T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座

T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展張巧花教授山西醫(yī)學科學院山西大醫(yī)院淋巴瘤科T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第1頁認識T細胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）1）高度異質(zhì)性，病理分型復雜3）在我國發(fā)病率高于歐美國家5）無特異基因Marker和蛋白標識除Alk+間變大細胞淋巴瘤外，療效差4）病因、發(fā)病機制不清2）臨床表現(xiàn)為侵襲性和高度侵襲性T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第2頁T-NHL占我國淋巴瘤34%，歐美國家15%TcellPTCLALCL病理分型發(fā)病率ArmitageJO,etal.JClinOncol.1998;16:2780-2795.非霍奇金淋巴瘤1125例臨床病理分析--《癌癥進展》年05期

1.流行病因及發(fā)病率

T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第3頁

2.

T-NHL基礎(chǔ)研究未取得突破進展。

發(fā)病機制不清，是一個謎

T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第4頁

人類T細胞淋巴瘤病毒（HTLV）

是1980年日本科學家發(fā)覺并首次證實HTLV可直接造成人類T細胞白血病/淋巴瘤RNA病毒。日本西南部，西非和拉美加勒比海地域是高流行區(qū)。90年代流行病學調(diào)查發(fā)覺，福建省沿海地域莆田、福清、福鼎等曾是小流行區(qū)。

EB病毒（EBV）鼻腔T/NK細胞淋巴瘤與EBV感染相關(guān)，約

80%-100%患者EBV陽性。

3.病毒與T細胞淋巴瘤T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第5頁T細胞淋巴瘤遺傳學改變亞型遺傳學改變

血管免疫母T細胞淋巴瘤(AITCL)+3、+5、+X；間變大細胞淋巴瘤(ALCL)2q23異常，包含t(2；5)(p23;q35)，t(1;2)(q25；p23)，t(2；3)(p23；q35)自然殺傷／T細胞淋巴瘤(NK／T)6號、1號染色體異常del(6)(q21；q25)或i(6)(pT細胞淋巴瘤/白血病(ATCL)多個染色體斷裂(>6)lp22、2q、3q、14q32預后較差取得性7q預后好腸病型T細胞淋巴瘤

(ETCL)+9q外周T細胞淋巴瘤,非特異性(PTCL-U)t(5；9)(q33；q22)。一、T細胞淋巴瘤基礎(chǔ)研究進展T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第6頁ALK嵌合蛋白產(chǎn)生機制：位于2p23染色體上ALK基因重排造成遺傳學改變，產(chǎn)生ALK嵌合蛋白。其中最常見是位于5號染色體上核磷酸蛋白（NPM）融合形成t(2;5)(p23;q35)易位。其它常見融合基因位于1號染色體肌球蛋白3基因（TPM3）,占10%-20%。位于3號染色體TFG,占2%-5%。其T細胞免疫表型經(jīng)常缺失，也有甚至裸型。

最近已明確CXCL13是判別AITL與PTCL-NOS有用標志。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第7頁從病理亞型認識T細胞淋巴瘤沒有臨床治療知識，不是個好病理大夫。沒有病理知識，不是個好醫(yī)師。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第8頁WHO淋巴瘤新分類T細胞部分T-淋巴母細胞白血病/淋巴瘤成熟T/NK細胞淋巴瘤1、T前淋巴細胞白血病2、T大顆粒淋巴細胞白血病3、慢性NK細胞淋巴增殖性疾患4、侵襲性NK細胞白血病5、成人T細胞白血病/淋巴瘤6、EBV相關(guān)克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童）－兒童系統(tǒng)性EBV陽性T細胞增殖性疾?。ㄅc慢性活動性EBV感染相關(guān)）－種痘水皰病樣淋巴瘤7、結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型8、腸病相關(guān)T細胞淋巴瘤9、肝脾T細胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第9頁11、蕈樣霉菌病12、賽塞里綜合征13、原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤14、原發(fā)皮膚侵襲性嗜表皮CD8陽性細胞毒性T淋巴瘤15、原發(fā)皮膚gamma/deltaT細胞淋巴瘤16、原發(fā)皮膚小/中CD4陽性T細胞淋巴瘤17、外周T細胞淋巴瘤，非特殊類型18、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤19、ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤20、ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第10頁圖11314例診療明確T細胞及自然殺傷/T細胞淋巴瘤研究病例組成圖。JClinOncol26:4124-4130.(C)byAmericanSocietyofClinicalOncologyT細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第11頁

1.T細胞淋巴瘤有沒有標準一線治療方案

2.是否有比CHOP方案療效更加好方案

3.怎樣評價造血干細胞移植在外周T細胞淋巴瘤作用地位

4.一線治療方案是否需依據(jù)病理亞型選擇?二、怎樣提升T細胞淋巴瘤治療效果？關(guān)注熱點T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第12頁德國300例PTCL患者隨機分4組：CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21

在CHOP基礎(chǔ)上縮短周期或加強化療OS和EFS均無顯著改進。美國MDAnderson癌癥中心研究表明：Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE,

CR率與CHOP無顯著差異，也無顯著生存受益。LNH98T8試驗表明：老年患者以鉑類為主方案不優(yōu)于蒽環(huán)類為主方案

結(jié)論：PTCL仍無標準一線治療方案尚無比CHOP方案療效更加好方案CHOP方案治療PTCL3年總生存率占53.9%T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第13頁造血干細胞移植：1.自體造血干細胞移植（ASCT）

GEL-TAMO37例PTCLCR1,5年OS80%，PFS79%GELCAB17例PTCL4年OS39%，PFS30%LNH-93ASCT與ACVBP比較，療效相當

不論是回顧性還是前瞻性研究，首次取得PR/CR后即進行自體造血干細胞移植，其3年生存率均高于化療，在48%-73%之間。2.異基因造血干細胞移植

作為骨髓受侵、或自體干細胞移植失敗患者，復發(fā)/難治性PTCL治療可能有效：CorrdinlII期臨床試驗復發(fā)/難治性PTCL3年OS81%，PFS64%

造血干細胞移植治療

T-NHL作用尚需探索T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第14頁1.外周T細胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-u）起源：成熟T淋巴細胞，不表示脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶（TdT)多數(shù)為CD4+CD8-表型，表示不一樣TH1/TH2表面趨化因子受體可能會存在生物學異質(zhì)性。流行病學顯著地域特征：亞洲高發(fā)，歐美低病因：不詳，部分與HTLV-1和EBV感染相關(guān)是最常見T-NHL。國內(nèi)約占50%-60%。不一樣亞型需不一樣個體化治療方案T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第15頁NCCN指南一線治療

(非皮膚型PTCL標準)首選臨床試驗，

ALK－；外周T非特指型CHOP14CHOP21CHOP+ICECHOP+IVEHyperCAVD一線鞏固治療：大劑量化療+造血干細胞移植T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第16頁NCCN指南二線治療對于耐受大劑量化療患者

選臨床試驗，其次為DHAP、ESHAP、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案，組蛋白去乙?；敢种苿?/p>

不能耐受大劑量化療患者首先考慮參加臨床試驗，其次使用新藥:T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第17頁難治T細胞淋巴瘤治療：1).核苷類抗腫瘤藥吉西他濱

：一個脫氧胞苷類似物。

方案ORR(%)CR(%)1年OS率TTP1.吉西他濱單藥復發(fā)60~692.吉西他濱（1g/m2，d1、8、15）+順鉑+甲基潑尼松GEM-P方案難治/復發(fā)691968123天3.吉西他濱70+長春瑞濱聯(lián)合粒G-CSF4.吉西他濱聯(lián)合CHOPE方案77（CHOP-EG）

T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第18頁2).單克隆抗體

單抗CR(%)2年FFS(%)

阿侖單抗（CD52單抗）30mg，IH,d124例PTCL7148聯(lián)合CHOP方案*

Zanolimumab(TH-CD4抗原)21例復發(fā)PTCL2/21Ⅱ期臨床試驗ORR33%抗CD25單抗（釔90標識）I/II期ORR56%

抗CD30抗體嵌合假單胞菌外毒素II期ORR33%

*但感染并發(fā)癥發(fā)生率較高，

3).新型抗葉酸藥Pralatrexate

109例10例CR,18例PR，ORR27%

T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第19頁-7-30放射免疫治療分子靶向治療:

-Bortezomib更加好應(yīng)用

-mTor -VEGF? -Flavopiridol?目標:個體化治療

!MCL治療展望T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第20頁5)重組嵌合性免疫毒素(免疫毒素/免疫偶聯(lián)物)Denileukindiftitox

(ONTAK)

——白介素-2受體融合蛋白，

一項Ⅱ期臨床試驗中，27例復發(fā)/難治PTCL患者，ORR48%、CR率22%和SD率29%6)組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑：DepsipepetideII期ORR26%

SAHA7）放射免疫治療T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第21頁藥品靶點病例數(shù)臨床研究核苷類似物吉西他濱非特異性DNA合成抑制10ORR60%AraG506U78(Nelarabine)前藥對T細胞選擇性毒性8Ⅱ期ORR14%免疫毒素DenilenukindifitoxIL-2受體14Ⅱ期ORR50%組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑Depsipeptide組蛋白去乙?；?9Ⅱ期ORR26%單克隆抗體抗CD25抗體，釔-90標識CD2518Ⅰ/Ⅱ期ORR56%阿侖單抗（Alemtuzumab)CD5214PilotORR36%阿侖單抗＋氟達拉濱＋CTX+ADMCD5223PilotORR61%SGN30(嵌合性單抗）CD305Ⅱ期ORR33%MDX-060(完全人源化抗CD30)CD306Ⅰ期ORR33%5F11(完全人源化抗CD30)CD30-正在進行Ⅰ期研究KM2760-抗CCR4(嵌合性單抗）CCR4-正在進行臨床前研究SavageKJ.Hematology(AmSocHematolEducProgram).;:267-77T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第22頁2.結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻和鼻型流行病學：多流行于亞洲和中南美洲，西方少見形態(tài)學：血管中心性浸潤，血管破壞和壞死病因：與EBV感染相關(guān)患病年紀和性別：男多于女，中位43歲鼻：原發(fā)于鼻腔鼻型：原發(fā)于鼻以外淋巴結(jié)外部位，皮膚、軟組織、胃腸等T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第23頁分子遺傳學改變表示抗原：表示CD56+同時，又表示一些T細胞抗原CD45RO、CD2,但不表示膜表面CD3、CD4、CD5、CD20。TCR基因重排：γδ-基因重排最常見P53過分表示，大多數(shù)患者表示EBV潛伏膜蛋白6號、1號染色體異常，del(6)(q21；q25)或i(6)(pT細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第24頁鼻型NK/T細胞淋巴瘤

臨床表現(xiàn)：通常結(jié)外病變和不足Ⅰ/Ⅱ期好發(fā)于鼻腔和鼻竇，極少累及眼眶/眼結(jié)外病變：皮膚、軟組織、胃腸道、睪丸、腎、上呼吸道病理特征：血管破壞性增殖、侵襲性臨床過程治療：對化療抗拒，療效差預后較差：5y-OS20%-30%T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第25頁

早期結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤采取放療為主，有效率>80%，復發(fā)率>50%采取聯(lián)合化療綜合治療模式NCCN指南提議：

1.I期沒有危險原因，單用放療54GY,或用含L-ASP化療聯(lián)合放療50GY.

2.伴有任何危險原因及II期患者提議參加臨床研究或用含L-ASP化療聯(lián)合放療50GY.1.I-II期NK/T細胞淋巴瘤治療T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第26頁NK/T細胞淋巴瘤預后原因年紀60yECOGPS評分2B癥狀LDH升高區(qū)域淋巴結(jié)侵犯LTI（局部腫瘤浸潤）組織學Ki-67表示高EBV-DNA6.1*107淋巴細胞絕對值低T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第27頁黃慧強教授等研究提醒：鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者表現(xiàn)有重復鼻腔粘膜組織壞死、惡臭，其發(fā)生原因可能是淋巴瘤細胞釋放IL-6、IL-10等炎癥釋放因子，而且在其發(fā)生過程中發(fā)揮作用。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第28頁2.III-IV期NK/T細胞淋巴瘤治療采取化療為主，蒽環(huán)類藥品化療效果不佳，含L-asp方案化療越來越受到重視。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第29頁2.III/IV期、復發(fā)難治NK/T細胞淋巴瘤治療方案單位作者病例療效（%）（CRORR3yOS5yOS）含L-ASP等藥品聯(lián)合化療Yong等45例復發(fā)難治NK/T細胞淋巴瘤568267國外15例復發(fā)難治NK/T細胞淋巴瘤4787EPOCH中山大學腫瘤醫(yī)院34例初治NK/T細胞淋巴瘤45.560.646SMILE日本復發(fā)難治NK/T細胞淋巴瘤5067中山大學腫瘤醫(yī)院10例NK/T細胞淋巴瘤嚴重骨髓抵制，肝功、胰腺功效損害，患者難以耐受，故療效不理想Lasp+DXM+VCR北京勇教授等CHOP治療失敗結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤55.9AspaMetDex(Lasp+MTX+DXM)法國Jaccard等19例復發(fā)難治NK/T細胞淋巴瘤61（不良反應(yīng)比SMILE低）T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第30頁NCCN指南提議：III-IV期鼻NK/T細胞淋巴瘤，參加臨床研究或使用含L-ASP化療加放療50GY,并提議干細胞移植作為高?；颊呒皬桶l(fā)難治患者鞏固治療。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第31頁作用機制：

L-ASP為取自大腸桿菌酶制劑類抗腫瘤藥物,是一個獨特抗腫瘤藥品，經(jīng)過水解血清中腫瘤細胞必需氨基酸-門冬酰胺，造成腫瘤細胞DNA及蛋白質(zhì)合成受阻，故L-ASP不受耐藥蛋白P-gp影響。對于不能本身合成門冬酰胺腫瘤細胞含有獨特選擇性。

L-ASP亦可經(jīng)過干擾細胞DNA、RNA合成而起抗腫瘤作用。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第32頁副作用：

1.可引發(fā)過敏反應(yīng)。2.可引發(fā)發(fā)燒現(xiàn)象。3.可發(fā)生胰腺炎?；熐耙约盎熤械椭嬍?。4.血漿蛋白低下，凝血障礙、局部出血。血脂質(zhì)過高或過低，氮質(zhì)血癥和肝、腎功效嚴重損害者忌用。5.有些人匯報有病人有心血管系統(tǒng)癥狀。T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第33頁3.血管免疫母細胞淋巴瘤（AITL）流行病學：占全部NHL4%-6%患者年紀：中位64歲臨床表現(xiàn)發(fā)燒、皮疹、全身淋巴結(jié)腫大和多克隆高γ球蛋白血癥為本病“四大特點”，胸腹水、本身免疫性溶血性貧血等臨床分期：多為Ⅲ/Ⅳ期病變T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第34頁AITL分子遺傳學改變表示成熟T細胞抗原：CD2+、CD3+、CD4+、CD5+。最具特征是表示濾泡樹突細胞（FDC）標志：CD21+、CD23+或CD35+90%AITL腫瘤T細胞CD10異常表示、染色體異常：3號、5號和X染色體三體性異常最常見與預后關(guān)系：TCRβ鏈基因和Ig基因重排預后較差復雜染色體組型與生存降低相關(guān)受累淋巴結(jié)均可檢測到EBV基因組T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第35頁AITL治療治療：含蒽環(huán)類聯(lián)合化療，CHOP方案療效和預后：CR50%-70%，5年OS10%-30%，MST3年復發(fā)患者對免疫抑制劑有效：低劑量MTX/強松、環(huán)孢霉素、嘌呤類似物等T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第36頁4.T淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）流行病學：LBL占全部NHL2%，其中T-LBL占80%患者年紀：中位30歲臨床表現(xiàn)LBL發(fā)病率兒童高于成人，男性高于女性T-LBL發(fā)病比B-LBL更年輕，縱隔腫塊和骨髓累及更多見，高發(fā)年紀為10-20多歲，臨床表現(xiàn)往往是前縱隔大腫塊，胸腔積液，上腔靜脈壓迫綜合征，氣管阻塞，心包積液，頸部、鎖骨上及腋下淋巴結(jié)累及等T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展專家講座第37頁T-LBL分子遺傳學改變表示抗原：腫瘤細胞表示TdT。CD7和胞漿CD3