藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座專家講座

藥品毒理學(xué)第一講中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥品毒理學(xué)教研室郝麗英藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第1頁(yè)藥品毒理學(xué)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥品毒理學(xué)教研室藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第2頁(yè)第一章總

論中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥品毒理學(xué)教研室郝麗英第一節(jié)概論藥

物

毒

理

學(xué)藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第3頁(yè)一、毒理學(xué)毒理學(xué)：toxicology、毒物研究早期毒理學(xué)：研究不一樣毒物使用，著重毒物對(duì)機(jī)體急性危害或致死作用。當(dāng)代毒理學(xué)：研究在特定情況下，生命有機(jī)體接觸化學(xué)、生物或物理物質(zhì)產(chǎn)生有害作用（毒性）科學(xué)。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第4頁(yè)是研究毒性物質(zhì)對(duì)機(jī)體有害作用及其發(fā)生、機(jī)制、結(jié)果以及危害原因科學(xué)。主要用于對(duì)外源性物質(zhì)安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)定。毒理學(xué)藥品毒理學(xué)是毒理學(xué)一個(gè)相對(duì)年輕分支，已廣泛表達(dá)在新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第5頁(yè)藥品毒理學(xué)（drugtoxicology)：是研究藥品對(duì)生命有機(jī)體有害作用科學(xué)。研究人類在應(yīng)用藥品防病治病過(guò)程中，藥品不可防止地造成機(jī)體局部或全身病理學(xué)改變，甚至引發(fā)不可逆損傷或致死作用；同時(shí)也研究對(duì)機(jī)體有害作用發(fā)生、機(jī)制、結(jié)果及危險(xiǎn)原因科學(xué)。包含新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥等方面。二、藥品毒理學(xué)及其相關(guān)定義藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第6頁(yè)有毒（toxic)：毒性（toxicity)：靶部位（targetsite)：靶組織（target

tissue）：靶器官（targetorgan)：直接毒性作用：間接毒性作用：相關(guān)定義藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第7頁(yè)三、藥品毒理學(xué)研究領(lǐng)域和任務(wù)1、描述性毒理學(xué)考慮藥品毒性結(jié)果，為藥品安全性評(píng)價(jià)和其它常規(guī)需要提供信息。（急性或長(zhǎng)久毒性、遺傳毒性、生殖毒性和致癌性；毒物代謝和去除、毒物吸收分布蓄積；毒性作用量效試驗(yàn)）。2、機(jī)制毒理學(xué)經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，說(shuō)明藥品產(chǎn)生毒性細(xì)胞或組織生理生化改變，確定并說(shuō)明藥品產(chǎn)生毒性機(jī)制。3、應(yīng)用毒理學(xué)法醫(yī)毒理學(xué),臨床毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué),職業(yè)毒理學(xué)藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第8頁(yè)藥品毒理學(xué)基本目標(biāo)：?認(rèn)識(shí)并掌握藥品毒性作用，為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)；?以在用藥過(guò)程中防止或減輕這些有毒作用發(fā)生。藥品毒理學(xué)任務(wù)：包含臨床毒理學(xué)、新藥臨床試驗(yàn)、藥品流行病學(xué)研究任務(wù)。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第9頁(yè)藥品是一把雙刃劍致病藥理學(xué)藥品毒理學(xué)安全合理用藥Pharma-cology治病PharmaceuticalToxicology藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第10頁(yè)四、毒物分類毒物（人工制造）與毒素（天然產(chǎn)生）分類方法：靶器官（肝,腎,造血系統(tǒng)）用途（藥品,化裝品,溶劑,食品添加劑）

起源（動(dòng)物,植物）

毒性作用（致癌,致畸,致突變）

作用機(jī)制（巰基抑制劑,高鐵血紅蛋白形成劑）藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第11頁(yè)五、藥品中毒特征?劑量：藥品在慣用劑量下，普通極少出現(xiàn)毒性作用。只有在劑量過(guò)高、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、才會(huì)出現(xiàn)毒性效應(yīng)。?代謝：有時(shí)是代謝產(chǎn)物有毒性。?用藥者本身：過(guò)敏體質(zhì)、遺傳異常者。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第12頁(yè)量反應(yīng)?量效關(guān)系：藥品毒性效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成百分比，稱為量效關(guān)系。?量反應(yīng)：毒性效應(yīng)強(qiáng)弱呈連續(xù)增減量變，稱為量反應(yīng)。例：心率快慢等。?S型曲線：

對(duì)數(shù)濃度(橫)和毒性效應(yīng)(縱)作圖；

中段斜率陡→毒性效應(yīng)猛烈；中段斜率平坦→毒性效應(yīng)緩解；藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第13頁(yè)質(zhì)反應(yīng)?質(zhì)反應(yīng)：毒性效應(yīng)以全或無(wú)、陰性或陽(yáng)性等表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。?毒性效應(yīng)強(qiáng)弱以陽(yáng)性率表示；?S型曲線：對(duì)數(shù)劑量或濃度(橫)和累加陽(yáng)性率(縱)作圖；能夠看出半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第14頁(yè)半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50）：能引發(fā)50%動(dòng)物或試驗(yàn)標(biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)濃度或劑量。半數(shù)致死量（medianeffectivedose,LD50）

：能引發(fā)50%動(dòng)物死亡濃度或劑量。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第15頁(yè)治療指數(shù)：TI=LD50/ED50ED50（medianeffectivedose）:LD50（medianlethaldose）:

藥品試驗(yàn)動(dòng)物L(fēng)D50和ED50比值稱為治療指數(shù)（therapeuticindex,TI），用以表示藥品安全性。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第16頁(yè)?有效量曲線和致死量曲線斜率不一樣時(shí)，以TI評(píng)價(jià)藥品安全性并不可靠。?安全范圍（marginofsafety）：ED99~LD1（或ED95~LD5）之間距離。值越大越安全。安全范圍藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第17頁(yè)六、藥品毒性作用類別藥品不良反應(yīng)（adversereaction)：凡是不符適用藥目標(biāo)并為病人帶來(lái)不適或痛苦有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥品不良反應(yīng)。包含：副反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌性、致畸性、致突變性；藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第18頁(yè)毒性作用:是藥品不良反應(yīng)一部分，往往是藥品固有作用，在劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多是表達(dá)危害性反應(yīng)。在普通情況下是能夠預(yù)知，但不一定是能夠防止。變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)也歸屬于藥品毒性作用。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第19頁(yè)藥源性疾病:

druginduceddisease少數(shù)較嚴(yán)重不良反應(yīng)較難恢復(fù)，成為藥源性疾病。如：慶達(dá)霉素引發(fā)神經(jīng)性耳聾，肼屈嗪引發(fā)紅斑狼瘡。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第20頁(yè)藥品毒性作用類別藥品不良反應(yīng)副反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)毒性作用致癌性致畸性致突變性藥源性疾病藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第21頁(yè)藥品不良反應(yīng)（ADR）：（adversedrugreactions,簡(jiǎn)稱ADR）；凡是不符適用藥目標(biāo)并為病人帶來(lái)不適或痛苦有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥品不良反應(yīng)。

不良反應(yīng)/副作用/毒性反應(yīng)/毒性作用藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第22頁(yè)一個(gè)藥品常有各種作用，在正常劑量情況下出現(xiàn)與用藥目標(biāo)無(wú)關(guān)反應(yīng)稱為副作用（sideeffect）。普通說(shuō)來(lái)，副作用比較輕微，多為可逆性機(jī)能改變，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目標(biāo)不一樣而改變，如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當(dāng)阿托品用于解除膽道痙攣時(shí)，心悸、口干成為副作用。副作用藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第23頁(yè)毒性反應(yīng)：在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或體內(nèi)藥品蓄積過(guò)多時(shí)才出現(xiàn)反應(yīng)。藥品引致毒性反應(yīng)所造成連續(xù)性功效障礙或器質(zhì)性病變，停藥后恢復(fù)較慢，甚至終生不愈。毒性作用：包含毒性反應(yīng)和其它幾個(gè)反應(yīng)。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第24頁(yè)?在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或體內(nèi)藥品蓄積過(guò)多時(shí)才出現(xiàn)反應(yīng)。?例：利福平?普通是能夠預(yù)知，是應(yīng)該防止。（一）毒性反應(yīng)(toxicreaction)從藥理毒理學(xué)角度而言，藥品毒性作用包含以下幾個(gè)：毒性作用藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第25頁(yè)?急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)?慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌新藥臨床前評(píng)價(jià)作用：?急性毒性試驗(yàn)：治療指數(shù)、對(duì)機(jī)體可能損害；?慢性毒性試驗(yàn)：慢性毒性靶器官、損害可逆性。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第26頁(yè)?治療指數(shù)小幾類藥品：洋地黃類，氨基糖苷類、降糖藥（胰島素，磺酰脲類）、抗癌藥、抗凝藥（肝素）、抗心律失常藥、抗癲癇藥（苯妥英鈉）、抗高血壓藥（b受體阻斷劑）藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第27頁(yè)（二）變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)?機(jī)體對(duì)藥品不正常免疫反應(yīng)，非肽類藥品作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過(guò)敏化過(guò)程而發(fā)生反應(yīng)。也稱過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)。?特點(diǎn)：因藥因人而異，與藥品效應(yīng)及劑量無(wú)關(guān)，用藥理拮抗藥解救無(wú)效。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第28頁(yè)?反應(yīng)：皮疹、皮炎、支氣管哮喘、過(guò)敏性血小板降低、肝腎功效損害、過(guò)敏性休克，嚴(yán)重可致死。?過(guò)敏物質(zhì)：藥品本身或代謝物或雜質(zhì)。例：青霉素。與水解產(chǎn)物青霉噻唑酸和青霉烯酸相關(guān)。現(xiàn)用現(xiàn)配。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第29頁(yè)?皮膚過(guò)敏試驗(yàn)：有作用，但有局限。問(wèn)詢過(guò)敏史。慎用易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)藥品。?新藥臨床研究能夠發(fā)覺(jué)一些有變態(tài)反應(yīng)藥品，但因?yàn)榉N屬差異，有不足。?常選豚鼠作試驗(yàn)動(dòng)物。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第30頁(yè)（三）特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）?用藥者有先天性遺傳異常，對(duì)一些藥品反應(yīng)尤其敏感，出現(xiàn)反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不一樣。藥理遺傳異常所致。?特點(diǎn)：與藥品固有藥理作用基本一致、嚴(yán)重程度與劑量成百分比。?抗瘧藥伯氨喹引發(fā)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第31頁(yè)（四）致癌性（carcinogenesis）?屬于長(zhǎng)久用藥產(chǎn)生毒性：遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物致癌?能夠是遲發(fā)效應(yīng)：己烯雌酚胚胎20-30年陰道癌參見(jiàn)第21頁(yè)圖1-4藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第32頁(yè)?已被列入致癌物或能致癌物有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、?已經(jīng)有致癌報(bào)道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第33頁(yè)（五）生殖毒性和發(fā)育毒性(reproductiveanddevelopmentaltoxicity）生殖毒性：針對(duì)育齡人群，用藥后對(duì)生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生毒性。發(fā)育毒性：關(guān)注藥品對(duì)胚胎影響，尤其是藥品致畸毒性。多代生殖毒性評(píng)價(jià)：包括藥品對(duì)子代生殖系統(tǒng)影響。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第34頁(yè)（六）致突變與遺傳毒性(mutagenesisandgenetictoxicity)?藥品損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對(duì)人類本身（致癌毒性）及后代影響（致畸毒性）。?染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）；遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第35頁(yè)突變后果損害細(xì)胞排除。DNA損害血液系統(tǒng)疾病、癌變（致癌毒性）畸變（致畸毒性）損害細(xì)胞成活。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第36頁(yè)速發(fā)性毒性作用：治療過(guò)程中，給藥后很快出現(xiàn)。遲發(fā)性毒性作用：給藥后很久才出現(xiàn)。如乙烯雌酚?？赡嫘远拘孕?yīng)：停藥或減量后能夠逐步減輕消失。不可逆性毒性效應(yīng)：一旦出現(xiàn)，就不可逆轉(zhuǎn)。局部毒性作用：全身毒性作用：藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第37頁(yè)·藥品研制開(kāi)發(fā)（臨床前研究）時(shí)怎樣觀察藥品毒性作用·新藥物臨床前藥理毒理研究主要內(nèi)容:普通藥理研究急性毒性作用長(zhǎng)久毒性作用特殊毒性作用部位局部反應(yīng)毒理學(xué)研究毒性作用安全性藥理研究副作用藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第38頁(yè)藥品是一把雙刃劍致病藥理學(xué)藥品毒理學(xué)安全合理用藥Pharma-cology治病PharmaceuticalToxicology藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第39頁(yè)藥品毒性作用類別藥品不良反應(yīng)副反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)毒性作用致癌性致畸性致突變性藥源性疾病藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第40頁(yè)第一章

總論一、敘述題1．舉例說(shuō)明藥品毒性作用類別。2.

試述新藥臨床前毒理學(xué)研究目標(biāo)、意義及不足和新藥上市后仍應(yīng)注意問(wèn)題。3.

試述修復(fù)不全造成藥品毒性機(jī)制。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第41頁(yè)二、解釋下述概念:1.

藥品毒理學(xué)；2.

治療指數(shù)（therapeuticindex）；3.

安全范圍(marhinofsafety)；4.

毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.

靶部位（targetsite）；6.

量反應(yīng)（gradedresponse）；7.

質(zhì)反應(yīng)（all-or-onenresponse）；8.

變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）；9.

特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）；10.毒性反應(yīng)（toxicreaction）；11.遲發(fā)性毒性作用（delayedtoxicity）；12.不可逆性毒性效應(yīng)（irreversibletoxiceffects）；藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第42頁(yè)藥品毒理學(xué)第二講中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥品毒理學(xué)教研室郝麗英藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第43頁(yè)七、藥品毒性評(píng)價(jià)程序（一）新藥臨床前毒理學(xué)研究意義?嚴(yán)重藥害事件使人們認(rèn)識(shí)到新藥臨床前毒理學(xué)研究主要意義。?新藥臨床前毒理學(xué)（非臨床安全性研究）包括全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥安全性提供試驗(yàn)依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測(cè)提供主要信息。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第44頁(yè)藥害事件1、沙立度胺與海豹畸形藥品：沙立度胺，反應(yīng)停；治療妊娠嘔吐；時(shí)間:1957年上市；國(guó)家:德國(guó)及其它國(guó)家；危害：海豹畸形；意義：加強(qiáng)新藥臨床前藥品毒理學(xué)評(píng)價(jià)。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第45頁(yè)2、乙烯雌酚與少女陰道癌?藥品：乙烯雌酚；?治療：患者母親，保胎；?美國(guó)，1966-69年；?危害：少女陰道癌（8-25歲）；?遲發(fā)性毒性作用。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第46頁(yè)3、磺胺酏劑與腎臟損害?藥品：二甘醇磺胺酏劑；?治療：感染性疾?。?美國(guó)，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)同意，采取二甘醇代替酒精；?危害；腎功效衰竭；藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第47頁(yè)4、拜斯停與橫紋肌溶解癥?藥品名：西立伐他汀鈉片?治療：高脂/膽固醇血癥；?德國(guó)拜爾企業(yè)，1997年上市；我國(guó)4月進(jìn)口；?危害：橫紋肌溶解癥，腎損害；?FDA于8月8日，我國(guó)于8月9日，禁止使用拜斯停。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第48頁(yè)5、鹽酸苯丙醇胺與腦卒中?藥品：鹽酸苯丙醇胺，PPA;?鼻塞；?含于各種感冒藥中（當(dāng)初康泰克、康得、感冒靈膠囊）；?危害：出血性腦卒中；?FDA于11月6日，我國(guó)于11月14日撤消一切含PPA制劑。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第49頁(yè)6、氨基糖苷類抗生素與耳聾?藥品：慶大霉素，卡那霉素；?治療：感染性疾??；?危害：我國(guó)聾啞兒童180萬(wàn)，藥品致聾啞占60%，約100萬(wàn)。嚴(yán)重藥害事件使人們認(rèn)識(shí)到新藥臨床前等藥品毒理學(xué)研究主要意義。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第50頁(yè)?嚴(yán)重藥害事件使人們認(rèn)識(shí)到新藥臨床前毒理學(xué)研究主要意義。?新藥臨床前毒理學(xué)（非臨床安全性研究）包括全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥安全性提供試驗(yàn)依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測(cè)測(cè)提供主要信息。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第51頁(yè)新藥臨床前毒理學(xué)研究目標(biāo)：（1）發(fā)覺(jué)中毒劑量；（2）發(fā)覺(jué)毒性反應(yīng)；（3）確定安全范圍；（4）尋找毒性靶器官；（5）判斷毒性可逆性；藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第52頁(yè)新藥臨床前毒理學(xué)研究目標(biāo)和意義（1）經(jīng)過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)以確立：出現(xiàn)毒性反應(yīng)癥狀、程度、劑量、時(shí)間、靶器官以及損傷可逆性；安全劑量及安全范圍。（2）經(jīng)過(guò)上述資料取得，到達(dá)預(yù)測(cè)人類臨床用藥可能毒性，并制訂防治辦法；同時(shí)推算臨床研究安全參考劑量和安全范圍目標(biāo)。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第53頁(yè)新藥臨床前評(píng)價(jià)不足1、種屬差異：假陽(yáng)性或假陰性2、試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限：3、健康狀態(tài)不一樣：4、研究方法局限：藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第54頁(yè)新藥上市后仍應(yīng)注意問(wèn)題了解藥品毒理學(xué)研究不足，能更加好地認(rèn)識(shí)新藥在臨床試驗(yàn)時(shí)，甚至上市后，動(dòng)物試驗(yàn)未觀察到毒性仍有可能出現(xiàn)。應(yīng)親密關(guān)注藥品作用雙重性，盡可能降低藥品在發(fā)揮治療作用時(shí)，對(duì)人類造成毒性反應(yīng)。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第55頁(yè)藥源性疾病發(fā)生呈上升趨勢(shì):?藥源性疾?。?藥品流行病學(xué)：?發(fā)病率前四位疾?。盒难芗膊　┌Y、感染性疾病、藥源性疾病。?必須加強(qiáng)新藥審批，加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第56頁(yè)（二）新藥臨床前藥理毒理研究主要內(nèi)容11項(xiàng)：主要藥效學(xué)試驗(yàn)，普通藥理試驗(yàn)，急性毒性試驗(yàn)，長(zhǎng)久毒性試驗(yàn)，過(guò)敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成份相互影響試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)，生殖毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)，依賴性試驗(yàn)，動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第57頁(yè)1、藥品注冊(cè)分類（1）未在國(guó)內(nèi)外上市銷售藥品；（2）改變給藥路徑還未在國(guó)內(nèi)外上市銷售藥品；（3）已在國(guó)外市場(chǎng)上銷售但未在國(guó)內(nèi)上市銷售藥品；（4）改變已上市銷售鹽類藥品酸根、堿基，但不改變藥理作用原料藥或制劑。（5）改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型，但不改變給藥路徑制劑；（6）已經(jīng)有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)原料藥或制劑。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第58頁(yè)一、綜述資料

1、藥品名稱；

2、證實(shí)性文件；

3、立題目標(biāo)與依據(jù)；

4、對(duì)主要研究結(jié)果總結(jié)及評(píng)價(jià)；

5、藥品說(shuō)明書(shū)樣稿、起草說(shuō)明及最新參考文件；

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿；

二、藥學(xué)研究資料

7、藥學(xué)研究資料綜述；

8、原料藥生產(chǎn)工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資

料及文件資料；

9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份試驗(yàn)資料及文件資料；

10、質(zhì)量研究工作試驗(yàn)資料及文件資料；

11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品；

12、樣品檢驗(yàn)匯報(bào)書(shū)；

13、輔料起源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

14、藥品穩(wěn)定性研究試驗(yàn)資料及文件資料；

15、直接接觸藥品包裝材料和容器選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

三、藥理毒理研究資料

16、藥理毒理研究資料綜述；

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料；

18、普通藥理研究試驗(yàn)資料及文件資料；

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文件資料；

20、長(zhǎng)久毒性試驗(yàn)資料及文件資料；

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、

粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)特殊安全性

試驗(yàn)研究和文件資料；

22、復(fù)方制劑中各種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響試驗(yàn)

資料及文件資料；

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文件資料；

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文件資料；

25、致癌試驗(yàn)資料及文件資料；

26、依賴性試驗(yàn)資料及文件資料；

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料；

四、臨床研究資料

28、國(guó)內(nèi)外相關(guān)臨床研究資料綜述；

29、臨床研究計(jì)劃及研究方案；

30、臨床研究者手冊(cè)；

31、知情同意書(shū)樣稿、倫理委員會(huì)同意件；

32、臨床研究匯報(bào)；藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第59頁(yè)2、藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目

共12項(xiàng)藥理毒理研究資料綜述1項(xiàng)藥理毒理研究資料11項(xiàng)11項(xiàng)：主要藥效學(xué)試驗(yàn)，普通藥理試驗(yàn)，急性毒性試驗(yàn)，長(zhǎng)久毒性試驗(yàn)，過(guò)敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成份相互影響試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)，生殖毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)，依賴性試驗(yàn)，動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第60頁(yè)（三)藥品毒性臨床前評(píng)價(jià)程序第一水平，急性毒性試驗(yàn)：（1）致死量效曲線和可能器官損傷；（2）眼睛和皮膚刺激性試驗(yàn)；（3）致突變活性初篩。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第61頁(yè)第二水平，長(zhǎng)久毒性試驗(yàn)（第一階段）（1）兩種品系、35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用路徑；（2）器官毒性試驗(yàn)、死亡情況、體重改變、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢驗(yàn)；（3）致突變活性第二階段篩選；（4）生殖毒性試驗(yàn)；（5）受試動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究；（6）行為試驗(yàn)；（7）協(xié)同、增效、拮抗作用。

藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第62頁(yè)第三水平，長(zhǎng)久毒性試驗(yàn)（第二階段）（1）動(dòng)物長(zhǎng)久毒性試驗(yàn)（六個(gè)月以上）；（2）哺乳類動(dòng)物致突變?cè)囼?yàn)；（3）嚙齒類動(dòng)物2年至癌試驗(yàn)；（4）人類藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；（5）人類臨床試驗(yàn)；（6）短期和長(zhǎng)久用藥流行病學(xué)資料。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第63頁(yè)（四）藥品毒理學(xué)研究在新藥臨床試驗(yàn)階段任務(wù)第一期臨床研究第二期臨床研究第三期臨床研究不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)探索安全人用劑量安全性{大范圍社會(huì)考查提升療效，降低不良反應(yīng)療效（有效性）不良反應(yīng)（安全性）藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第64頁(yè)第一章

總論一、敘述題1．舉例說(shuō)明藥品毒性作用類別。2.

試述新藥臨床前毒理學(xué)研究目標(biāo)、意義及不足和新藥上市后仍應(yīng)注意問(wèn)題。3.

試述修復(fù)不全造成藥品毒性機(jī)制。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第65頁(yè)ＧＬＰＳ?非臨床試驗(yàn)研究工作質(zhì)量管理規(guī)范?GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratoryStudies?關(guān)鍵點(diǎn)有三：1、參加研究人員必須訓(xùn)練有素；2、從始至終必須有嚴(yán)格管理和監(jiān)督；3、試驗(yàn)各步驟都必須制訂出標(biāo)準(zhǔn)操作歸程。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第66頁(yè)藥品不良反應(yīng)發(fā)生率據(jù)國(guó)外相關(guān)文件報(bào)道，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率以下：

（1）住院病人：10%~20%；

（2）住院病人因藥品不良反應(yīng)死亡者：0.24%~2.9%；

（3）因藥品不良反應(yīng)而住院病人：0.3%~5.0%。藥品毒理學(xué)研究意義重大，任務(wù)艱巨藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第67頁(yè)中草藥藥品不良反應(yīng)

普遍認(rèn)為中草藥及其制劑比較安全，無(wú)不良反應(yīng)。但近年來(lái)，伴隨中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展，中草藥及其制劑應(yīng)用愈加廣泛，相關(guān)其不良反應(yīng)報(bào)道也逐年增多，中草藥及其制劑安全性，尤其是中草藥針劑安全性，已引發(fā)醫(yī)藥界關(guān)注。

藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第68頁(yè)

中草藥及其制劑引致不良反應(yīng)機(jī)理比較復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在人體各個(gè)系統(tǒng)，反應(yīng)程度輕重不一，其中以過(guò)敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)為多見(jiàn)。

WHO要求醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注、統(tǒng)計(jì)和匯報(bào)草藥不良反應(yīng)，以利于保障公眾用藥安全。

藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第69頁(yè)ADR監(jiān)測(cè)主要方法

鑒于藥品不良反應(yīng)危害性，WHO在60年代即制訂了國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃，針對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)前，國(guó)際上已經(jīng)有各種監(jiān)測(cè)ADR方法，這些方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)，但其目標(biāo)均在于及時(shí)、準(zhǔn)確地發(fā)覺(jué)不良反應(yīng)。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第70頁(yè)ADR監(jiān)測(cè)主要方法有以下幾個(gè)：·自發(fā)匯報(bào)系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem)；·處方事件監(jiān)測(cè)(prescriptioneventmonitoring)；·醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)(intensivehospitalmonitoring)；·病例對(duì)照研究(case-controlstudies)；·隊(duì)列研究(cohortstudies)；·醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)鏈(recordlinkage)等。

藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第71頁(yè)ADR監(jiān)測(cè)方法中哪種最慣用?

·在各種ADR監(jiān)測(cè)方法中，以自發(fā)匯報(bào)系統(tǒng)最為慣用。·自發(fā)匯報(bào)系統(tǒng)又稱自愿匯報(bào)系統(tǒng)(voluntaryreportingsystem)，在英國(guó)因?yàn)樵搮R報(bào)系統(tǒng)所用匯報(bào)卡為黃色，故稱其為黃卡系統(tǒng)(yellowcardscheme)。自發(fā)匯報(bào)系統(tǒng)是一個(gè)自愿而有組織匯報(bào)系統(tǒng)，醫(yī)務(wù)工作人員發(fā)覺(jué)藥品不良反應(yīng)后填表匯報(bào)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，后者將報(bào)表加工整理后反饋，以提升臨床安全、合理用藥水平。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第72頁(yè)優(yōu)點(diǎn)：1．監(jiān)測(cè)范圍廣，能監(jiān)測(cè)全部患者(包含住院和門診患者，以及全部上市藥品，不受時(shí)間限制，可作長(zhǎng)久觀察)；2.最為經(jīng)濟(jì)，不需要昂貴設(shè)備，耗資少，便于推廣；3.可發(fā)覺(jué)罕見(jiàn)、新不良反應(yīng)，以及特殊人群和藥品適用發(fā)生ADR；4.能夠及早發(fā)覺(jué)潛在ADR問(wèn)題信號(hào)，從而形成假說(shuō)，提出早期警告。自發(fā)匯報(bào)系統(tǒng)主要缺點(diǎn)是漏報(bào)和不報(bào)。迄今為止，自發(fā)匯報(bào)系統(tǒng)依然是上市藥品安全性監(jiān)測(cè)最主要方法，是WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃大多數(shù)組員國(guó)采取基本方法。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第73頁(yè)藥品毒理學(xué)第三講中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥品毒理學(xué)教研室郝麗英藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第74頁(yè)第二節(jié)藥物毒性作用及其機(jī)制中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥品毒理學(xué)教研室郝麗英藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第75頁(yè)藥物毒性作用發(fā)展?jié)撛陔A段抵達(dá)與靶分子相互作用細(xì)胞功效紊亂，損傷修復(fù)紊亂毒物1234毒性作用ＡＢＣ步驟路徑藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第76頁(yè)一、從給藥部位到靶組織終毒物：?與內(nèi)源性靶分子起作用，并造成結(jié)構(gòu)或功效改變毒性作用化學(xué)物質(zhì)；?原型藥品，藥品代謝產(chǎn)物或藥品在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生活性氧。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第77頁(yè)二、終毒物與靶分子反應(yīng)藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第78頁(yè)靶分子靶分子屬性·反應(yīng)性·易感性·關(guān)鍵功效反應(yīng)類型·非共價(jià)鍵結(jié)合·去氫反應(yīng)·共價(jià)鍵結(jié)合·電子轉(zhuǎn)移·酶反應(yīng)靶分子結(jié)果·功效紊亂·結(jié)構(gòu)破壞·新抗原生成終毒物終毒物與靶分子反應(yīng)藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第79頁(yè)（一）毒性反應(yīng)類型1、非共價(jià)鍵結(jié)合：·氫鍵和離子鍵形成；·終毒物和膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道和一些酶相互作用；·士寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合；·因?yàn)殒I能相對(duì)低，通常是可逆；藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第80頁(yè)2、共價(jià)鍵結(jié)合：·從根本上改變生物大分子；·含有不可逆性；

3、氫吸引：R-SHR-S-S-R4、電子轉(zhuǎn)移：血紅蛋白Fe2+血紅蛋白Fe3+5、酶反應(yīng)：蛇毒：含有損毀生物分子水解酶藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第81頁(yè)（二）靶分子屬性·靶分子通常是也能夠是普通不是大分子：核酸和蛋白質(zhì)小分子：膜脂質(zhì)高能化合物：ATP和輔酶A·靶分子是：酶：甲硫咪唑與甲狀腺過(guò)氧化物酶。受體：?jiǎn)岱扰c阿片受體。離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。

DNA:黃曲霉素與DNA。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第82頁(yè)（三）靶分子毒物效應(yīng)1、靶分子功效障礙嗎啡：阿片受體激活；佛波酯：蛋白激酶C激活;阿托品：膽堿能M受體阻斷；筒劍毒：膽堿能N受體阻斷；士寧：甘氨酸受體阻斷；河豚毒素：鈉離子通道阻斷；長(zhǎng)春堿：微管蛋白防礙聚合；松胞菌素：肌動(dòng)蛋白解聚；藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第83頁(yè)2、靶分子結(jié)構(gòu)破壞：?與DNA分子形成加成物黃曲霉素與DNA:造成復(fù)制時(shí)核苷酸錯(cuò)配。阿霉素與DNA：嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。?經(jīng)過(guò)交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥

藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第84頁(yè)3、新抗原形成?

氟烷：肝炎樣綜合征；?

藥品蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細(xì)胞缺乏；藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第85頁(yè)三、細(xì)胞功效失調(diào)造成毒性藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第86頁(yè)細(xì)胞調(diào)整細(xì)胞維持基因表示失調(diào)細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)內(nèi)部維持失調(diào)外部維持失調(diào)靶分子作用不適當(dāng)：?細(xì)胞分裂→腫瘤形成，致癌?凋亡→組織退化，致畸如，不適當(dāng)神經(jīng)肌肉活動(dòng)：?震顫、驚厥、痙攣、心律失常損傷：?ATP合成、鈣調(diào)整、蛋白合成、微觀功效、膜功效集成系統(tǒng)功效損傷如：止血→出血毒性發(fā)展第三步：細(xì)胞調(diào)整或維持功效改變藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第87頁(yè)（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)整紊亂1、基因表示失調(diào)：（1）轉(zhuǎn)錄失調(diào)：轉(zhuǎn)錄:DNA→mRNA轉(zhuǎn)錄因子外源藥品/毒物配基活化在極量或發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期引發(fā)配基活化轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)毒性。P15表1-1藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第88頁(yè)（2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)：干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)例：藥品毒性作用引發(fā)凋亡：烷化劑引發(fā)胸腺細(xì)胞凋亡肝毒物引發(fā)肝細(xì)胞凋亡

藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第89頁(yè)（3）信號(hào)產(chǎn)生失調(diào)：垂體：促甲狀腺激素TSH下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素TRH甲狀腺：甲狀腺激素負(fù)反饋負(fù)反饋氨基連三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥降低刺激刺激甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤刺激負(fù)反饋負(fù)反饋藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第90頁(yè)2、細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)：藥品在中毒劑量時(shí)，能經(jīng)過(guò)干擾信號(hào)傳導(dǎo)任何步驟影響細(xì)胞活動(dòng)。（1）電興奮細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)：神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌、心肌、平滑肌藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第91頁(yè)?酰肼：降低GABA合成→引發(fā)驚厥；?利血平：去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺遞質(zhì)耗竭；?有機(jī)磷：乙酰膽堿酶抑制→乙酰膽堿堆積→激活膽堿受體；①神經(jīng)遞質(zhì)水平改變藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第92頁(yè)?可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥外周毒性嚴(yán)重粘膜潰瘍和心肌梗死抑制去甲腎上腺素?cái)z取血管a受體過(guò)分興奮藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第93頁(yè)?苯丙胺毒性反應(yīng)：心肌梗死抑制去甲腎上腺素?cái)z取、增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放血管a受體過(guò)分興奮藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第94頁(yè)?三環(huán)類抗抑郁藥藥品適用高壓危象適用：?jiǎn)伟费趸敢种苿?、增?qiáng)去甲腎上腺素釋放藥品血管a受體過(guò)分興奮藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第95頁(yè)②藥品-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用GABA受體激動(dòng)巴比妥類鎮(zhèn)靜、麻醉、中樞抑制藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第96頁(yè)③藥品-信號(hào)傳導(dǎo)相互作用電壓門控Na通道利多卡因/普魯卡因局部麻醉抑制心動(dòng)過(guò)緩藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第97頁(yè)④藥品-信號(hào)終端相互作用鈉-鉀ATP酶洋地黃細(xì)胞內(nèi)鈉離子鈉-鈣共轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第98頁(yè)（2）非電興奮細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)：腺體細(xì)胞外分泌細(xì)胞：?有機(jī)磷農(nóng)藥中毒→M受體→流淚、多汗、支氣管分泌增加。?阿托品：阻斷上述癥狀，出現(xiàn)相反作用，如高溫。藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第99頁(yè)內(nèi)分泌細(xì)胞：b胰島細(xì)胞磺酰脲類b胰島細(xì)胞膜鉀離子通道二氮嗪抑制激活細(xì)胞膜去極化/超極化鈣離子通道激活/激活受阻胰島素分泌/低血糖胰島素分泌降低+—由磺胺類藥品低血糖副作用研發(fā)?藥品副作用；?胰島素瘤治療藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第100頁(yè)（二）細(xì)胞維持毒性表現(xiàn)1、細(xì)胞內(nèi)維持改變-毒性細(xì)胞死亡機(jī)制（1）ATP合成改變（2）細(xì)胞內(nèi)鈣連續(xù)上升鈣超載是許多組織器官病變基礎(chǔ)，如心肌細(xì)胞鈣超載是調(diào)亡前提。氟乙酸鹽：氰化物：藥物毒理學(xué)專題知識(shí)講座第1