)胞中，RB處于非磷酸化狀態(tài)，D細(xì)胞周期蛋白含量很低或沒有，p16，p21，p27存在使cdk-周期蛋白復(fù)合體促于失活狀態(tài)，無限制增殖細(xì)胞中這個循環(huán)被阻斷。此環(huán)路喪失將造成細(xì)胞無限制生長。致癌基因和癌癥第55頁致癌基因和癌癥第56頁致癌基因和癌癥第57頁細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制關(guān)鍵，是一組蛋白激酶，它們各自在細(xì)胞周期內(nèi)特定時間激活，經(jīng)過對對應(yīng)底物磷酸化，驅(qū)使細(xì)胞完成細(xì)胞周期。這些蛋白激酶細(xì)胞周期特異性或時相性激活，依賴于一類細(xì)胞周期特異性或時相性表示、累及與分解蛋白質(zhì)，稱為細(xì)胞周期素（cyclin），而前者被稱為細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（CDk）。（二）腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞周期蛋白過表示+致癌基因和癌癥第58頁細(xì)胞周期素與CDK結(jié)合后，CDK才含有活性，它們二者結(jié)合使細(xì)胞周期有序進(jìn)行。全部cyclin蛋白分子結(jié)構(gòu)上，都有一個相對保守區(qū)域（細(xì)胞周期盒）。Cyclinbox主要功效是與cyclin結(jié)合并激活之，假如該區(qū)域突變，cyclin與CDK結(jié)合能力和激活功效同時喪失。致癌基因和癌癥第59頁在誘導(dǎo)細(xì)胞分化時，Cdk4常表示下調(diào)；若高表示則可顯著抑制細(xì)胞分化。（三）Cdk表示過量抑制細(xì)胞分化在人一些腫瘤中，已發(fā)覺有Cdk4、Cdk6高表示。Cdk（周期蛋白依賴性蛋白激酶）：含有一端類似氨基酸序列（細(xì)胞周期盒），可與周期蛋白結(jié)合，并將周期蛋白作為其調(diào)整亞單位，進(jìn)而表現(xiàn)出蛋白激酶活性。致癌基因和癌癥第60頁基因擴(kuò)增、染色體移位、基因重排是過表示主要機(jī)制。細(xì)胞周期蛋白(cyclins)D1在B淋巴細(xì)胞瘤、乳腺癌、胃癌中表現(xiàn)為過表示。、致癌基因和癌癥第61頁細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制物（CKI）CKI與Cyclin競爭性結(jié)合Cdk，拮抗Cyclin作用，阻止細(xì)胞經(jīng)過“檢測點”，調(diào)整細(xì)胞周期。如：當(dāng)DNA損傷和細(xì)胞衰老時，含有轉(zhuǎn)錄因子作用p53增高，抑制其CDK活性，阻滯細(xì)胞周期進(jìn)行。DNA損傷能夠激活原癌基因表示，而p53能夠抑制組織中原癌基因表示。假如這種抑制能夠奏效，檢驗點促使細(xì)胞修復(fù)DNA損傷；但若無法實現(xiàn)，細(xì)胞就必須消亡。（四）CKI缺失和突變可造成細(xì)胞周期失調(diào)致癌基因和癌癥第62頁腫瘤抑制子p53抑制細(xì)胞生長或引發(fā)細(xì)胞凋亡。p53和RB都可認(rèn)為是腫瘤抑制因子，通常在某種程度上控制細(xì)胞增殖。假如缺乏它們該控制將不復(fù)存在，有利于腫瘤形成。致癌基因和癌癥第63頁CKI家族分類：含有廣泛抑制作用，包含p21、p27和p57。含有特異性抑制作用，包含p15、p16、p18和p19。CIP/KIP家族INK4家族致癌基因和癌癥第64頁在正常細(xì)胞中，p21與與Cyclin-Cdk結(jié)合，抑制Cyclin-Cdk磷酸化Rb蛋白，阻止細(xì)胞進(jìn)入S期。p21相同過表示可使細(xì)胞阻滯在G1期。當(dāng)細(xì)胞在S期發(fā)生DNA損傷時，p21可經(jīng)過其C末端結(jié)構(gòu)域與PCNA直接結(jié)合，阻止損傷DNA長鏈復(fù)制，但損傷DNA修復(fù)不會被p21抑制。當(dāng)DNA損傷后，p53被激活，繼而激活p21基因轉(zhuǎn)錄。致癌基因和癌癥第65頁p16可與CyclinD競爭性地結(jié)合Cdk4/6，抑制Cdk4或Cdk6活性，阻止Rb磷酸化。未磷酸化Rb與E2F結(jié)合，從而使依賴于E2F轉(zhuǎn)錄基因不能轉(zhuǎn)錄，阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期。p16基因缺失、突變等可能與腫瘤發(fā)生相關(guān)。致癌基因和癌癥第66頁端粒是位于染色體3′末端一段富含GDNA重復(fù)序列，端粒和端粒結(jié)合蛋白組成核蛋白復(fù)合物，廣泛存在于真核生物細(xì)胞中，含有特殊功效。端粒酶是由端粒酶RNA和蛋白質(zhì)組成核糖核蛋白酶，經(jīng)過識別并結(jié)合于富含G端粒末端，以本身為模板，逆轉(zhuǎn)錄合成端粒在一些分裂旺盛正常組織細(xì)胞也有表示，但端粒酶活性極低。五、癌細(xì)胞中端粒酶處于活性狀態(tài)致癌基因和癌癥第67頁正常細(xì)胞分裂次數(shù)是有限。端粒酶激活是細(xì)胞走向永生化必要路徑，而永生化又被認(rèn)為是腫瘤惡化必要步驟。腫瘤細(xì)胞端粒長度很短，其繼續(xù)縮短將造成染色體融合、細(xì)胞死亡，而端粒酶激活能夠維持端粒長度，從而維持腫瘤繼續(xù)分裂、增殖和生存。端粒酶表示，可能是腫瘤形成和發(fā)展共同路徑。在一些腫瘤組織，如腸癌中端粒酶活性很高。端粒酶與維持腫瘤細(xì)胞永生性及無限增殖關(guān)系親密。致癌基因和癌癥第68頁它們存在或量變能提醒腫瘤性質(zhì)，并有利于了解腫瘤起源、分化，從而有利于腫瘤診療、分類、預(yù)后判斷及轉(zhuǎn)導(dǎo)治療。六、腫瘤細(xì)胞含有比較特異標(biāo)識物腫瘤標(biāo)識物（tumormarker）是指由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生、與腫瘤性質(zhì)相關(guān)一類分子，這類分子不存在于正常成人組織，而是在胚胎或腫瘤組織。意義：致癌基因和癌癥第69頁腫瘤標(biāo)識物應(yīng)含有以下特點：①標(biāo)識物改變與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移等有直接定性、定量關(guān)系。②含有特異性，即能與正常細(xì)胞、良性腫瘤區(qū)分。③檢測標(biāo)識物方法應(yīng)簡便。致癌基因和癌癥第70頁

多發(fā)骨髓瘤

多發(fā)骨髓瘤、慢性淋巴性白血病

22.5~45kD

12kD蛋白質(zhì)類

本固蛋白

β2微球蛋白

庫興綜合征

胚胎絨毛膜、睪丸腫瘤

4.5kD45kD激素類

促腎上腺皮質(zhì)激素

人絨毛膜促性腺激素

肝腫瘤

骨、肺、白血病、肉瘤

肝、胃、結(jié)腸腫瘤

肝、白血病

160kD

95kD

80kD

135kD

34kD酶類標(biāo)識物

醛縮酶

堿性磷酸酶

谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶

乳酸脫氫酶

前列腺特異性抗原

卵巢、子宮內(nèi)膜癌

卵巢、乳腺癌

糖蛋白>200kD

糖蛋白400kD糖類抗原標(biāo)識物

CA125

CA19-9

肝癌

結(jié)腸、肺癌

結(jié)腸、直腸、乳腺癌

糖蛋白70kD

80kD糖蛋白600kD胚胎性抗原標(biāo)識物

甲胎蛋白

β癌胚抗原

癌胚抗原相關(guān)腫瘤性質(zhì)腫瘤標(biāo)識物分類致癌基因和癌癥第71頁治療：把細(xì)胞毒性劑導(dǎo)向至含標(biāo)志物細(xì)胞定位：注射放射性抗體做核篩查分期：確定病變范圍分類：選擇治療以及預(yù)測腫瘤形狀（過程）監(jiān)測：對治療效果預(yù)測及是否治愈檢定診療：判別良性和惡性腫瘤檢出病人：對無癥狀人群篩查腫瘤標(biāo)識物應(yīng)用致癌基因和癌癥第72頁前列腺前列腺酸性磷酸酶（PAP）甲狀腺（中胚葉肉瘤）降鈣素（CT）滋養(yǎng)層細(xì)胞、干細(xì)胞人絨毛膜促性腺激素(hCG)肝、干細(xì)胞胎兒甲種球蛋白（AFP）結(jié)腸、肺、乳腺、胰腺癌胚抗原（CEA）腫瘤部位標(biāo)志物臨床上有用腫瘤標(biāo)識物致癌基因和癌癥第73頁癌基因、抑癌基因及生長因子Oncogene,TumorSuppressorGeneandGrowthFactors第三節(jié)致癌基因和癌癥第74頁一、認(rèn)識腫瘤全部高等真核生物一個主要特征是機(jī)體生命期有限性。然而，癌細(xì)胞卻是一個特例，它們是失去正常生長控制一類變種細(xì)胞。癌細(xì)胞能夠在不宜位點生長或無限繁殖。這對于它們宿主機(jī)體可能是致命。即：①不一樣組織有限制細(xì)胞生長性質(zhì)。②變形細(xì)胞可形成固體腫瘤。③在新位置上形成腫瘤。致癌基因和癌癥第75頁致癌基因和癌癥第76頁（一）癌細(xì)胞有別于正常細(xì)胞①無限增殖②轉(zhuǎn)化變形③轉(zhuǎn)移：癌細(xì)胞含有侵染正常組織能力，它能夠離開起源處而在身體內(nèi)建立一個新基地。致癌基因和癌癥第77頁當(dāng)細(xì)胞被從脊椎動物體內(nèi)取出轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)基上培養(yǎng)時，它們會分裂幾個循環(huán)，但今后會進(jìn)入衰老階段，細(xì)胞生長終止。隨即細(xì)胞進(jìn)入危機(jī)期而死亡。能生存下來細(xì)胞含有了無限分裂能力，但在這一過程中它們特征已經(jīng)發(fā)生了改變。普通來說，鼠細(xì)胞在～12代度過危機(jī)期。盡管人細(xì)胞極少能體外生長，而僅有一些特殊種類人細(xì)胞能夠生長，實際上人細(xì)胞在～40代進(jìn)入危機(jī)期。因為危機(jī)期存在，大多細(xì)胞有有限生命期。（二）培養(yǎng)細(xì)胞連續(xù)改變與致瘤性相關(guān)致癌基因和癌癥第78頁度過危機(jī)期細(xì)胞形成非致癌細(xì)胞系。它們能無限繁殖，但經(jīng)過危機(jī)期時其特征發(fā)生了改變，可能在適應(yīng)培養(yǎng)基時會連續(xù)改變。這些改變可能部分類似于腫瘤形成中發(fā)生改變。已建立無限繁殖細(xì)胞通常是非致癌。表現(xiàn)為：貼壁依賴性血清(或生長因子)依賴性密度依賴性抑制細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)---細(xì)胞是扁平網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)結(jié)果：細(xì)胞在底物呈單層細(xì)胞生長。致癌基因和癌癥第79頁從腫瘤培養(yǎng)（不是來自正常組織培養(yǎng)）細(xì)胞表現(xiàn)出部分或者全部性質(zhì)改變被稱作變形。變形細(xì)胞生長受約束極少，不需要粘附在固體表面，降低了血清依賴性，堆積為一大團(tuán)厚細(xì)胞而不是在表面單層生長，改變形狀，變圓，長成灶。而且當(dāng)將其注入適當(dāng)動物能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤。正常成纖維細(xì)胞與變形細(xì)胞在培養(yǎng)基中生長情況致癌基因和癌癥第80頁致癌基因和癌癥第81頁（三）正常細(xì)胞與癌細(xì)胞生長特征當(dāng)細(xì)胞從脊椎動物組織中取出放入培養(yǎng)基中，它們生長成幾代后，進(jìn)入衰老期，這時同時生長停頓。緊接著又是一個危險期，這時多數(shù)細(xì)胞死亡。而存活者顯露出無限分裂能力，但從危險期表現(xiàn)行為來看，它們性質(zhì)已發(fā)生改變。致癌基因和癌癥第82頁經(jīng)過比較動物正常細(xì)胞與變形細(xì)胞，我們能夠了解腫瘤形成基因基礎(chǔ)規(guī)律：某種原因使普通細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樽冃渭?xì)胞，通常大量基因改變是致癌必須。人類隨年紀(jì)發(fā)生癌癥證實，6-7種原因形成一個癌癥要20-40年，其中，一個單獨基因改變是一個主要或者必需成份。許多藥品提升了細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樽冃螚l件頻率；它們被稱為致癌物。有時這些致癌物被分成“開啟”和“促進(jìn)”腫瘤形成，包含癌細(xì)胞發(fā)展過程中不一樣狀態(tài)。致癌物可能引發(fā)胚胎改變或直接或間接改變細(xì)胞基因型。二、腫瘤形成基因基礎(chǔ)致癌基因和癌癥第83頁（一）癌基因原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)基因，是維持機(jī)體正常生命活動所必須，在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時，使細(xì)胞過分增殖，從而形成腫瘤。腫瘤細(xì)胞中存在著顯形作用癌基因，在正常細(xì)胞中有與之同源正常基因，被稱為原癌基因

致癌基因和癌癥第84頁早在1911年Rous發(fā)覺雞肉瘤無細(xì)胞濾液能引發(fā)雞產(chǎn)生新肉瘤，幾十年后，他證實了病原體為羅氏病毒（Rous’ssarcomavirus,RSV。1970年Temin證實RSV是一個反轉(zhuǎn)錄病毒

1970sH.Varmus等研究發(fā)覺RSV中致瘤基因是src基因，用srccDNA和其它基因組DNA雜交，發(fā)覺src同源物普遍存在于動物細(xì)胞（如雞、鴨、果蠅）。原來src編碼一個胞質(zhì)酪氨酸激酶，參加細(xì)胞增殖相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，是細(xì)胞正常組分。致癌基因和癌癥第85頁致癌基因和癌癥第86頁當(dāng)病毒感染細(xì)胞時，RSV等反轉(zhuǎn)錄病毒基因組整合在宿主基因組上復(fù)制，同時，會將宿主一些基因復(fù)制到了本身基因組中，使src基因拷貝增多，引發(fā)細(xì)胞過分增殖。為了區(qū)分起見將存在于正常細(xì)胞中癌基因序列稱為c-onc，而把存在于病毒中序列稱為v-onc.從結(jié)構(gòu)上看c-onc是間斷，存在內(nèi)含子，這是真核基因特點。而v-onc是連續(xù)，基因跨度較小.致癌基因和癌癥第87頁癌基因分類：病毒癌基因（v-onc）指反轉(zhuǎn)錄病毒基因組里帶有可使受病毒感染宿主細(xì)胞發(fā)生癌變基因。細(xì)胞癌基因（c-onc，又稱原癌基因(pro-onc)指存在正常細(xì)胞基因組中，一旦發(fā)生突變或被異常激活后可使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化基因。換言之，在每一個正常細(xì)胞基因組里都帶有原癌基因，但它不出現(xiàn)致癌活性，只是在發(fā)生突變或被異常激活后才變成含有致癌能力癌基因。致癌基因和癌癥第88頁原癌基因是細(xì)胞正常基因，其表示產(chǎn)物對細(xì)胞生理功效極其主要，只有當(dāng)原癌基因發(fā)生結(jié)構(gòu)改變或過分表示時，才有可能造成細(xì)胞癌變。致癌基因和癌癥第89頁1.原癌基因表示特點(1)正常細(xì)胞中原癌基因表示水平較低，而且受生長調(diào)整，表示主要個特點：①含有分化階段特異性②細(xì)胞類型特異性③細(xì)胞周期特異性(2)腫瘤細(xì)胞中原癌基因表示特點：

①一些原癌基因過分表示?②原癌基因表示程度和次序發(fā)生紊亂，不再含有細(xì)胞周期特異性。(3)細(xì)胞分化與原癌基因表示：

在分化過程中，與分化相關(guān)原癌基因表示增加，而與細(xì)胞增殖相關(guān)原癌基因表示受抑制。致癌基因和癌癥第90頁2.原癌基因產(chǎn)物功效大多數(shù)原癌基因編碼蛋白質(zhì)都是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中信號分子，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中有著主要作用．原癌基因產(chǎn)物可作為：(1)生長因子(2)生長因子受體：具酪氨酸蛋白激酶活性(3)非受體酪氨酸蛋白激酶(4)絲/蘇氨酸蛋白激酶(5)G蛋白:具GTP結(jié)合作用和GTP酶活性(6)核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白致癌基因和癌癥第91頁核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)整因子myb,myb-et等myb家族細(xì)胞骨架蛋白類erb-A,erb-B,fms,mas,trk等erb家族p28，與PDGF－β同源sissis家族DNA結(jié)合蛋白c-myc,l-myc,m-myc,fas,mybmyc家族為21kD小G蛋白，即p21H-ras,K-ras及N-rasras家族多含有酪氨酸蛋白激酶活性并與胞膜結(jié)合，多有同源性abl,fes,fgr,fps,fym,kek,lck,yes,lyn,ros,src,tklsrc家族表示產(chǎn)物及功效癌基因類別細(xì)胞癌基因分類及功效致癌基因和癌癥第92頁正常膀胱上皮H-ras與人膀胱癌細(xì)胞株H-ras序列差異只是第一外顯子第12位密碼子內(nèi)一個堿基不一樣：正常情況下為GGC，膀胱癌為GTC。(1)點突變可激活原癌基因比如:3.癌基因過分表示或異常激活可引發(fā)腫瘤致癌基因和癌癥第93頁基因領(lǐng)域效應(yīng)（geneterritorialeffects）:在成簇排列基因之間都有一定長度旁側(cè)序列，當(dāng)兩個相鄰基因之間間隔序列小于一定長度時，其中一個基因轉(zhuǎn)錄會被抑制?；蝾I(lǐng)域效應(yīng)可抑制C-onc表示，使其處于非激活狀態(tài)。腫瘤染色體因基因易位（genetranslocation）發(fā)生基因重排（generearrangement），則失去基因領(lǐng)域效應(yīng)。(2)基因易位使原癌基因激活致癌基因和癌癥第94頁基因擴(kuò)增：細(xì)胞經(jīng)過一個細(xì)胞周期，DNA復(fù)制數(shù)多于一次。一些腫瘤中發(fā)覺了癌基因擴(kuò)增，如在人急性粒性白血病細(xì)胞株HL-60細(xì)胞中有C-myc大量擴(kuò)增，在乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等有C-myb擴(kuò)增。(3)基因擴(kuò)增激活癌基因致癌基因和癌癥第95頁前病毒基因組中長末端重復(fù)序列（longterminalrepeats,LTRs）內(nèi)開啟子和增強(qiáng)子整合在C-myc，活化了C-myc。(4)開啟子插入使癌基因激活致癌基因和癌癥第96頁轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)CpG島甲基化可抑制基因轉(zhuǎn)錄?，F(xiàn)認(rèn)為一些癌基因低甲基化（H-Ras，C-myc）是細(xì)胞癌變主要特征，低甲基化可造成癌基因大量表示。(5)低甲基化可使原癌基因激活致癌基因和癌癥第97頁抑癌基因（tumorsuppressorgenes）：是一類存在與正常細(xì)胞中、與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長和分化基因，也稱抗癌基因和隱性癌基因。與原癌基因編碼蛋白質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞生長相反，抑癌基因產(chǎn)物能抑制細(xì)胞生長、增殖，若其功效喪失則可能促進(jìn)細(xì)胞腫瘤性轉(zhuǎn)化。由此看來，腫瘤發(fā)生可能是癌基因激活與抑癌基因失活共同作用結(jié)果。(二)抑癌基因致癌基因和癌癥第98頁當(dāng)前了解最多兩種抑癌基因是Rb基因和P53基因。它們產(chǎn)物都是以轉(zhuǎn)錄調(diào)整因子方式控制細(xì)胞生長核蛋白。其它腫瘤抑制基因還有神經(jīng)纖維瘤病－1基因、結(jié)腸腺瘤性息肉基因、結(jié)腸癌丟失基因等。抑癌基因失活可能使細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化致癌基因和癌癥第99頁Rb基因是在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤研究中發(fā)覺一個抑癌基因。Rb基因丟失見于全部視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細(xì)胞肺癌等。Rb基因編碼一個核蛋白。它在細(xì)胞核中以活化脫磷酸化和失活磷酸化形式存在?；罨疪b蛋白對細(xì)胞從G0/G1期進(jìn)入S期有抑制作用。當(dāng)細(xì)胞開始分裂時，Rb蛋白被磷酸化失活，使細(xì)胞進(jìn)入S期。細(xì)胞分裂成兩個子細(xì)胞后，失活Rb蛋白經(jīng)過脫磷酸化再生使子細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)。假如因為點突變或基因丟失而使Rb基因失活，Rb蛋白表示異常，細(xì)胞就可能連續(xù)地處于增殖期，并可能由此惡變。Rb基因致癌基因和癌癥第100頁p53基因定位于17號染色體。正常p53蛋白（野生型）存在于核內(nèi)，在脫磷酸化時活化，有妨礙細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期作用。p53功效是作為一個轉(zhuǎn)錄因子，激活一系列基因，包含p21（抑制細(xì)胞周期），GADD45（一個修復(fù)蛋白）；這兩個基因都包括到細(xì)胞周期阻止。P53經(jīng)過激活靶基因，使細(xì)胞生長停頓。在部分結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均發(fā)覺有p53基因點突變或丟失，從而引發(fā)異常p53蛋白表示，而喪失其生長抑制功效，從而造成細(xì)胞增生和惡變。p53蛋白致癌基因和癌癥第101頁p53也是一個核內(nèi)磷蛋白。是最主要腫瘤抑制物，人類二分之一以上癌都與p53基因突變相關(guān)。在正常細(xì)胞中p53水平較低。但當(dāng)DNA經(jīng)過照射或其它處理而發(fā)生損傷時p53被激活，p53大量增加，p53活化能夠引發(fā)兩類效應(yīng)。細(xì)胞停頓生長或萎縮直至死亡。細(xì)胞在G1早期p53觸發(fā)細(xì)胞周期限制點，阻斷了細(xì)胞周期進(jìn)程，使損傷DNA在細(xì)胞進(jìn)入S期前得到修復(fù)機(jī)會。但若細(xì)胞已進(jìn)入分裂期，那么p53就觸動細(xì)胞死亡程序。這種萎縮經(jīng)典結(jié)果是細(xì)胞坍縮成一個異固縮小團(tuán)以及核DNA斷裂。致癌基因和癌癥第102頁生長因子（growthfactor,GF）是一類能促進(jìn)細(xì)胞增殖肽類，經(jīng)過與質(zhì)膜上特異受體發(fā)揮作用。生長因子發(fā)揮作用方式有幾個：①內(nèi)分泌（endocrine）②旁分泌（paracrine）③自分泌（autocrine）致癌基因和癌癥第103頁（三）生長因子是一類能促進(jìn)細(xì)胞增殖肽類生長因子是一類經(jīng)過與特異受體結(jié)合，調(diào)整細(xì)胞生長與其它細(xì)胞功效等多肽類物質(zhì)。存在于血小板和各種組織細(xì)胞及大多數(shù)培養(yǎng)細(xì)胞中，對不一樣種類細(xì)胞含有一定專一性。各類生長因子都有對應(yīng)受體，是普遍存在于細(xì)胞膜上跨膜蛋白，不少受體含有激酶活性，尤其是酪氨酸激酶活性（如PDGF受體、EGF受體等）。致癌基因和癌癥第104頁細(xì)胞生長、分化調(diào)控是一個多信號整合復(fù)雜系統(tǒng)。參加這一系統(tǒng)包含生長因子、細(xì)胞因子和生長抑制因子等。上述因子中，生長因子在影響炎癥和損傷部位細(xì)胞增生中起著主要作用。生長因子都是分子量不大可溶性多肽，因而又叫多肽生長因子。生長因子來自不一樣種類細(xì)胞，經(jīng)過旁分泌、自分泌和內(nèi)分泌等路徑，對靶細(xì)胞增殖、運動、收縮、分化和組織改造起調(diào)控作用。致癌基因和癌癥第105頁生長因子經(jīng)過與靶細(xì)胞受體特異性結(jié)合而發(fā)揮作用。大部分生長因子受體位于細(xì)胞膜上，生長因子與受體結(jié)合，形成配體受體復(fù)合體，使受體細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)區(qū)酪氨酸激酶活化，深入激活①ras信號通道連接蛋白；②磷酸肌醇激酶；③磷脂酶C和；④src家庭組員，經(jīng)過上述四條路徑，使細(xì)胞進(jìn)入S期。致癌基因和癌癥第106頁對一些細(xì)胞同時有促進(jìn)和抑制作用腎、血小板轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）類似于EGF轉(zhuǎn)化細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)基轉(zhuǎn)化生長因子α（TGFα）促進(jìn)間充質(zhì)及膠質(zhì)細(xì)胞生長血小板血小板衍生生長因子（PDGF）對交感及一些感覺神經(jīng)原有營養(yǎng)作用鼠唾液腺神經(jīng)生長因子（NGF）刺激T細(xì)胞生長條件培養(yǎng)基白細(xì)胞介素2（IL-2）刺激T細(xì)胞生成白介素2條件培養(yǎng)基白細(xì)胞介素1（IL-1）促進(jìn)各種細(xì)胞增殖各種細(xì)胞成纖維細(xì)胞生長因子（FGFs）（最少9個家族組員）調(diào)整早成紅細(xì)胞增殖腎、尿液紅細(xì)胞生長素刺激各種上皮和內(nèi)皮細(xì)胞生長鼠唾液腺上皮生長因子（EGF）功效起源生長因子生長因子分類和功效致癌基因和癌癥第107頁轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)是一多功效蛋白質(zhì)，能夠影響各種細(xì)胞生長，分化、細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)整等功效。轉(zhuǎn)化生長因子-β包含：TGF-β1、β2和β3。TGF--β屬于TGF-β超家族蛋白。TGF-β能夠結(jié)合到細(xì)胞表面TGF--β受體結(jié)合而激活其受體。轉(zhuǎn)化生長因子-β受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體。其信號傳遞能夠經(jīng)過SMAD信號通路和/或DAXX信號通路。TGF-β抑制大多數(shù)細(xì)胞生長致癌基因和癌癥第108頁致癌基因和癌癥第109頁腫瘤細(xì)胞中常表現(xiàn)為促進(jìn)增殖信號增強(qiáng)。（四）癌基因/生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤異常增殖相關(guān)癌細(xì)胞能分泌更多生長因子2.生長因子受體數(shù)量增多3.信號路徑分子異常激活致癌基因和癌癥第110頁細(xì)胞凋亡（apoptosis）又稱程序性細(xì)胞死亡（programmedcelldeath），是一個早期以染色體濃縮，晚期以細(xì)胞漿、細(xì)胞核裂解，或出現(xiàn)凋亡小體為特征性表現(xiàn)細(xì)胞死亡。（五）腫瘤細(xì)胞異常增殖是細(xì)胞凋亡減弱結(jié)果腫瘤異常生長是增殖亢進(jìn)而死亡降低結(jié)果。致癌基因和癌癥第111頁（一）Bcl-2是一個抗凋亡基因最早發(fā)覺多數(shù)非何杰金濾泡狀B細(xì)胞淋巴瘤存在染色體易位（t（14;18）），是原位于18號染色體Bcl-2基因被置于14號染色體珠蛋白重鏈基因調(diào)控序列控制下，從而引發(fā)Bcl-2高表示，細(xì)胞凋亡顯著被抑制。致癌基因和癌癥第112頁p53表示增高或激活時，可增強(qiáng)p21轉(zhuǎn)錄，使p21蛋白水平升高。抑制CKI活性，阻滯G1/S過渡，提供DNA修復(fù)充分時間。（二）p53是一個促凋亡基因p53還能誘導(dǎo)各種促凋亡蛋白表示。p53還可與Bcl-2基因5’-調(diào)控序列p53陰性反應(yīng)元件(p53negativeresponseelement,PNRE)相互作用，抑制Bcl-2表示。致癌基因和癌癥第113頁細(xì)胞癌變多步驟、多原因多個不一樣癌相關(guān)基因異常激活或失活原癌基因激活和抑癌基因失活同時存在三、細(xì)胞癌變是多基因、多步驟、多原因復(fù)雜過程多基因協(xié)同假說：致癌基因和癌癥第114頁①從正常上皮細(xì)胞到上皮細(xì)胞過分增生可能包括FAP、MCC基因突變或缺失；②從上皮細(xì)胞過分增生到早期腺瘤可能與DNA低甲基化相關(guān)；③從早期腺瘤到中期腺瘤包括K-ras突變；④從中期腺瘤到晚期腺瘤包括DCC基因丟失；⑤從晚期腺瘤到結(jié)、直腸腺癌包括p53基因缺失；⑥轉(zhuǎn)移癌還包括nm基因突變、血管生長因子基因表示增高等。結(jié)、直腸癌發(fā)生發(fā)展6個階段相關(guān)基因或原因致癌基因和癌癥第115頁第四節(jié)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移TheInvasionandMetastasisofTumor致癌基因和癌癥第116頁腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘附、結(jié)合。腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解酶降解。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至被水解基質(zhì)區(qū)深入生長、擴(kuò)散。腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移3個過程：致癌基因和癌癥第117頁一、腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘附是轉(zhuǎn)移必要條件首先，粘附作用對轉(zhuǎn)移起抑制作用；首先，粘附是轉(zhuǎn)移先決條件。細(xì)胞粘附分子(celladhesionmolecules，CAMs)是一類介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)粘附跨膜蛋白。粘附對腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移具雙重性：致癌基因和癌癥第118頁整合素家族（integrinfamily）：α6β1與腫瘤侵襲性相關(guān)。免疫球蛋白樣粘附分子超家族（adhesionmoleculesoftheimmunoglobulinsuperfamily）：介導(dǎo)癌轉(zhuǎn)移。選擇素家族（selectinfamily）鈣依賴粘附素家族（cadherinfamily）：抑制腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移。其它家族粘附分子家族：致癌基因和癌癥第119頁細(xì)胞外基質(zhì)是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移組織屏障，蛋白水解酶降解這種屏障。二、細(xì)胞外基質(zhì)降解為腫瘤轉(zhuǎn)移形成通道各種蛋白酶協(xié)同作用，并以級聯(lián)反應(yīng)形式促進(jìn)基質(zhì)降解和細(xì)胞轉(zhuǎn)移。致癌基因和癌癥第120頁基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetal