糖尿病的藥物治療專家講座

2型糖尿病藥品治療內分泌科文重遠糖尿病的藥物治療第1頁

◆人類對疾病治療認識總是在對疾病本身不停深入了解基礎上逐步提升

◆當一個藥品治療在療效上不滿意、副作用或使用不方便時，新藥品就會應運而生

◆當代醫(yī)學融入了數(shù)學模式以及尋證態(tài)度以取得最正確治療方法

◆這種追尋在一定程度上推進了醫(yī)學發(fā)展

糖尿病的藥物治療第2頁Generaltherapeuticaimsinthe

treatmentofdiabetesmellitusPreventsymptomsofuncontrolleddiabetesMaintaingrowthanddevelopmentPreventacutecomplications(DKA,hypoglycemia,etc.)Preventlong-termcomplicationsMaintainqualityoflifeOptimizemetaboliccontrol糖尿病的藥物治療第3頁糖尿病治療史上里程碑糖尿病控制與并發(fā)癥研究

DCCT(1993)

英國糖尿病前瞻性研究

UKPDS(1998)糖尿病的藥物治療第4頁DCCT:Studydesign1441T1DMPrimaryPreventionSecondaryInterventionAge13-39

Noretinopathy

Nomicroalbuminuria

Duration1-5yAge13-39

Mildretinopathy

Albuminuria<200mg/d

Duration1-15yRandomizationRandomizationIntensive

TherapyIntensive

TherapyConventional

TherapyConventional

Therapy726715糖尿病的藥物治療第5頁DCCT:TargetTarget：FBS<6.7mmol/LPBS<10mmol/LHbA1c<6.1%

Method：InsulinInjection3-4/d

orinsulinpump

Glucoseself-monitor4-5/d

NosymptomsInsulininjection1-2/d

Glucoseself-monitor1-2/dConventionalIntensive糖尿病的藥物治療第6頁DCCT:Summary

?Retinopathy27-76%

?Nephropathy34-57%

?Neuropathy60%TenyearslaterIntensivetherapyreduced糖尿病的藥物治療第7頁UKPDS:Studydesign新診療2型糖尿病年紀25－65歲(n＝5102)在初始飲食治療后FBS6.0-15.0mmol/L(n=4209)隨機入組常規(guī)治療組強化治療組單獨飲食

(n=1138)無癥狀

FBS<15mmol/L磺脲類

(n=1573)胰島素

(n=1156)二甲雙胍

(n=342)FBS<6.0mmol/L糖尿病的藥物治療第8頁UKPDS:Results25%12%10%6%16%33%微血管

并發(fā)癥任何糖尿病

相關終點糖尿病

相關死亡全因死亡心梗白蛋白尿0.00990.0290.340.0520.0520.00054對于2型糖尿病患者，全部強化治療HbA1c凈下降0.9%，可顯著降低糖尿病微血管并發(fā)癥糖尿病的藥物治療第9頁血糖控制結論●良好代謝控制是降低或延緩糖尿

病并發(fā)癥有力確保

●

HbA1c降得越低取得益處越大

糖尿病的藥物治療第10頁血糖良好控制遠期作用原常規(guī)組原強化組HbA1c8.1%8.2%IMT10%↑7.6%↑DCCT研究6年后：糖尿病的藥物治療第11頁糖尿病治療方法飲食治療血糖監(jiān)測運動治療糖尿病教育藥品治療糖尿病的藥物治療第12頁ImportantmilestonesinthemanagementofT2DM1988DescriptionofSyndromeX

(TheMetabolicSyndrome)19801978195519291997a-glucosidaseinhibitors,e.g.AcarboseIntroductionofself-monitoring

ofbloodglucoseSulphonylureasBiguanidesPrandialglucoseregulators,-glinidesThiazolidinediones,e.g.Rosiglitazone1998糖尿病的藥物治療第13頁T2DM口服降糖藥品治療磺脲類降糖藥(sulfonylureas,SU)

格列奈類降糖藥

(-glinides)

雙胍類降糖藥

(biguanides)

a-葡萄糖苷酶抑制劑

(acarbose)

噻唑烷二酮(thiazolidinedion,TZD)糖尿病的藥物治療第14頁SUs作用機理糖尿病的藥物治療第15頁SUs適應癥、禁忌癥和不良反應

?新診非肥胖T2DM

?肥胖T2DM不能耐受雙胍類藥品或效果

不理想者聯(lián)合應用

?胰島素每日用量>30U，聯(lián)合應用?1型糖尿病

?酮癥或酮癥酸中毒

?合并感染、手術和應激情況

?糖尿病妊娠或妊娠糖尿病

?嚴重肝腎功效不全?低血糖糖尿病的藥物治療第16頁臨床慣用磺脲類藥品化學名商品名英文起效min高峰h連續(xù)h劑量/片mg排泄路徑格列本脲優(yōu)降糖Glibenclamide152-816-242.5腎格列齊特達美康Gliclazide302-610-1680腎格列吡嗪美吡達Glipizide301.5-34-65腎格列喹酮糖適平Gliguidon301.5-34-63095%膽格列美脲亞莫利Glimepiride152-10241膽、腎瑞格列奈諾和龍Repaglinide150.5-23-40.590%膽甲苯磺丁脲D-860Tolbutamide304-68-12500腎糖尿病的藥物治療第17頁KATP通道組成：由SUR及KIR緊密結合，形成完整復合體，4對1:1復合體組成KATP通道SUR（磺脲類受體）：能夠調整通道活性，分SUR1、SUR2（A、B）SUR1與SUR2有70％同源性（424氨基酸殘基中390個相同）KIR（K內向調整子）：K＋流向通道，有6類糖尿病的藥物治療第18頁KATP通道亞單位(Kir及SUR)組織分布差異SURKir胰島β-細胞SUR1Kir6.2心肌細胞SUR2AKir6.2骨骼肌細胞SUR2AKir6.2平滑肌細胞（血管）SUR2BKir6.1平滑肌細胞（非血管）SUR2BKir6.2神經元SUR2BKir6.2神經膠質細胞SUR1Kir6.1糖尿病的藥物治療第19頁缺血預適應現(xiàn)象(IP)冠狀動脈長時間堵塞造成心肌較大面積梗塞灶重復短暫血管堵塞使得心肌在隨即長時間堵塞中形成較小梗塞灶

糖尿病的藥物治療第20頁IP機制－心肌KATP

通道作用?正常心肌細胞K+關閉

缺血心肌細胞K+ATP水平下降↑心肌缺血保護性超極化作用糖尿病的藥物治療第21頁SUs與缺血預適應現(xiàn)象(IP)●IP是一個內源性保護機制，使心臟免于致死性缺血

●輕度缺血時，心臟KATP通道自動開放，出現(xiàn)IP

●抑制KATP開放藥品對缺血心肌可能有害

●糖尿病心肌常處于缺血狀態(tài)糖尿病的藥物治療第22頁磺脲類藥品與心臟存在部位KATP通道基礎狀態(tài)刺激條件作用胰島細胞開放血糖增加時關閉胰島素分泌心肌細胞關閉缺血缺氧時開放降低心肌耗能

缺血預適應

潛在心律失常血管平滑肌細胞關閉缺血缺氧時開放血管擴張KATP通道生理功效糖尿病的藥物治療第23頁●糖尿病心肌常處于缺血狀態(tài)，KATP通道處于開放狀態(tài)－保護作用●一些磺脲類降糖藥不為心臟或胰腺KATP通道選擇，在刺激胰腺INS釋放同時影響心臟IP糖尿病的藥物治療第24頁SUs失效原發(fā)性失效：嚴格飲食控制，SU用量達最大劑量（優(yōu)降糖10mg/d）并連續(xù)2周，血糖未良好控制或血糖降低<30%

繼發(fā)性失效:在最初成功控制血糖后藥品失去療效

糖尿病的藥物治療第25頁磺脲類降糖藥繼發(fā)失效患者特點發(fā)病時血糖較高，尤以空腹血糖>11mmol/L發(fā)病年紀輕體型正?；蚱莅Y狀比較顯著或有酮癥-C功效低下

DiabetesMedicine15(4):291-3031998AprUKPDS糖尿病的藥物治療第26頁口服降糖藥繼發(fā)失效治療●保留原有口服降糖藥●聯(lián)合胰島素治療●胰島素日劑量靠近生理劑量時改成胰島素替換治療糖尿病的藥物治療第27頁雙胍類降糖藥糖尿病的藥物治療第28頁UKPDS：二甲雙胍對超重患者并發(fā)癥影響二甲雙胍強化治療磺脲類或胰島素強化治療危險性改變＊P值危險性改變＊P值糖尿病相關終點↓32％0.0023↓7％NS糖尿病相關死亡↓42％0.017↓20％NS所以原因死亡↓36％0.011↓8％NS心肌梗死↓39％0.01↓21％NS微血管病變↓29％NS↓16％NS＊與常規(guī)治療組比較UKPDSGroup,

Lancet1998;352糖尿病的藥物治療第29頁肥胖:體重超出正常水平20%體重增加降低了組織中胰島素受體相對數(shù)量,降低其對胰島素敏感性,造成胰島素抵抗磺脲類和胰島素治療對體重影響肥胖食欲胰島素下丘腦抑食信號(饑餓)受體數(shù)量和敏感性脂肪合成肥胖與胰島素抵抗糖尿病的藥物治療第30頁肥胖與胰島素抵抗肥胖伴有FFA增加FFA,抑制了糖攝取,氧化和糖原合成和競爭胰島素底物,降低其對胰島素敏感性,加重胰島素抵抗依賴于胰島素受體磷酸化反應細胞因子/脂肪細胞因子反應,食欲調整肥胖食欲胰島素下丘腦抑食信號(饑餓)脂肪合成血漿FFAFFA氧化糖攝取,氧化糖原合成胰島素底物胰島素敏感性糖尿病的藥物治療第31頁肥胖病人急性冠脈事件危險性1.02.692.732.91(1.36-5.31)(1.39-5.35)(1.49-5.67)P=0.004P=0.003P=0.002腰-髖比相對危險性95%CI急性冠脈事件發(fā)生率(%)EurHeartJ()23,706糖尿病的藥物治療第32頁中國人群中心血管危險性

與BMI關系

28空腹血糖總膽固醇血壓HDL-C2RF<20

20

2122

23

24

25

2627010203040506070BMI發(fā)生率(%)男空腹血糖總膽固醇血壓HDL-C2RF0102030405060<20

20

2122

23

24

25

2627

28BMI女Obesityreviews;3,147RF=危險因子(RiskFactor)糖尿病的藥物治療第33頁二甲雙胍治療:身體指標改變Diabetes.1999;48:A315數(shù)據均為均數(shù),治療時間:6個月。體重(kg)BMI(Kg/m2)總體脂(L)總皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)內臟脂肪(L)肌肉質量與基礎狀態(tài)相比改變-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

與基礎狀態(tài)相比下降%

4%4%9%7%11%15%沒有改變P值

0.0060.0060.0140.0250.0130.01NS糖尿病的藥物治療第34頁UKPDS34,Lancet1998;352:854-8650246810體重二甲雙胍常規(guī)治療(僅控制飲食)格列苯脲胰島素氯磺丙脲-5-2.502.557.510隨機化后時間(年)平均改變(kg)UKPDS:體重結果糖尿病的藥物治療第35頁-細胞高血糖胰島素分泌缺點增加肝糖產生DeFronzo.Diabetes1988;37:667-687+格華止抑制肝糖產生降低糖攝取格華止延緩腸道對葡萄糖吸收

全方面降糖機制－徹底改進糖尿病基本生理、病理紊亂格華止分解游離脂肪酸格華止增加葡萄糖利用糖尿病的藥物治療第36頁雙胍類適應癥與優(yōu)點適應癥：肥胖T2DM

與其它降糖藥聯(lián)合使用

（尤其是SUs、INS聯(lián)合應用）

優(yōu)點：單獨使用不發(fā)生低血糖

不增加體重/減輕體重糖尿病的藥物治療第37頁臨床慣用雙胍類藥品鹽酸二甲雙胍0.25g/cap

格華止0.85g/cap糖尿病的藥物治療第38頁雙胍類非適應癥與不良反應非適應癥：急性糖尿病合并癥及應激狀態(tài)

肝、腎功效損害

妊娠

不良反應：消化道癥狀

維生素B12和葉酸缺乏

乳酸性酸中毒糖尿病的藥物治療第39頁格華止?

是雙胍類降糖藥首選——鹽酸二甲雙胍普通片吸收顯著優(yōu)于腸溶片何林等.華西藥學雜志;,19(3):179-181(μg/ml)上圖為服用兩制劑后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h血藥濃度血藥濃度糖尿病的藥物治療第40頁格華止改進代謝綜合癥患者

相關指標-12-10-8-6-4-20DBP(mmHg)P=0.26BIGPRO1.2trialDiabetesMetabResRev;16:2P=0.18SBP(mmHg)甘油三脂(10Xmmol/L)P=0.51空腹胰島素(pmol/L)P=0.04總膽固醇素(10Xmmol/L)P=0.05ApoB(mg/dL)P=0.008格華止850mg,BID撫慰劑糖尿病的藥物治療第41頁二甲雙胍與急性冠脈綜合癥●雙胍類藥品增加糖無氧酵解、乳酸增多

●急性冠脈事件時組織缺氧，同時有潛在

腎功效衰竭傾向

●應激狀態(tài)時胰島素缺乏更為突出，易造成

乳酸酸中毒

－防止使用雙胍類藥品糖尿病的藥物治療第42頁格華止使用注意事項禁忌癥

-腎功效不全:血清肌酐水平高于15mg/L(男)或14mg/L(女)-急、慢性代謝性酸中毒(包含酮癥酸中毒)-慢性心功效不全

-對鹽酸二甲雙胍過敏

-行腸外碘化造影劑放射學檢驗

注意

-肝功效不全者慎用

-防止飲酒

-監(jiān)測腎功效(肌酐去除率)-不推薦在孕婦使用糖尿病的藥物治療第43頁α–糖苷酶抑制劑作用機制碳水化合物（淀粉、多糖、雙糖）α–糖苷酶小腸上段單糖血液α–糖苷酶抑制劑

（拜糖平、倍欣）小腸下段

結腸競爭力強400倍α–糖苷酶糖尿病的藥物治療第44頁α–糖苷酶抑制劑特點

●與α–糖苷酶結合時間為4小時

●

95％在腸道排泄

●控制餐后血糖效果好

●單獨使用不發(fā)生低血糖

●

可聯(lián)合應用于T1DM及T2DM

●

18歲以下及孕婦禁用糖尿病的藥物治療第45頁

●

腹脹、腹痛、排氣多為常見副作用

●作用與胃腸道副反應呈劑量依賴性●連續(xù)服用副作用深入減小

●不增加體重糖尿病的藥物治療第46頁T2DM自然病程FBSIRinsulinPBSGlucoselevelDuration(yrs)Insulinlevel7.0mmol/L糖尿病的藥物治療第47頁胰島素抵抗—

是各種代謝和心血管疾病主要病因糖尿病的藥物治療第48頁BanerjiMA,etal.AmJPhysiol1997;273:E425–E432.18161412108642005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)每一單位體表面積皮下組織脂肪體積

area(ml/m2)18161412108642001,0002,0003,0004,0005,000每一單位體表面積內臟組織脂肪體積Visceraladiposetissuevolume

perunitsurfacearea(ml/m2)葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)

WomenMen內臟肥胖與胰島素抵抗相關P<0.0001糖尿病的藥物治療第49頁

NCEP-ATPIII確定代謝綜合征指標具備以下3個或更多指標

空腹血糖≥110mg/dl

血壓≥130/85mmHg

甘油三酯≥150mg/dl

HDL-C男性<40mg/dl,女性<50mg/dl腹型肥胖腰圍男性>102cm，女性>88cm糖尿病的藥物治療第50頁胰島素抵抗經常是T2DM關鍵糖尿病的藥物治療第51頁進展為2型糖尿病患者代謝情況二者均異常(54%)胰島素抵抗;胰島素分泌正常(28.7%)二者均增加(1.5%)胰島素分泌下降;胰島素敏感(15.9%)(n=195)Haffneretal.Circulation;101:975–980.隨訪:7年糖尿病的藥物治療第52頁ModifiedformO'RahillyBMJ1997;314:955Type2diabetes----Theinteractionbetweendeclining-cellfunctionandincreasinginsulinresistance0255075100-cellfunctionInsulinresistanceLateonsetLateonsetMODYAgeEarlyonsetaging糖尿病的藥物治療第53頁噻唑烷二酮作用機制羅格列酮(文迪雅，4mg/片)噻唑烷二酮胰島素敏感組織

(肝臟、脂肪、肌肉)過氧化物酶體增殖活化受體

(PPARr)各種蛋白質合成GLUT4表示＋＋葡萄糖利用降低胰島素抵抗糖尿病的藥物治療第54頁文迪雅可降低內源胰島素水平JonesNPetal.Diabetologia1999;42(Suppl1):A229,Abs859胰島素胰島素原32–33裂解胰島素原*

P<0.0001格列本脲最適劑量(n=203)文迪雅4mg(n=195)文迪雅8mg(n=189)平均內源胰島素和胰島素原(%由基線改變)-40-30-20-100102030******Intent-to-treatpopulation糖尿病的藥物治療第55頁注意事項有活動性肝臟疾患臨床表現(xiàn)或血清轉氨酶高于正常上限2.5倍者禁用服用文迪雅前檢測肝功。最初一年每2個月檢測一次肝功，以后定時檢驗糖尿病的藥物治療第56頁噻唑烷二酮與心臟●水鈉潴留作用－引發(fā)浮腫

●已經有或存在潛在心功效不全

患者慎用糖尿病的藥物治療第57頁T2DM診療時，B細胞功效已降至50％糖尿病的藥物治療第58頁伴隨糖尿病病程進展

多數(shù)DM患者最終都將經過胰島素

治療來到達良好血糖控制糖尿病的藥物治療第59頁T2DM胰島素治療適應癥●嚴重慢性并發(fā)癥、肝腎功效嚴重受損

●口服降糖藥失效或血糖不能達標

●因口服藥品副作用不能堅持者

●消瘦病人不能排除LADA

●應激狀態(tài)(急性并發(fā)癥、感染、手術等)

●初診病人FBS>13.9mmol/L糖尿病的藥物治療第60頁INS治療機理抑制肝糖產生(HGP)/輸出(HGO)

→阻止肝糖產生和分解促進外周肌肉Glut4合成、轉位 →G攝取/利用(糖原合成及糖氧化)抑制脂解→↓FFA、LDL－TG

→抗酮體形成

全方面糾正DM代謝紊亂糖尿病的藥物治療第61頁胰島素發(fā)覺和臨床應用

－開創(chuàng)了糖尿病治療新紀元

◆動物胰島素→人胰島素◆提純技術成熟

◆注射愈加簡便和準確糖尿病的藥物治療第62頁T2DM胰島素治療進階方案OHA聯(lián)合治療血糖控制無法達標(FBS<7.0,HbA1c<7%)白天OHA＋睡前INS血糖控制無法達標停用OHA，天天二次INSCSII或胰島素泵血糖控制無法達標第一階段第二階段第三階段糖尿病的藥物治療第63頁UKPDS：隨時間推移，單一

治療降糖作用逐步減弱糖尿病的藥物治療第64頁T2DM聯(lián)合治療基礎●單一治療藥品繼發(fā)性失效率

磺脲類藥品每年10％

雙胍類藥品每年10％

●胰島功效早期保護理念糖尿病的藥物治療第65頁糖尿病的藥物治療第66頁糖尿病的藥物治療第67頁非肥胖2型糖尿病降糖治療步驟飲食

運動

體重控制＃失敗加磺脲類、雙胍類、糖苷酶抑制劑或格列奈失敗聯(lián)合磺脲類或格列奈與雙胍和/或糖苷酶抑制劑和/或TZD＃＃失敗加胰島素或轉為胰島素治療＃＃＃＃：假如控制差盡早口服藥品

＃＃：有代謝綜合癥表現(xiàn)者可盡早使用＃＃＃：連續(xù)高血糖、肝腎功效差、

合并其它疾病、手術、妊娠盡早使用糖尿病的藥物治療第68頁超重或肥胖2型糖尿病降糖治療步驟飲食

運動

體重控制＃失敗加雙胍類、TZD或糖苷酶抑制劑聯(lián)合以上2－3種或加磺脲類或格列奈加胰島素或轉為胰島素治療＃＃失敗失?。＃杭偃缈刂撇畋M早口服藥品

＃＃：連續(xù)高血糖、肝腎功效差、合

并其它疾病、手術、妊娠盡早使用糖尿病的藥物治療第69頁T2DM血糖控制與年紀Therapeuticaims

AccompanyingillnessesNormoglycaemia

preventinglong-termdiabeticcomplications

Controlcardio-vasculardiseaserisk