藥物分析812改課件

第八章雜環(huán)類藥物的分析

第一節(jié)吡啶類藥物分析一、基本結構與主要化學性質1.

結構：本類藥物均有吡啶環(huán)吡啶

異煙肼尼可剎米2.性質：（1）母核能與金屬鹽反應生成有色沉淀（2）堿性:吡啶環(huán)上氮原子具有叔胺性質，pKb=8.8（水中），非水滴定；（3）異煙肼:酰肼基有強還原性,且能與羰基縮合,氧化還原滴定或比色測定；（4）尼可剎米:酰胺基堿性下可水解,放出NH(C2H5)2↑,用于鑒別或凱氏定N直接蒸餾測定。2.2，4-二硝基氯苯反應（Vongerichten反應）(二).酰肼基團的反應

常用的氧化劑：I2、Br2、KBrO3、AgNO31.還原反應：2.縮合反應：與芳醛縮合形成腙，如香草醛、水楊醛、二甲氨基苯甲醛黃色λmax=380nm三.有關物質檢查

(一)異煙肼中游離肼的檢查

1.薄層色譜法-（對-二甲氨基苯甲醛+肼--成腙-顯黃色）

2.比濁法--加水楊醛的乙醇溶液觀察渾濁

(二)尼可剎米中有關雜質檢查--HLC

(三)硝苯地平中有關物質檢查--HPLC

第二節(jié)喹啉類藥物一.基本結構與化學性質

化學性質:1.堿性---脂環(huán)氮堿性強2.旋光性3.熒光特性--稀硫酸溶液中顯藍色熒光硫酸奎寧、硫酸奎尼丁

二.鑒別反應

(一)綠奎寧反應---水溶液+溴+氨試液--顯綠色

(二)光譜特征--紫外，熒光，紅外

(三)無機酸鹽--硫酸奎寧的硫酸根-特征反應三.特殊雜質檢查

(一)硫酸奎寧中雜質檢查1.酸度2.三氯甲烷-乙醇中不溶物質3.其他金雞納堿---HLC

(二)氧氟沙星中特殊雜質反應----HPLC二.鑒別試驗

(一)托烷生物堿一般鑒別試驗

(二)氧化反應

(三)沉淀反應

(四)硫酸鹽與溴化物反應三.氫溴酸東莨菪中特殊雜質檢查

1.酸度--強酸弱堿鹽

2.易氧化物（雜質含不飽和雙鍵使高錳酸鉀褪色）

3.其它生物堿--加氨試液不得發(fā)生渾濁第三節(jié)吩噻嗪類藥物分析一、結構分析共同點：（1）硫氮雜蒽母核；（2）含兩個雜原子多環(huán)共軛體系，有UV吸收；（3）S被氧化生成砜或亞砜；（4）與金屬離子絡合，生成有色物，可比色測定不同點：R，R’取代基不同RR’鹽類藥名-(CH2)3N(CH3)2-HHCl鹽酸丙嗪-(CH2)3N(CH3)2-ClHCl鹽酸氯丙嗪-CH2CH(CH3)N(CH3)2-HHCl鹽酸異丙嗪三.特殊雜質檢查吩噻嗪類藥物--有關物質檢查----HLC主成份自身對照法控制限量第五節(jié)苯并二氮雜卓類藥物

一.結構分析

氯氮卓（1955年合成）

地西泮（1959年合成）

共同點：（1）二氮雜卓環(huán)為七元環(huán)，環(huán)上氮原子具有強堿性，苯基的取代使堿性降低，可進行非水滴定法測定；（2）UV吸收，用于含量測定；二、鑒別

(一)化學鑒別

1.沉淀反應--有生物堿性質可與生物堿沉淀劑（碘化鉍）作用

2.芳伯胺基反應：

氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反應)

3.硫酸熒光反應：

本類藥物→加硫酸，在紫外燈下，呈熒光。

4.分解產物的反應--有機氯化物--氧瓶燃燒--氯化氫-Cl-

(二)紫外特征吸收和紅外吸收光譜

(三)薄層色譜法三.有關物質檢查

(一)氯氮卓中有關物質的檢驗

1.HLC

2.HPLC

(二)三唑侖中有關物質檢查

GC

第六節(jié)含量測定

一、非水堿量法

在水中堿性較弱，不能順利地進行中和滴定（滴定突躍不明顯，難以判斷滴定終點）。

在酸性非水介質中（如HAc中），則能顯示出較強的堿性，滴定突躍增大，可以順利地進行中和滴定。2．討論①

適用范圍Kb﹤10-8

有機堿鹽。

Kb為10-8~10-10選冰醋酸作溶劑Kb為10-10~10-12選冰醋酸和醋酐作溶劑Kb﹤10-12選醋酐作溶劑＊HA不同，對滴定反應的影響也不同。＊HAc中酸強度不相同

HClO4＞HBr＞HCl＞H2SO4＞HNO3＞其它弱酸②

有機弱堿的鹽的滴定＊置換滴定，即用強酸（HClO4）置換出與生物堿結合的較弱的酸（HA）.在水中硫酸是二元酸，能夠解離出兩個氫離子，即在冰醋酸中硫酸是一元酸，能夠解離出一個氫離子，即奎寧與硫酸結合時，一分子的硫酸能與兩分子的奎寧結合，即：滴定反應如下：+3HClO4+用HClO4直接滴定硫酸喹寧時，摩爾比是1∶3用HClO4直接滴定硫酸阿托品硫酸阿托品（莨菪堿）的結構如下：反應的摩爾比是1∶1c.

硝酸鹽的測定＊HNO3在gHAc中為弱酸，不影響滴定突躍。＊HNO3具有氧化性，應采用電位法指示終點或將HNO3破壞分解后再進行測定。d.

磷酸鹽及有機酸鹽的測定磷酸、有機酸為弱酸，不干擾滴定③

終點指示方法

最常用的指示劑是---結晶紫

紫藍藍綠黃綠黃（堿性區(qū)）—————→（酸性區(qū)）

終點的顏色應用電位法校準。二、氧化還原滴定法---鈰量法原理：適當pH下，用硫酸鈰氧化吩噻嗪進行測定開始時，吩噻嗪失去一個電子→游離基（紅色）等電點吩噻嗪失去2個電子→無色，終點：紅色→無色條件：在硫酸性下優(yōu)點：（1）賦形劑不干擾,復方制劑中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥類藥物等不干擾；（2）反應為一價還原（Ce4+→Ce3+）,對環(huán)上取代基無作用；（3）用于原料藥，也可用于制劑分析。三比色法(一)、酸性染料比色法1．原理在適當pH溶液中,有機堿（B）可以與氫離子成鹽,酸性染料（HIn）可解離成陰離子,陰離子可與有機堿鹽陽離子定量地結合成有色離子對，而進入到有機相。通過測定有機溶劑提取液的吸收度;或將有機溶劑提取液酸化或堿化，使與有機堿結合的酸性染料釋放出來，測定染料的吸收度來測得有機堿的含量。

堿性藥物酸性條件酸性染料有色離子對溴麝香草酚藍(BTB)bromthymolbluepH6.0~7.6（黃~藍）2．常用酸性染料磺酞類指示劑溴甲酚綠(BCG)bromcresolgreenpH3.6~5.2（黃~藍）溴酚藍(BPB)bromophenolbluepH3.8~4.6（黃~紫）3．主要條件最主要條件是水相的pH。※要求：能使有機堿全部以鹽的形式存在，酸性染料能夠解離成離子，以便它們定量地結合成離子對而轉溶于有機相，且又能將剩余的染料完全保留在水相?！飌H（酸性）BH+，In－BH+In-，有機溶劑提取的是HIn★pH（堿性）

In-，BH+BH+In-，有機溶劑提取的是B※水相pH的選擇方法：理論計算。實驗求得。＊用待測的有機堿加入一定的酸性染料，配制成一系列不同pH值的溶液，分別用有機溶劑提取后測定有機溶劑提取液的吸收度，吸收度值最大的溶液所對應的pH值就是水相的最佳pH值。(二)

鈀離子比色法：

原理：吩噻嗪類藥物可與一些金屬離子（如Pd2+）在適當pH值的溶液中形成有色的絡合物，借以進行比色測定。討論：（1）鈀離子試劑：PdCl2和十二烷基硫酸酯鈀鹽.

＊用PdCl2時，形成的有色絡合物水中溶解度小,樣品量大時,產生沉淀.＊十二烷基硫酸酯鈀鹽,其絡合物溶解度大,吸收強度增大（約2倍）.（2）本法優(yōu)點：氧化產物不干擾。四、UV法：(1)

直接分光光度法：(2)萃取后分光光度法-消除其他成分的干擾(3)二階導數(shù)分光光度法：(4)萃取-雙波長分光光度法：直接分光光度法：操作：取10片，除去糖衣后，精稱，研細→稱取粉末適量→加水、鹽酸溶解→過濾，取濾液于249nm處測定。已知：鹽酸異丙嗪百分吸光