藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座專家講座

藥品化學(xué)向增旭zxxiang@藥品化學(xué)

MedicinalChemistry藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第1頁(yè)藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第2頁(yè)主要參考書(shū)1、高等醫(yī)藥院校藥學(xué)專業(yè)教材，藥品化學(xué)，李志裕主編，東南大學(xué)出版社，.42.藥品化學(xué)，尤啟冬主編.化學(xué)工業(yè)出版社，.83.全國(guó)高等醫(yī)藥院校教材，藥品化學(xué)，鄭虎主編。人民衛(wèi)生出版社，第四版。4.藥品化學(xué)總論.郭宗儒編著，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，第2版。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第3頁(yè)概論一、藥品化學(xué)研究?jī)?nèi)容和任務(wù)二、藥品化學(xué)起源和發(fā)展四、藥品命名三、我國(guó)藥品化學(xué)發(fā)展現(xiàn)實(shí)狀況藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第4頁(yè)什么是

藥品？

藥品是對(duì)疾病含有預(yù)防、治療和診療作用或用以調(diào)整機(jī)體生理功效物質(zhì)。

藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第5頁(yè)藥品法律定義

指用于預(yù)防、治療、診療人疾病，有目標(biāo)調(diào)整人生理機(jī)能并要求有適應(yīng)癥、使用方法和用量物質(zhì)。包含中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診療藥品等——《藥品管理法》57條藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第6頁(yè)從功能分：

從來(lái)源分：預(yù)防藥疫苗、干擾素診療藥血管造影劑、試劑盒治療藥天然藥品中藥化學(xué)藥品合成藥、抗生素生物藥品干擾素等按照藥理作用分類：鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥、抗腫瘤藥、心血管系統(tǒng)用藥、麻醉藥等按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第7頁(yè)藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第8頁(yè)化學(xué)藥品通常是結(jié)構(gòu)明確、低相對(duì)分子質(zhì)量（100~500）化學(xué)制品，可與生物體內(nèi)大分子靶點(diǎn)結(jié)合而產(chǎn)生對(duì)應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)。含有預(yù)防、診療、治療、調(diào)整機(jī)體功效作用。利血平，無(wú)色棱狀晶體。熔點(diǎn)264～265℃（分解），比旋光度－117.7°（氯仿）。

分子式C12H12N2O3，分子量232.24。白色結(jié)晶粉末。無(wú)臭微苦。熔點(diǎn)174.5～178℃。

藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第9頁(yè)（一）藥品化學(xué)藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第10頁(yè)（一）

藥品化學(xué)：是一門(mén)發(fā)覺(jué)與創(chuàng)造新藥、合成化學(xué)藥品、說(shuō)明藥品化學(xué)性質(zhì)、研究藥品分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律綜合性學(xué)科。藥品化學(xué)與藥理、藥劑、藥分并稱藥學(xué)四大基礎(chǔ)其中藥品化學(xué)為先導(dǎo)學(xué)科。應(yīng)用性學(xué)科、綜合性和邊緣性學(xué)科、朝陽(yáng)學(xué)科藥品化學(xué)化學(xué)生物科學(xué)應(yīng)用計(jì)算機(jī)藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第11頁(yè)化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥品制備，構(gòu)效關(guān)系（有機(jī)化學(xué)，結(jié)晶學(xué)，光譜學(xué)，物理化學(xué)，量子化學(xué)……）作用機(jī)理，藥效評(píng)價(jià)，藥品毒性，藥品作用靶點(diǎn)（生物化學(xué)，藥理學(xué)，分子生物學(xué)，細(xì)胞學(xué)，毒理學(xué)，免疫學(xué)，病理學(xué)，生理學(xué)……）計(jì)算機(jī)藥品輔助設(shè)計(jì)應(yīng)用計(jì)算機(jī)化學(xué)生物科學(xué)藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第12頁(yè)藥品化學(xué)研究?jī)?nèi)容藥品化學(xué)主要研究?jī)?nèi)容是：1、基于生命科學(xué)揭示潛在藥品靶點(diǎn)，參考其內(nèi)源性配體或已知活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)新活性化合物；2、研究化學(xué)藥品制備原理、合成路線及其穩(wěn)定性；3、研究化學(xué)藥品與生物體相互作用方式，在生物體內(nèi)吸收、分布和代謝規(guī)律及代謝產(chǎn)物；4、研究化學(xué)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性（藥理活性）之間關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系）、化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性化合物代謝之間關(guān)系（構(gòu)代關(guān)系）、化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性化合物毒性之間關(guān)系（構(gòu)毒關(guān)系）等；5、尋找和發(fā)覺(jué)新藥。而怎樣設(shè)計(jì)和合成新藥，是藥品化學(xué)主要內(nèi)容。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第13頁(yè)藥品化學(xué)研究?jī)?nèi)容

就藥品化學(xué)包括和討論內(nèi)容而言，大致分成兩個(gè)不一樣范圍：

一是關(guān)于已知藥理作用并在臨床應(yīng)用藥品，它們制備方法（合成、發(fā)酵、提取）、分析確證、質(zhì)量控制、結(jié)構(gòu)改造以及化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系等。討論已經(jīng)有藥品化學(xué)與活性，它回答問(wèn)題是，什么是一個(gè)好藥，怎樣得到一個(gè)安全有效藥品，側(cè)重于現(xiàn)行藥品實(shí)際應(yīng)用；

另一是是從化學(xué)角度設(shè)計(jì)和創(chuàng)建新藥，主要研究藥品與生物體相互作用物理和化學(xué)過(guò)程，從分子水平上揭示藥品作用機(jī)理(mechnismmofaction)和作用方式(modeofaction)。在這一范圍內(nèi)，經(jīng)過(guò)前瞻性研究，發(fā)覺(jué)和創(chuàng)制新藥品分子，或稱新化學(xué)實(shí)體。它所回答問(wèn)題是怎樣找到一個(gè)安全有效藥品，以及什么是好藥。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第14頁(yè)（三）藥品化學(xué)任務(wù)1)尋求優(yōu)良新藥，不停探索尋求新藥路徑。。發(fā)覺(jué)含有深入研究、開(kāi)發(fā)價(jià)值先導(dǎo)化合物（leadcompound），對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，創(chuàng)造出療效好、毒副作用小新藥。改造現(xiàn)有藥品或有效化合物以期取得更有效、安全藥品。

———“新藥設(shè)計(jì)”先導(dǎo)化合物含有一定生理活性化合物，能夠作為結(jié)構(gòu)改造模型，從而取得預(yù)期藥理作用模型藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第15頁(yè)2)實(shí)現(xiàn)藥品產(chǎn)業(yè)化。為生產(chǎn)化學(xué)藥品提供經(jīng)濟(jì)合理方法和工藝?！盎瘜W(xué)制藥工藝學(xué)”3)研究藥品理化性質(zhì)、雜質(zhì)起源、體內(nèi)代謝、改變規(guī)律等，為制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、劑型設(shè)計(jì)和臨床藥學(xué)研究提供依據(jù)。合理應(yīng)用藥品。為有效利用現(xiàn)有藥品提供理論基礎(chǔ)。

——“臨床藥品化學(xué)”創(chuàng)新藥→生產(chǎn)化學(xué)藥品→臨床用藥研究藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第16頁(yè)創(chuàng)制新藥設(shè)計(jì)、發(fā)覺(jué)和創(chuàng)造新藥世界用于臨床原料藥品種約有4500余種，然而，普通認(rèn)為僅有三分之一左右疾病能夠得到較滿意藥品治療；腫瘤、心腦血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、病毒和嚴(yán)重感染、寄生蟲(chóng)病及計(jì)劃生育藥等，都還要深入努力研制高效、毒副作用小新藥。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第17頁(yè)進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā)原因和目標(biāo)現(xiàn)在有些病癥我們還無(wú)法治愈，只能緩解。希望能夠發(fā)覺(jué)作用時(shí)間長(zhǎng)藥品。增加藥品穩(wěn)定性。

改進(jìn)藥品吸收，提升生物利用度。預(yù)防出現(xiàn)新疾病。降低毒副作用。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第18頁(yè)二、藥品化學(xué)起源與發(fā)展

人類應(yīng)用動(dòng)物、植物和礦物等天然產(chǎn)品防治疾病歷史，可追溯至數(shù)千年前。但作為一門(mén)科學(xué)，卻始于19世紀(jì)，當(dāng)初統(tǒng)稱作藥品學(xué)，包羅了現(xiàn)今藥品化學(xué)、藥理學(xué)和藥劑學(xué)等內(nèi)容。百多年來(lái)，伴隨人類社會(huì)進(jìn)步和自然科學(xué)發(fā)展，上述內(nèi)容逐步從藥品學(xué)中獨(dú)立出來(lái)，藥品化學(xué)成為一門(mén)獨(dú)立、有特定研究范圍基礎(chǔ)應(yīng)用學(xué)科。藥品研究與開(kāi)發(fā)歷史，是個(gè)出粗到精、由盲目到自覺(jué)、由經(jīng)驗(yàn)性試驗(yàn)到科學(xué)合理設(shè)計(jì)過(guò)程。大致可區(qū)分為3個(gè)階段：發(fā)覺(jué)階段（discovery)，發(fā)展階段(development)和設(shè)計(jì)階段(design)。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第19頁(yè)二.藥品化學(xué)起源與發(fā)展發(fā)覺(jué)階段發(fā)展階段設(shè)計(jì)階段Discovery(---1930)Development(1932---1960)Design(1960---)藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第20頁(yè)以天然產(chǎn)物為主發(fā)覺(jué)階段—Discovery(---1930)1公元1～2世紀(jì)，神農(nóng)嘗百草神農(nóng)氏，也就是炎帝，系傳說(shuō)中農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥創(chuàng)造者。炎帝神農(nóng)氏跋山涉水，行遍三湘大地，嘗遍百草，了解百草之平毒寒溫之藥性。神農(nóng)在嘗百草過(guò)程中，識(shí)別了百草，發(fā)覺(jué)了含有攻毒祛病、養(yǎng)生保健中藥。神農(nóng)本草經(jīng)記載了365味中藥，大多數(shù)至今仍在習(xí)用。相傳神農(nóng)氏最終因誤嘗斷腸草而死。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第21頁(yè)李時(shí)珍本草綱目是明朝偉大醫(yī)藥學(xué)家李時(shí)珍︿1518－1593年﹀以一生精力，親歷實(shí)踐，廣收博采，實(shí)地考查，對(duì)本草學(xué)進(jìn)行了全方面整理總結(jié)，歷時(shí)27年編成。本草綱目共有52卷，載有藥品1892種，其中載有新藥374種，搜集醫(yī)方11096個(gè)，書(shū)中還繪制了1111幅精美插圖，是我國(guó)醫(yī)藥寶庫(kù)中一份寶貴遺產(chǎn)。是對(duì)16世紀(jì)以前中醫(yī)藥學(xué)系統(tǒng)總結(jié),被譽(yù)為“東方藥品巨典”.對(duì)人類近代科學(xué)影響巨大。.

藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第22頁(yè)以以天然產(chǎn)物為主發(fā)覺(jué)階段在歐洲，1769年，瑞典藥師、化學(xué)家KWSchheels將酒石酸（酒石酸氫鉀）轉(zhuǎn)化為鈣鹽，再用硫酸水解制備成酒石酸，拉開(kāi)了天然有機(jī)化學(xué)學(xué)序幕。1804~1806年，法國(guó)藥師Derosne和德國(guó)藥師FAWSerturner從鴉片中分離出嗎啡，成為藥品化學(xué)開(kāi)端。20世紀(jì)50年代，從印度民間草藥蘿芙木中發(fā)覺(jué)降血壓活性成份利血平以及從降血糖草藥長(zhǎng)春花中發(fā)覺(jué)抗癌成份長(zhǎng)春花堿，興起國(guó)際科學(xué)家從民間草藥中碩士理活性成份熱潮。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第23頁(yè)19世紀(jì)發(fā)覺(jué)含有藥效生物堿有10余種

1817年，從吐根中提得吐根堿;

1818年，從番木鱉中得到番木鱉堿;

1820年，從金雞納樹(shù)皮中分離出奎寧、辛可寧;從秋水仙種子中分離出秋水仙堿1821年，從咖啡豆中得到咖啡因;1828年，從煙草中提取出尼古丁;1832年，從鴉片中分離出那塞因與可待因;1856年，從古柯樹(shù)葉中得到古柯堿;1871年，從山道年篙中得到山道年堿;1885年，從麻黃中提取出麻黃素和偽麻黃素。

藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第24頁(yè)19世紀(jì)，化學(xué)提取藥品（植物藥）1802古柯葉可卡因1805鴉片花（罌粟）嗎啡藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第25頁(yè)1805金雞納樹(shù)奎寧1899阿司匹林（Aspirin）上市標(biāo)志人們開(kāi)創(chuàng)了用化學(xué)方法改變天然化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)，使之成為更理想藥品階段。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第26頁(yè)其它一些從植物中提取藥品青蒿-青蒿素秋水仙-秋水仙堿麻黃-麻黃素藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第27頁(yè)毒芹-毒芹堿顛茄-阿托品千層塔-石杉?jí)A甲咖啡樹(shù)-咖啡因藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第28頁(yè)發(fā)覺(jué)階段——合成藥品開(kāi)始19世紀(jì)，有機(jī)化學(xué)工業(yè)從無(wú)到有發(fā)展很快。人們?cè)诿航褂椭蟹蛛x出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新化合物。1856年，化學(xué)家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英)以苯胺為原料合成了苯胺紫—第一個(gè)人工合成染料。以后化學(xué)家又合成了一系列染料，發(fā)覺(jué)了藥品和香料。因?yàn)榛瘜W(xué)學(xué)科發(fā)展，尤其是有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)發(fā)展，臨床醫(yī)學(xué)家開(kāi)始從有機(jī)化合物中尋找對(duì)疾病有治療作用化合物，如用氯仿和乙醚作為全身麻醉藥，水合氯醛作為鎮(zhèn)靜催眠藥等都是這么經(jīng)典事例。因?yàn)橛袡C(jī)合成化學(xué)為生物學(xué)試驗(yàn)提供了化合物基本起源，人們?cè)诳偨Y(jié)化合物生物活性基礎(chǔ)上提出了藥效團(tuán)概念，指導(dǎo)人們開(kāi)始有目標(biāo)藥品合成研究。19世紀(jì)末期發(fā)覺(jué)了苯佐卡因、阿司匹林、氨替比林等一些化學(xué)合成藥品。藥品化學(xué)才逐步形成一門(mén)主要獨(dú)立學(xué)科。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第29頁(yè)古柯堿－苯佐卡因－優(yōu)卡因－普魯卡因1856年，從古柯樹(shù)葉中得到古柯堿。1890年，化學(xué)家制得結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單對(duì)－氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，發(fā)覺(jué)也有局麻作用，此藥被稱作麻因。1897年，化學(xué)家哈里斯(Harris)合成了優(yōu)卡因，這是一個(gè)帶有托品環(huán)芳香酸酯類衍生物，發(fā)覺(jué)其麻醉作用優(yōu)于古柯堿?；瘜W(xué)家艾因霍恩在總結(jié)局麻藥化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)說(shuō):“全部芳香酸酯都可能產(chǎn)生局麻作用”1904年，他在芳香酸酯基團(tuán)上引入二氨基，合成了優(yōu)良局麻藥－普魯卡因。以上這一系列化學(xué)試驗(yàn)給化學(xué)家一個(gè)啟示:藥品分子中有一些特殊結(jié)構(gòu)，包含特殊基團(tuán)，是發(fā)揮藥效必需，含有相同結(jié)構(gòu)物質(zhì)會(huì)產(chǎn)生相同治療效應(yīng)。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第30頁(yè)1859年，化學(xué)家利用大量易得苯酚十分便利地合成了水楊酸，1875年發(fā)覺(jué)了它解熱鎮(zhèn)痛作用，但因?yàn)樗鼘?duì)胃有強(qiáng)烈刺激作用，所以被擱置了近20年，直到1893年，化學(xué)家霍夫曼將其制成乙酰水楊酸—阿司匹林，經(jīng)過(guò)六年臨床試驗(yàn)后大量生產(chǎn)。當(dāng)前發(fā)覺(jué)其有治療心臟病作用，并能夠抗乳腺癌、腸癌。1884年，化學(xué)家克諾爾(L.Knorr)在研究奎寧時(shí)偶然合成了氨基比林，1886年，發(fā)覺(jué)其有退熱作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一個(gè)染料廠被合成出來(lái)。1886年，發(fā)覺(jué)染料中間體苯胺及乙酰苯胺(退熱冰)有解熱鎮(zhèn)痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.

藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第31頁(yè)P(yáng)aul

Ehrlich

PaulEhrlich（德）是體液免疫提倡者。由此認(rèn)為抗體形成是機(jī)體一個(gè)免疫應(yīng)答現(xiàn)象，主要是體液中產(chǎn)生了對(duì)應(yīng)抗體，從而確立了體液免疫學(xué)說(shuō)。他和梅契尼可夫以關(guān)于抗體形成側(cè)鏈學(xué)說(shuō)共獲1908年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。經(jīng)過(guò)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)覺(jué)撲瘧奎、阿平等合成抗瘧藥。606抗病毒。深入發(fā)展了對(duì)受體結(jié)合理論，認(rèn)為在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在受體，藥品與受體結(jié)合后才能發(fā)揮藥效。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第32頁(yè)發(fā)展階段大致是在20世紀(jì)30年代到60年代。其特點(diǎn)是合成藥品大量涌現(xiàn)，內(nèi)源性生物活性物質(zhì)分離、測(cè)定和活性確實(shí)定，酶抑制劑臨床應(yīng)用等，可稱為藥品發(fā)展“黃金時(shí)期”。在20世紀(jì)20一60年代，幾乎開(kāi)發(fā)出了當(dāng)前在使用最主要藥品。以合成藥品為主發(fā)展階段—Development(1932---1960)2藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第33頁(yè)1935百浪多息Domagk發(fā)覺(jué)百浪多息紅色染料能夠使鼠、兔不受鏈球菌和葡萄球菌感染，后發(fā)覺(jué)其含有藥效作用是在體內(nèi)發(fā)生了代謝產(chǎn)物對(duì)氨基苯磺酰胺）?；前奉愃幤钒l(fā)覺(jué)，開(kāi)創(chuàng)了藥品體內(nèi)代謝產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行開(kāi)發(fā)新藥先例，并形成了抗代謝學(xué)說(shuō)1935年Domagk藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第34頁(yè)英國(guó)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明（

Flemory）發(fā)覺(jué)了青霉素，40年代用于臨床，開(kāi)創(chuàng)了抗生素藥品發(fā)展藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第35頁(yè)非甾體抗炎藥、甾體口服避孕藥40-50‘s抗腫瘤藥、抗病毒藥、抗瘧藥、利尿藥、抗菌防腐劑50-60‘s藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第36頁(yè)篩選盲目性大60年代中期，沙利度安“反應(yīng)停”事件造成研發(fā)費(fèi)用增加。不對(duì)稱碳原子，D-對(duì)映體有致畸作用，L-對(duì)映體安全。致畸，致癌，致突變60年代藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第37頁(yè)

20世紀(jì)50年代以后，伴隨生物學(xué)科、醫(yī)學(xué)發(fā)展，人們對(duì)體內(nèi)代謝過(guò)程、身體調(diào)整系統(tǒng)、疾病病理過(guò)程有了更多認(rèn)識(shí)和了解，對(duì)蛋白質(zhì)、酶、受體、離子通道性能和作用有了更深研究。在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)了酶抑制劑、受體調(diào)控劑和離子通道調(diào)控劑類藥品。設(shè)計(jì)階段—Design(1960---)3藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第38頁(yè)90‘s--60-70‘sβ受體阻滯劑H2受體拮抗劑

70-80‘s鈣通道拮抗劑，前列腺素類，免疫調(diào)整劑和各種酶抑制劑80-90‘sACE抑制劑

基因工程介入，生物技術(shù)發(fā)展，利用計(jì)算機(jī)輔助藥品分子設(shè)計(jì)發(fā)覺(jué)新藥，組合化學(xué)得到發(fā)展，高通量篩選技術(shù)（HTS）設(shè)計(jì)階段—Design(1960---)3藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第39頁(yè)QSAR伴隨新藥研究和發(fā)覺(jué)速度加緊，所合成新化合物分子數(shù)量增加，人們愈加重視多構(gòu)效關(guān)系總結(jié)和研究，希望從中找出一些規(guī)律性，來(lái)指導(dǎo)藥品設(shè)計(jì)和改進(jìn)現(xiàn)藥品。20世紀(jì)60年代對(duì)構(gòu)效關(guān)系研究，開(kāi)始由簡(jiǎn)單定性研究走上定量研究。在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)定量構(gòu)效關(guān)系（QuantitiveStructure-ActivityRelationshops,QSAR),是將化合物結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)和生物活性進(jìn)行分析計(jì)算，建立合理數(shù)學(xué)模型，研究構(gòu)-效之間量邊規(guī)律，為藥品設(shè)計(jì)，先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化和結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)和指導(dǎo)。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第40頁(yè)2D-QSAR1964年Hansch和Fujita提出了Hansch線性多元回歸模型；Free和Wilson提出Free-Wilson加和模型；1976年Kier和Hall提出了分子連接指數(shù)方法。這些模型所用參數(shù)大多是由化合物二維結(jié)構(gòu)測(cè)得，稱為二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）2D-QSAR研究和應(yīng)用加緊了新藥研究速度和步伐。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第41頁(yè)3D-QSAR近年來(lái)，生命科學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)展，分子力學(xué)和量子化學(xué)向藥學(xué)學(xué)科滲透，X-衍射和核磁共振技術(shù)發(fā)展，數(shù)據(jù)庫(kù)上、分子圖形學(xué)應(yīng)用，為研究藥品與生物大分子作用三維結(jié)構(gòu)、藥效構(gòu)象以及二者作用模式，探討構(gòu)效關(guān)系，提供了理論依據(jù)和先進(jìn)伎倆，在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR），促進(jìn)了計(jì)算機(jī)輔助藥品設(shè)計(jì)發(fā)展（ComputerAidedDesign,CADD),使藥品設(shè)計(jì)愈加趨于合理化。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第42頁(yè)藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第43頁(yè)藥品化學(xué)發(fā)展方向20世紀(jì)80年代，有機(jī)合成技術(shù)發(fā)展促進(jìn)了新化合物分子合成速度加緊，在固相合成技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)組合化學(xué)（CombinationChemistry)技術(shù)使在同一時(shí)間內(nèi)合成大量不一樣結(jié)構(gòu)次序或不一樣取代基化合物成為可能。組合化學(xué)結(jié)合合理藥品設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign)，進(jìn)行新藥分子設(shè)計(jì)和合成，建立分子多樣性化合物庫(kù)，結(jié)合高通量篩選（HighThroughputScreening)技術(shù)，進(jìn)行大范圍、快速、高效活性篩選，加緊了新藥設(shè)計(jì)和發(fā)覺(jué)速度。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第44頁(yè)傳統(tǒng)新藥研究與開(kāi)發(fā)模式藥品先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾體外動(dòng)物模型進(jìn)行初篩臨床試驗(yàn)深入藥效學(xué)試驗(yàn)深入藥理學(xué)試驗(yàn)現(xiàn)有有機(jī)化合物（染料、植物提取物）新化合物設(shè)計(jì)及合成藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第45頁(yè)基因治療藥品當(dāng)代新藥設(shè)計(jì)基于疾病發(fā)生機(jī)制藥品設(shè)計(jì)基于藥品作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)藥品設(shè)計(jì)

合理藥品設(shè)計(jì)：依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)等領(lǐng)域研究結(jié)果，針對(duì)這些基礎(chǔ)研究所揭示包含酶、受體、離子通道、核酸等潛在藥品作用靶點(diǎn)，以及對(duì)其結(jié)構(gòu)、功效深入了解，并參考其內(nèi)源性配體化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來(lái)設(shè)計(jì)新藥品分子，從而發(fā)覺(jué)選擇性作用于靶點(diǎn)新藥，降低盲目性，提升新藥研究水平。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第46頁(yè)當(dāng)代新藥開(kāi)發(fā)研究模式藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第47頁(yè)新藥研究方法和技術(shù)組合化學(xué)與高通量篩選技術(shù)計(jì)算機(jī)輔助藥品分子技術(shù)化學(xué)信息學(xué)和數(shù)據(jù)庫(kù)檢索技術(shù)生物技術(shù)合理藥品設(shè)計(jì)類似化合物結(jié)構(gòu)修飾新藥模仿性創(chuàng)新天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第48頁(yè)1、組合化學(xué)和高通量篩選組合化學(xué)是一門(mén)將化學(xué)合成、組合理論、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及機(jī)械手結(jié)合一體,并在短時(shí)間內(nèi)將不一樣構(gòu)建模塊用巧妙構(gòu)思,依據(jù)組合原理,系統(tǒng)重復(fù)連接,從而產(chǎn)生大批分子多樣性群體,形成化合物庫(kù)(compoundlibrary),然后,利用組合原理,以巧妙伎倆對(duì)庫(kù)成份進(jìn)行篩選優(yōu)化,得到可能有目標(biāo)性能化合物結(jié)構(gòu)科學(xué)。

藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第49頁(yè)高通量篩選高通量篩選(Highthroughputscreening，HTS)技術(shù)是指以分子水平和細(xì)胞水平試驗(yàn)方法為基礎(chǔ)，以微板形式作為試驗(yàn)工具載體，以自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗(yàn)過(guò)程，以靈敏快速檢測(cè)儀器采集試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，以計(jì)算機(jī)分析處理試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在同一時(shí)間檢測(cè)數(shù)以千萬(wàn)樣品，并以得到對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)支持運(yùn)轉(zhuǎn)技術(shù)體系，它含有微量、快速、靈敏和準(zhǔn)確等特點(diǎn)。自動(dòng)化操作系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)及其操作軟件、自動(dòng)化加樣設(shè)備、溫孵離心設(shè)備和堆棧4個(gè)部分組成。自動(dòng)化操作系統(tǒng)代替人工操作顯然有很多優(yōu)勢(shì)，它利用計(jì)算機(jī)經(jīng)過(guò)操作軟件控制整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程，編程過(guò)程簡(jiǎn)練明了，可操作性強(qiáng)，通量高。

藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第50頁(yè)藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第51頁(yè)2、計(jì)算機(jī)輔助藥品分子技術(shù)

計(jì)算機(jī)模擬已經(jīng)成為繼試驗(yàn)、理論之后第三種研究伎倆，在科學(xué)各個(gè)領(lǐng)域都得到了廣泛應(yīng)用，而且發(fā)展快速。藥品設(shè)計(jì)與分子模擬也是如此，其總體趨勢(shì)是計(jì)算精度越來(lái)越高，與試驗(yàn)結(jié)合日趨緊密。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)藥品設(shè)計(jì)與分子模擬研究工作取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，其中，定量構(gòu)效關(guān)系在藥品研究中應(yīng)用廣泛，已成為藥品結(jié)構(gòu)改造一個(gè)有力工具；分子模擬研究發(fā)展較快，計(jì)算方法多樣化，模擬時(shí)間、空間尺度也越來(lái)越靠近真實(shí)體系，取得了一些水平較高結(jié)果。

藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第52頁(yè)3、化學(xué)信息學(xué)和數(shù)據(jù)庫(kù)檢索技術(shù)

化學(xué)信息學(xué):從各種信息資源中提取有用數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為信息，再將信息轉(zhuǎn)換成有效知識(shí)，以加速新藥先導(dǎo)化合物發(fā)覺(jué)合轉(zhuǎn)化。以計(jì)算機(jī)科學(xué)、網(wǎng)絡(luò)與通訊技術(shù)為基礎(chǔ)整合了眾多領(lǐng)域。包括化學(xué)、化工、生物、材料、環(huán)境、能源、地球與空間資源、冶金等領(lǐng)域。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第53頁(yè)4.生物技術(shù)

生物技術(shù)在新藥研究中應(yīng)用打破了有機(jī)合成藥在醫(yī)藥工業(yè)中霸主地位。1982年基因工程生產(chǎn)重組人胰島素同意上市標(biāo)志著生物制藥工業(yè)重大突破。伴隨人類基因大規(guī)模測(cè)序研究完成，致病基因分離、判定、及其結(jié)構(gòu)功效研究成為當(dāng)前熱門(mén)話題。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第54頁(yè)5.合理藥品設(shè)計(jì)

合理藥品設(shè)計(jì)：指依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示包含酶、受體、離子通道、核酸等潛在藥品作用靶點(diǎn)，再參考其內(nèi)源性配基或天然底物化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來(lái)量體裁衣地設(shè)計(jì)藥品分子。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第55頁(yè)

與藥品結(jié)合受體生物大分子統(tǒng)稱為藥品作用生物靶點(diǎn)，存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)。迄今已發(fā)覺(jué)作為治療藥品靶點(diǎn)受體生物大分子總數(shù)近450個(gè)。當(dāng)前上市藥品中作用于各種靶點(diǎn)分布見(jiàn)下列圖。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第56頁(yè)6.類似化合物結(jié)構(gòu)修飾新藥模仿性創(chuàng)新

Me-too藥：藥品作用于酶或受體，結(jié)構(gòu)類似藥品，尤其帶有相仿藥效構(gòu)象化合物，應(yīng)可與同一酶或受體作用，理應(yīng)產(chǎn)生類似藥效。利用已知藥品作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，在分析已知藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成該藥品衍生物、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物，并經(jīng)過(guò)系統(tǒng)藥理學(xué)研究，所產(chǎn)生新藥與已知藥品比較，含有活性高或活性類似等特點(diǎn)新藥稱為“模仿（me－too）藥”，有別于完全照抄他人化學(xué)結(jié)構(gòu)“仿制藥”。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第57頁(yè)7.天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造當(dāng)前，從天然資源尋找先導(dǎo)化合物有加速趨勢(shì)，因?yàn)樘烊划a(chǎn)物新奇化學(xué)結(jié)構(gòu)和獨(dú)特活性，為新藥開(kāi)發(fā)提供遼闊前景。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第58頁(yè)三、藥品命名藥品普通有三種名稱，即化學(xué)名、通用名和商品名。化學(xué)名是依據(jù)藥品化學(xué)成份確定化學(xué)學(xué)術(shù)名稱。通用名是國(guó)家醫(yī)藥管理局核定藥品法定名稱，與國(guó)際通用藥品名稱、我國(guó)藥典及國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)頒發(fā)藥品標(biāo)準(zhǔn)中名稱一致。商品名是藥品生產(chǎn)廠商自己確定，經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)核準(zhǔn)產(chǎn)品名稱，在一個(gè)通用名下，因?yàn)樯a(chǎn)廠家不一樣，可有多個(gè)商品名稱。如一份說(shuō)明書(shū)以下：藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第59頁(yè)藥品說(shuō)明書(shū)【藥品名稱】通用名:硝苯地平控釋片商品名:拜新同英文名:NifedipineControlledReleaseTablets漢語(yǔ)拼音:XiaobendipingKongshiPian本品主要成份為硝苯地平，其化學(xué)名稱為:2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲酯藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第60頁(yè)通用名國(guó)際非專利藥品名稱INN:新藥開(kāi)發(fā)者在新藥申請(qǐng)(IND)時(shí)向政府主管部門(mén)提出正式名稱，不能取得任何專利和行政保護(hù)，任何該產(chǎn)品生產(chǎn)者都能夠使用名稱，也是文件、教材和資料及藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明有效成份名稱。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第61頁(yè)中國(guó)藥品通用名稱（CADN）是中國(guó)藥品命名依據(jù)，基本以世界衛(wèi)生組織推薦INN為依據(jù)，可采取音譯、意譯或音譯和意譯相結(jié)合，以音譯為主。音譯：同類藥品有相同詞頭或詞尾(1)發(fā)音拼法清楚明了，名詞不宜太長(zhǎng)(2)應(yīng)防止可能給患者相關(guān)解剖學(xué)生理學(xué)、病理學(xué)、治療學(xué)暗示抗?jié)兯嶤imetidine西咪替丁Ranitidine雷尼替丁Famotidine法莫替丁頭孢類抗生素Cefradine頭孢柱定Ceftizoxime頭孢唑肟Cefaclor頭孢龍羅藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第62頁(yè)商品名制藥企業(yè)為保護(hù)自己所開(kāi)發(fā)產(chǎn)品生產(chǎn)權(quán)和市場(chǎng)占有權(quán)而使用名稱。SibutramineHydrochloride西布曲明美國(guó)雅培制藥AbbottLaboratories諾美亭南京醫(yī)藥集團(tuán)可秀重慶太極集團(tuán)曲美南京長(zhǎng)澳制藥澳曲輕桂林集琦藥業(yè)亭立應(yīng)高雅、規(guī)范、不庸俗、不能暗示藥品作用、用途，藥簡(jiǎn)易順口。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第63頁(yè)化學(xué)名依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式進(jìn)行命名（以美國(guó)化學(xué)文摘為依據(jù)）母核與編號(hào)脲取代基1,3：2-氯乙基；1：亞硝基化學(xué)名1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲1，以母體名稱作為主體名2，連上取代基或官能團(tuán)名稱3，按要求次序注出取代基或官能團(tuán)位次次序法則英文名：基團(tuán)按字母次序排列;漢字名：按取代基大小排列（小原子或基團(tuán)在先,大在后）4,有立體化學(xué)化合物須注明藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第64頁(yè)四、我國(guó)藥品化學(xué)發(fā)展現(xiàn)實(shí)狀況自改革開(kāi)放以來(lái)，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展速度加緊，以每年約20％發(fā)展速度遞增，醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值由1978年64億元增加到年2330億元。我國(guó)大中小規(guī)?；瘜W(xué)制藥廠4

000余家，能夠生產(chǎn)24大類原料藥1400余種，制劑4000余種。我國(guó)化學(xué)藥品品種比較齊全，可滿足臨床需要，原料藥出口在國(guó)際市場(chǎng)也占到了相當(dāng)比重。但與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)醫(yī)藥總產(chǎn)值還相當(dāng)?shù)停酱l(fā)展。

藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第65頁(yè)

化學(xué)合成藥品研究現(xiàn)實(shí)狀況

①科研經(jīng)費(fèi)嚴(yán)重不足

醫(yī)藥工業(yè)規(guī)模太小，中小企業(yè)居多，大多企業(yè)無(wú)優(yōu)勢(shì)品種，生產(chǎn)利潤(rùn)低微，普通掙扎在盈虧平衡線上。所以根本無(wú)力創(chuàng)建自己研發(fā)體系。大多數(shù)企業(yè)因?yàn)橘Y金不足，連基本科研儀器也極難配齊，儀器落后，技術(shù)落后，根本不具備仿制國(guó)外專利藥品能力。

②

科研人才水平低，創(chuàng)新人才匱乏

大專院校，科研院所和一些較大醫(yī)藥企業(yè)盡管有自己研發(fā)體系，也致力于合成新藥研究。但在化學(xué)合成藥品研究上，幾乎全部走仿制國(guó)外專利藥品（到期和未到期）之路。藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第66頁(yè)

③合成藥品研究選題立項(xiàng)水平差，重復(fù)審報(bào)頻率高

大多醫(yī)藥研究單位選題能力差，只要有某一研究單位在國(guó)內(nèi)首家申報(bào)合成藥品新品種，只要臨床前研究資料一上報(bào)，則有數(shù)家單位蜂擁而上，爭(zhēng)先恐后申報(bào)，造成即使是仿制新藥也是一上市就陷于殘酷競(jìng)爭(zhēng)之中。

④

制劑研制水平低

劑型單一，技術(shù)落后，輔料品種數(shù)量和質(zhì)量上遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)外先進(jìn)企業(yè)，競(jìng)爭(zhēng)力差，難以進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。而先進(jìn)國(guó)家醫(yī)藥總產(chǎn)值則主要起源其制劑產(chǎn)品全球銷(xiāo)售。

藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第67頁(yè)年上六個(gè)月醫(yī)藥商品進(jìn)出口金額分類組成藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第68頁(yè)新藥研究與開(kāi)發(fā)(R&D)投入發(fā)達(dá)國(guó)家研制成功1種新化學(xué)合成藥耗資2～3億美元以上，我國(guó)研制1個(gè)一類新藥約300～500萬(wàn)元；發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)藥工業(yè)用銷(xiāo)售額10%～15%用于新藥研究與開(kāi)發(fā)，而我國(guó)僅1%～2%；1998年世界醫(yī)藥市場(chǎng)銷(xiāo)售額已達(dá)3，080億美元，其中北美占35%，歐洲占27%，日本占17%，拉丁美洲占8%，亞太地域占5%，其它國(guó)家和地域占8%；中國(guó)1，600億人民幣；藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第69頁(yè)中國(guó)制藥工業(yè)20強(qiáng)名單

1、

哈藥集團(tuán)企業(yè)2、

上海醫(yī)藥集團(tuán)有限企業(yè)3、

廣藥有限企業(yè)4、

東北制藥有限企業(yè)5、

北京醫(yī)藥集團(tuán)有限企業(yè)6、

西安楊森制藥有限企業(yè)7、

華東醫(yī)藥集團(tuán)有限企業(yè)8、

步長(zhǎng)集團(tuán)9、

康恩貝制藥集團(tuán)10、

輔仁藥業(yè)

藥物化學(xué)概述專題知識(shí)講座第70頁(yè)11、

江中制藥集團(tuán)有限企業(yè)12、

山東瑞陽(yáng)制藥有限企業(yè)13、

河南皖西制藥有限企業(yè)14、

江蘇濟(jì)洲制藥有限企業(yè)15、

蘇州東瑞制藥有限企業(yè)16、

山東綠葉制藥有限企業(yè)17、

江蘇潮生制藥有限企業(yè)18、

江