單基因高血壓演示文稿

單基因高血壓演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)優(yōu)選單基因高血壓目前二頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)309例16-30歲（平均24.0±5.2歲）青年難治性高血壓住院（2002-2008年）患者,40%可找到病因

青年頑固性高血壓有40%能找到原因，解除病因，免得終生服藥。

原發(fā)性高血壓185例59.9%

繼發(fā)性高血壓占124例40.1%

腎動(dòng)脈性高血壓88例28.5%

主動(dòng)脈縮窄13例4.2%

原醛9例2.9%

腎實(shí)質(zhì)高血壓5例1.6%

Liddle綜合征3例1.0%

其他原因3例1.0%

未分類3例

1.0%

其他原因：

1例白大衣高血壓，1例柯興氏，1例腎素瘤

吳燕，惠汝太等，未發(fā)表資料，2010

目前三頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)鹽敏感高血壓：50%，對(duì)利尿劑敏感原醛：多，10%-20%

嗜鉻細(xì)胞瘤：估計(jì)中國(guó)9萬(wàn)-11萬(wàn)，少，惡，可治愈目前四頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

單基因繼發(fā)性高血壓：至少19個(gè)致病基因

9個(gè)導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞瘤的基因

10個(gè)導(dǎo)致鹽敏感高血壓的致病基因

問(wèn)題：我們沒(méi)有診斷出來(lái)，需要提高需要把科學(xué)進(jìn)步為患者帶來(lái)的希望，送給患者（轉(zhuǎn)化）患者的最佳利益是我們考慮的唯一利益（Mayo）目前五頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)目前的19個(gè)高血壓致病基因主要定位在腎與腎上腺目前多數(shù)單基因高血壓病因：腎離子通道，腎上腺。

目前六頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)性激素醛固酮糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)病變：增生、結(jié)節(jié)腺瘤，癌（少）JohnHoppkins尸解發(fā)現(xiàn)一般人群腎上腺瘤患病率1.97%腎上腺髓質(zhì)：分泌37種升壓物質(zhì)，如兒茶酚胺目前七頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

NEJM361:2153-2164，2009腎臟處理離子（鈉，鉀；氯），對(duì)水鹽代謝、血壓調(diào)控起到重要作用。有效利尿降壓藥的作用部位也主要在腎臟。腎皮質(zhì)腎髓質(zhì)目前八頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)NEDD4L/ENaC參與血壓調(diào)控McCormickJAPhysiology20:134-139,2005.NEDD4L主要泛素化

ENaC(NEDD4L-WW域與

ENaC亞單位PY域相互作用)，泛素化的ENaC被胞飲、分解。GWAS：原發(fā)性高血壓、家族性體位性低血壓連鎖到18號(hào)染色體長(zhǎng)臂21區(qū)（18q21）NEDD4L

位于此區(qū)域。目前九頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)Sgk1(serumglucocorticoid-induciblekinase)與Akt磷酸化Nedd4L(Nedd4-2)，磷酸化的Nedd4L可與14-3-3結(jié)合,抑制Nedd4L與ENaC的相互作用CellDeathandDifferentiation(2010)17,68–77上皮鈉通道（ENaC）活性調(diào)控（1）正常（2）ENaC突變（3）高醛固酮高胰島素目前十頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

原醛比率中國(guó)高血壓3.4億全部高血壓中約6.1%為原醛

2000萬(wàn)

1期高血壓有

2%2期高血壓

8%（SBP180-179，DBP100-109）

3期高血壓

13%（SBP180,或DBP110）

難治性高血壓

17%-23%自發(fā)低血鉀與利尿劑誘發(fā)的低血鉀高血壓患者：非常常見(jiàn)腎上腺孤立瘤：在普通人群中約2%（報(bào)告范圍1.1-10%）

多少是由基因突變所致？原發(fā)性醛固酮增多癥目前十一頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

家族性與散發(fā)原醛的遺傳機(jī)制

三種臨床類型：FH-1:GRA，嵌合基因突變（CYP11B2/B1)FH-2:

最常見(jiàn),但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致病基因；連鎖位點(diǎn)7p22FH-3:KCNJ5突變引起APAs(aldosteroneproducingadenomas)。其他點(diǎn)突變、遺傳重排伴L(zhǎng)OH尚待發(fā)現(xiàn)、證實(shí)。

FHx：其他孟德?tīng)栃偷脑┛赡艽嬖?。最常?jiàn)的兩側(cè)腎上腺增生（BAH，bilateraladrenalhyperplasia),致病基因突變尚未找到。目前十二頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)家族與散發(fā)原發(fā)性醛固酮增多癥遺傳機(jī)制FH:家族性高醛固酮血癥CircRes2011;108:1417FH1：GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突變FH3：致病基因：KCNJ5，編碼鉀通道Kir3.4，F(xiàn)H2:連鎖在7p22Copyright?AmericanHeartAssociation家族性散發(fā)目前十三頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)診斷步驟

表型(phenotype):提供診斷線索基因診斷：金標(biāo)準(zhǔn)，注意外顯率(

penetrance)

擬表型（phenocopy）定位：病變定位目前十四頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)與原發(fā)性醛固酮增多癥有關(guān)的

單基因疾病的診斷路徑1，臨床表現(xiàn)：可疑原醛2，篩查試驗(yàn)：ARR（醛固酮/腎素活性比率）3，確診試驗(yàn)：4個(gè)4，腫瘤定位，良、惡性：影像5，鑒別腺瘤還是增生？6，兩側(cè)還是一側(cè)病變：手術(shù)還是保守？7，術(shù)后隨訪目前十五頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)原發(fā)性醛固酮增多癥的篩查目前十六頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)表型：

高血壓-低血鉀-血漿腎素活性（PRA）抑制1，血鉀，24小時(shí)尿鉀臨床意義

<3.5mEq/L>30mEq存在失鉀

<3.0mEq/L>25mEq存在失鉀2，PRA抑制<1ng/ml/h（0.1-0.6ngAI/ml/h），太低，計(jì)算ARR有問(wèn)題3，血清醛固酮、24小時(shí)尿醛固酮

>15ng/dl>7ug?,鈉負(fù)荷后>12-14ug

目前十七頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)原醛診斷：篩查/確診/定位篩查：清晨血漿腎素活性，醛固酮禁用安體舒通、依普利酮、大劑量阿米洛利。

其他降壓藥可不停。

一般疑診為原醛：

1.ARR≥20（醛固酮ng/dl/PRAAIng/ml/小時(shí)）

2.且血漿醛固酮≥15ng/dl，同時(shí)PRA<1ng/ml/小時(shí)。

3.唾液Na+/K+比率:

正常人唾液Na/鉀>1，若<1支持診斷，如<0.4，則有醛固酮增多癥的確診意義。目前十八頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)原發(fā)性醛固酮增多癥篩查試驗(yàn)：

血漿醛固酮/腎素活性比（ARR）

采血注意1）糾正低血鉀：測(cè)血鉀，用注射器/針頭取血，不要用真空管，不要握拳2）抽血后30分鐘內(nèi)離心，分離血球、血漿3）鈉：自由攝入，不限鈉4）停用影響（醛固酮/腎素活性,ARR)藥物至少4周：保鉀利尿劑：螺內(nèi)酯，依普利同，阿米洛利，三甲阿番失鉀利尿劑：雙克，氯噻酮甘草制劑確定是否口服避孕藥，雌激素替代治療，因?yàn)楹萍に氐乃幬锟山档椭苯幽I素濃度，如果測(cè)定的是直接腎素濃度而不是血漿腎素活性時(shí)，會(huì)出現(xiàn)ARR假陽(yáng)性。目前十九頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)如停藥有危險(xiǎn)，必需控制血壓：用緩釋異搏定，肼苯噠嗪，a-阻滯劑。如果停用上述藥物所測(cè)定的ARR結(jié)果沒(méi)有診斷價(jià)值，如果高血壓可以用緩釋異搏定，肼苯噠嗪或a-阻滯劑控制，停下列列藥物至少兩周，β-阻滯劑，中樞a2-激動(dòng)劑（可樂(lè)寧，a-甲基多巴）ACEI、ARB、腎素抑制劑、二氫吡啶鈣拮抗劑然后再化驗(yàn)。目前二十頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)確診原醛過(guò)程中對(duì)醛固酮測(cè)定影響小的降壓藥：緩釋異搏定：90-120mgbid，可以單用，可以與下列藥物合用。肼苯噠嗪10-12.5mgbid，在緩釋異搏定后用，免得心動(dòng)過(guò)速，從小劑量開(kāi)始。a-受體阻滯劑：注意監(jiān)測(cè)體位性低血壓：先用0.5mg，看有無(wú)體位性低血壓哌唑嗪0.5mg-4mgbid，多沙唑嗪1-4mgqn，特拉唑嗪（高特靈）1-4mgqn；目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)2，取血上午（mid-morning）讓患者活動(dòng)（坐位，站，或走）至少2小時(shí)后取血；取血：避免血液淤積，避免溶血血樣離心前置于室溫送到化驗(yàn)室（血樣置于冰浴，無(wú)活性腎素會(huì)轉(zhuǎn)化為活性型腎素）。離心后，立即冰凍血漿（-25度以下）目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)3，解釋結(jié)果時(shí)，注意考慮下列因素：

年齡：>65歲，年齡所致的腎素降低比醛固酮更明顯，因此，ARR加大。采血時(shí)間，近期飲食狀況，體位，站立位置用藥情況采血方法,是否有困難血鉀水平肌酐水平：腎衰可導(dǎo)致ARR假陽(yáng)性。目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)19類影響因素目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

原發(fā)性醛固酮增多癥的確診

方法-4個(gè)目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)原發(fā)性醛固酮增多癥的確診方法-1：口服NaCl試驗(yàn)1）禁忌：存在下列情形，禁止做此試驗(yàn)：（1）嚴(yán)重沒(méi)有控制的高血壓（>180/110）,

（2）腎功不全，（3）心功不全，（4）心律失常，（5）嚴(yán)重低血鉀，

2）試驗(yàn)過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，心臟功能

3）試驗(yàn)：每天口服NaCl12克（Na6克，>200mmol/天）共3天，Day-3早7點(diǎn)開(kāi)始留24小時(shí)尿，day-4早上7am結(jié)束，混勻，計(jì)量總尿量，取100ml保存，測(cè)定24小時(shí)尿醛固酮。目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)原發(fā)性醛固酮增多癥的確診方法-1

口服NaCl試驗(yàn)4）結(jié)果判斷：（1）基本排除原醛：無(wú)腎病時(shí)尿醛固酮<10ug/24小時(shí)尿（27.7nmol/天）；腎病合并原醛時(shí)，尿醛固酮可能很低。（2）確診原醛：

Mayo標(biāo)準(zhǔn)：尿醛固酮>12ug/24?。?3.3nmol/天）；

Cleveland標(biāo)準(zhǔn)：尿醛固酮>14ug/24小（38.8nmol/

天）放射免疫方法測(cè)定尿醛固酮的問(wèn)題：尿醛固酮代謝產(chǎn)物，如醛固酮-酮（oxo）葡萄糖醛酸，酸敏感代謝產(chǎn)物，干擾測(cè)定結(jié)果。

解決方案：HPLC-MS方法。目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)原發(fā)性醛固酮增多癥的確診方法-2，

靜脈鹽水負(fù)荷試驗(yàn)1）禁忌：存在下列情形，禁止做次試驗(yàn)：（1）嚴(yán)重沒(méi)有控制的高血壓（>180/110）,

（2）腎功不全，（3）心功不全，（4）心律失常，（5）嚴(yán)重低血鉀，2）試驗(yàn)過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，心臟功能目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)原發(fā)性醛固酮增多癥的確診方法-2

靜脈鹽水負(fù)荷試驗(yàn)3)操作：

7am臥床歇息1小時(shí)后，取血測(cè)定血漿腎素活性（或腎素），醛固酮，皮質(zhì)醇，血鉀，血壓，心率；

8am靜脈輸2000ml0.9%NaCl，4小時(shí)輸完，

12am抽血測(cè)定血漿腎素活性（或腎素），醛固酮，皮質(zhì)醇，血鉀，血壓，心率。4）結(jié)果判斷：基本排除原醛：輸2000ml鹽水后血漿醛固酮水平<5ng/dl；確診原醛：血漿醛固酮>10ng/dl[277pmol/l])；沒(méi)有被鹽水抑制居間：血漿5-10ng/dlIntravenoussodiumloadingshouldstartduringthemorning,asthecircadianrhythmofACTHwilllowerPACinsomepatientswithadenomaandGRA,therebygeneratingfalse-negativeresults.目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)原發(fā)性醛固酮增多癥的確診方法-3，

氟氫可的松抑制試驗(yàn)氟氫可的松抑制試驗(yàn)：最好住院做，便于監(jiān)測(cè)血鉀。氟氫可的松0.1mg口服q6h，服4天。同時(shí)口服緩釋鉀，保持血鉀在4mEq/L,同時(shí)口服緩釋鈉1.8克q6h；維持尿鈉至少3mmol/kg體重；第4天，7am，10am坐位，分別抽血測(cè)定血皮質(zhì)醇，10am測(cè)定坐位（立位）血漿醛固酮，血漿腎素活性。結(jié)果判斷：確診原醛：day4，10am立位血漿醛固酮>6ng/dl,PRA<1ng/ml/小時(shí)；10am血漿皮質(zhì)醇<7am的皮質(zhì)醇水平（排除ACTH的影響）。目前三十頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)原發(fā)性醛固酮增多癥的確診方法-4，

卡托普利試驗(yàn)假陰性，模糊結(jié)果較多。采血測(cè)定血漿腎素活性，血漿醛固酮，血漿皮質(zhì)醇；站或坐位1小時(shí)后口服卡托普利25-50mg，保持坐位2小時(shí)，口服卡托普利1小時(shí)，2小時(shí)分別取血測(cè)定血漿腎素活性，血漿醛固酮，血漿皮質(zhì)醇。結(jié)果判斷

正常人：服用卡托普利醛固酮被抑制>30%,

原醛患者：血漿醛固酮仍高，血漿腎素活性仍被抑制。特發(fā)性腎上腺增生患者：有時(shí)醛固酮可被抑制。目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)若患者有下列指征，懷疑GRA，

建議做地塞米松抑制試驗(yàn)及遺傳檢查1)原發(fā)性醛固酮增多癥已確診，但腎上腺CT等影像檢查陰性2)有原發(fā)性醛固酮增多癥家族史3)或本人或直系親屬年齡<40歲即發(fā)生腦血管意外4)或本人或直系親屬20歲以前發(fā)生高血壓GRA畢竟是一種罕見(jiàn)疾病，不能對(duì)所有確診的原發(fā)性醛固酮增多癥患者進(jìn)行地塞米松抑制試驗(yàn)或基因檢查。目前三十二頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)地塞米松抑制試驗(yàn)

（DST，Dexamethasonesuppresstest）地塞米松用量：推薦0.5

mg口服，q6h，共2天。地塞米松負(fù)荷時(shí)間過(guò)長(zhǎng)

(>1周)會(huì)導(dǎo)致GRA患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，出現(xiàn)假陰性結(jié)果。地塞米松抑制試驗(yàn)不能完全鑒別產(chǎn)生醛固酮的腺瘤與GRA，文獻(xiàn)報(bào)告地塞米松劑量2–8mg/天，試驗(yàn)時(shí)間：2天到4周；多數(shù)試驗(yàn)使用

Liddle等推薦的口服地塞米松0.75–2.0mg/天，至少用兩天；在口服地塞米松前及負(fù)荷完成后測(cè)定血漿醛固酮濃度，同時(shí)測(cè)定皮質(zhì)醇以保證ACTH得到充分抑制。目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)FH-1:糖皮質(zhì)激素可以治療的醛固酮增多癥Glucocorticoidremediablealdosteronism(GRA）假性家族性高醛固酮血癥-II型（PHA-II）編碼醛固酮合成酶與編碼11-羥化酶的基因位于第8號(hào)染色體，同源性95%；GRA患者,11-羥化酶基因的5‘-調(diào)控序列融合到醛固酮合成酶的編碼區(qū)，雜交基因的產(chǎn)物-醛固酮合成酶ACTH敏感。雜交基因位于束狀帶。醛固酮的產(chǎn)生在ACTH調(diào)控下。目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)嵌合基因CYP11B2/B1目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)醛固酮合成：從球狀帶易位到束狀帶性激素醛固酮糖皮質(zhì)激素目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)GRA癥狀：可以沒(méi)有癥狀疲勞，頭疼，高血壓，低血鉀，肌肉軟弱，麻木，肌肉痙攣，間歇性或暫時(shí)性癱瘓，煩渴，高血鈉代謝性堿中毒家族性早發(fā)腦血管意外目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)1）SouthernBlot2）Long-rangePCRS1:CYP11B2S2:嵌合基因GRA基因診斷嵌合基因檢查可使診斷敏感性與特異性均達(dá)到100%，高度可疑的患者應(yīng)當(dāng)建議基因診斷。目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)GRA治療1)地塞米松：0.25mgqd2)依普利酮：50mg-100mgqd3)螺內(nèi)酯：20mgtid

因?yàn)镚RA患者的高醛固酮與高血壓均是ACTH調(diào)控的醛固酮過(guò)分泌所致，糖皮質(zhì)類固醇可以反饋性抑制ACTH分泌。因此，小劑量糖皮質(zhì)類固醇（如每天地塞米松0.25mg口服）可糾正GRA患者的高醛固酮血癥及高血壓（有時(shí)需要8周方見(jiàn)效）。另有報(bào)告，螺內(nèi)酯，依普利酮（每天50-100mg）亦有效。目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)FH-2:PHA-II型，地塞米松不能抑制的高血壓低腎素,高醛固酮，18-oxo皮質(zhì)醇，18-羥皮質(zhì)醇，類固醇非常高。上述表現(xiàn)反應(yīng)17-羥化酶與醛固酮合成酶氧化反應(yīng)活躍。地塞米松無(wú)效，提示是另一種常染色體遺傳性高血壓?；驒z查：雖然最常見(jiàn),但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致病基因；連鎖位點(diǎn)7p22但是，病理改變：腎上腺特別大，兩側(cè)可達(dá)82克。組織學(xué)：束狀帶增生（糖皮質(zhì)素高？），細(xì)胞肥厚，球狀帶萎縮。目前四十頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

基本概念復(fù)習(xí)目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)體細(xì)胞突變(Somaticmutation)

：體細(xì)胞（Somaticcells)：生物體內(nèi)除生殖細(xì)胞以外的所有細(xì)胞。體細(xì)胞突變：發(fā)生在體細(xì)胞內(nèi)的突變，只影響其子代細(xì)胞，不遺傳后代。如輻射傷害：人體有軀體細(xì)胞和生殖細(xì)胞兩類細(xì)胞，它們對(duì)電離輻射的敏感性和受損后的效應(yīng)是不同的。電離輻射對(duì)機(jī)體的損傷其本質(zhì)是對(duì)細(xì)胞的滅活作用，當(dāng)被滅活的細(xì)胞達(dá)到一定數(shù)量時(shí)，軀體細(xì)胞的損傷會(huì)導(dǎo)致人體器官組織發(fā)生疾病，最終可能導(dǎo)致人體死亡。軀體細(xì)胞一旦死亡，損傷細(xì)胞也隨之消失了，不會(huì)傳遞給下一代。胚系突變（germinalmutation，生殖細(xì)胞基因突變):

在電離輻射或其他外界因素的影響下，可導(dǎo)致遺傳基因發(fā)生突變，當(dāng)生殖細(xì)胞中的DNA受到損傷時(shí)，后代遺傳到父母改變了的基因，導(dǎo)致有缺陷的后代。目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)等位基因（allele）：位于同源染色體的同一位置上的基因若一個(gè)座位上的基因以兩個(gè)以上的狀態(tài)存在，便稱為復(fù)等位基因。若成對(duì)的等位基因中兩個(gè)成員完全相同，則該個(gè)體對(duì)此性狀來(lái)說(shuō)成為純合子。若兩個(gè)等位基因各不相同，則該個(gè)體對(duì)該性狀來(lái)說(shuō)是雜合子。在雜合子配對(duì)中，顯性等位基因使隱性等位基因的性狀得不到表現(xiàn)。某些成對(duì)基因的兩個(gè)成員為共顯性的，即彼此間沒(méi)有顯性和隱性的關(guān)系。

目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)純合性缺失,

就是染色體上的一對(duì)等位基因一起缺失;雜合性缺失（lossofheterozygosity,LOH）：就是只丟失了一條同源染色體上的基因,另一條還在,通常如果另一條上的基因突變或者甲基化，使基因不能表達(dá),如果發(fā)生在抑癌基因上就可能導(dǎo)致腫瘤?；蛉笔В褪菦](méi)有了，不能表達(dá)某一蛋白了，或者干脆少了這一個(gè)位點(diǎn)。

目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)找突變的技術(shù)：somaticmutationscreening-組織（表觀），全基因組-胚突變，要發(fā)現(xiàn)的突變類型：雜合性缺失（lossofheterozygosity，LOH)：見(jiàn)于絕大多數(shù)病例點(diǎn)突變（pointmutations）CN-LOH（copy-neutralLOH）/UPD*拷貝數(shù)平衡的雜合性缺失/單親源二體（uniparentaldisomy，UPD）

指一對(duì)雜合的等位基因變成純合狀態(tài)的現(xiàn)象UPD:指一個(gè)個(gè)體的兩條等位基因均來(lái)自同一個(gè)親本。

目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)雜合性丟失是指腫瘤基因組中特定染色體上的某種DNA多態(tài)標(biāo)記的等位基因片段,由同一患者正常組織基因組的兩種變成一種，即等位基因型由雜合子變成純合子。而不是丟失了一條同源染色體的基因。其實(shí)這個(gè)也就是腫瘤發(fā)生學(xué)中的“二次突變學(xué)說(shuō)”

所說(shuō)的丟失了一條，一對(duì)抑癌基因丟失了其中之一，變成了雜合子，這是第一次突變，一般發(fā)生在出生前，后來(lái)再發(fā)生第二次突變時(shí)，就是雜合子變成了純合子，也就是雜合性缺失，抑癌基因缺失，與腫瘤的發(fā)生相關(guān)。目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)雜合性缺失的檢測(cè)通常用定量熒光檢測(cè)str（短核苷酸串連重復(fù)多態(tài)，微衛(wèi)星）不同重復(fù)次數(shù)的峰值。如果兩個(gè)峰值之前的比例是1:1,說(shuō)明一對(duì)等位基因都存在,未缺失;

如果比值不是1:1,且差別比較大,說(shuō)明可能有雜合性缺失;

如果只有一個(gè)峰,有兩種可能:

1）正?；蚪M有兩個(gè)峰,只一個(gè)峰說(shuō)明有缺失。

2）正?；蚪M只有一個(gè)重合峰,則看標(biāo)本的峰是不是將近兩倍高,如果是將近兩倍高，說(shuō)明正常,如果峰值比較低,不到兩倍,那有可能是缺失,但這樣判斷不精確,通常需要換一個(gè)位點(diǎn)再看。目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)雜合性缺失檢測(cè)方法：FISH,str（微衛(wèi)星片斷分析，微衛(wèi)衛(wèi)星多態(tài)位點(diǎn)是一種短核苷酸串連重復(fù)多態(tài)shorttandomrepeat,

STR）,

SNPfish結(jié)果判斷簡(jiǎn)潔明了,但貴,而且操作難度大。做snp可能需要MGB探針。Str：一對(duì)同源染色體上同一str位點(diǎn)的重復(fù)次數(shù)不一定相同,pcr擴(kuò)增str全長(zhǎng),再跑膠,

如果出現(xiàn)兩條帶,就說(shuō)明該str位點(diǎn)是雜合子,假如你在腫瘤細(xì)胞中只看到一條帶,那說(shuō)明有雜合性缺失。如果該位點(diǎn)本來(lái)就是純合子,需要結(jié)合其他位點(diǎn)分析,所以做str需要多個(gè)位點(diǎn)。如果沒(méi)有正常DNA作對(duì)照,跑出的膠圖全是單峰,不能排除全純合子。

用測(cè)序儀做會(huì)簡(jiǎn)單些,但原理一樣。檢測(cè)雜合性缺失比較常用的方法snp和str，如果有測(cè)序儀，str方法比較方便；如果沒(méi)有測(cè)序儀，pcr后再跑page膠,麻煩但很便宜。目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)T：腫瘤組織DNA；N：遠(yuǎn)癌肺組織DNA。EcoRⅠ酶切后腫瘤組織2.4?kb雜交帶發(fā)生了缺失；BglⅡ酶切后腫瘤組織7.6?kb雜交帶發(fā)生缺失(如箭頭所示)。

nm23-H1等位基因缺失

nm23-H1和nm23-H2探針雜交目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)C、D為同一張膜，人組織DNA經(jīng)BglⅡ酶切后分別進(jìn)行了nm23-H1和nm23-H2探針雜交，nm23-H1雜交后(A)，11號(hào)為雜合子，含有7.6和2.3?kb雜交帶，12號(hào)為純合子，僅有2.3?kb，無(wú)7.6?kb雜交帶；nm23-H2雜交后(B)，nm23等位基因缺失：人組織DNA經(jīng)EcoRⅠ酶切后，與nm23-H1探針雜交顯示，11號(hào)為第一種類型雜交圖，含有2.8和2.4?kb雜交帶，12號(hào)為第二種類型雜交圖，含有4.2、2.8和2.4?kb雜交帶。T：腫瘤組織DNA；N：遠(yuǎn)癌肺組織DNA。A、B為同一張膜，人組織DNA經(jīng)EcoRⅠ酶切后分別與nm23-H1和nm23-H2探針雜交。(A)：11號(hào)為雜合子，含有4.6、2.4及2.2?kb雜交帶，12號(hào)為純合子，僅含4.6及2.2?kb雜交帶；(B)只有一種雜交圖(21、6.7、3.9?kb三條雜交帶)。

AB無(wú)7.6kb帶無(wú)2.2帶目前五十頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)FH-3:

KCNJ5突變引起產(chǎn)醛固酮的腺瘤（APAs，aldosteroneproducingadenomas)；其他點(diǎn)突變、遺傳重排伴L(zhǎng)OH（雜合缺失）尚待發(fā)現(xiàn)、證實(shí)。目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)體細(xì)胞突變/胚細(xì)胞突變？腫瘤組織找突變，外周血基因組DNA找突變新技術(shù)：全外顯子測(cè)序（wholeexomesequencing）4個(gè)腺瘤（APA）的DNA及4個(gè)配對(duì)未受累對(duì)照的腺瘤DNA（pairsfromunrelatedsubjects）,作者在3個(gè)腫瘤組織中查到體細(xì)胞KCNJ5

基因突變；再對(duì)6個(gè)患者的18個(gè)腺瘤（APA）進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)KCNJ5

突變。只有2個(gè)突變（G151R與L168R）重復(fù)出現(xiàn)，位于影響Kir3.4鉀通道選擇性濾過(guò)功能部位。在

FH-3家系中發(fā)現(xiàn)類似的胚細(xì)胞突變T158A,位于相同的保守區(qū)域。

Science.2011;331:768–772目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)Three-dimensionalmodelsoftheKir3.1/Kir3.4channel.DibbKMetal.J.Biol.Chem.2003;278:49537-49548?2003byAmericanSocietyforBiochemistryandMolecularBiology只有2個(gè)突變（G151R與L168R）重復(fù)出現(xiàn)，位于影響Kir3.4鉀通道選擇性濾過(guò)功能部位。T158A（胚性突變）KCNJ5

編碼內(nèi)向鉀電流通道

Kir3.4以同源4聚體與Kir3.1形成異四聚體存在。異四聚體目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)基因突變的功能研究-下結(jié)論作者用電生理研究方法證明：這些突變導(dǎo)致Kir3.4功能改變：鉀通道喪失選擇性，增加鈉電導(dǎo)，增加膜除極。腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成醛固酮,膜除極導(dǎo)致電壓-激活的鈣通道開(kāi)放,調(diào)控醛固酮合成的主要信號(hào)通路-鈣信號(hào)通路激活。根據(jù)這些基因結(jié)構(gòu)與突變基因功能研究結(jié)果，作者得出以下結(jié)論：

KCNJ5

突變參與遺傳性與獲得性醛固酮增多癥的發(fā)病。KCNJ5

突變導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞自主增生，足以引起持續(xù)性醛固酮分泌，細(xì)胞增殖。

K+ChannelMutationsinAdrenalAldosterone-ProducingAdenomasandHereditaryHypertension

ChoietalScience.2011;331:768–772

目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)KCNJ5編碼鉀通道Kir3.4突變,導(dǎo)致相當(dāng)一部分APAs（adrenalaldosteroneproducingadenoma），生殖細(xì)胞KCNJ5突變引起罕見(jiàn)常染色體顯性、早發(fā)型PAL（以兩側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生為主，臨床常診為FH-3（familyhyperaldosteronismFH）

PAL:Primaryaldosteronism，

idiopathichyperaldosteronism（BAH兩側(cè)增生）Science.2011;331:768–772目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)解釋出乎預(yù)料的發(fā)現(xiàn)-1：為什么突變相似，體細(xì)胞KCNJ5

突變可以導(dǎo)致APA；而KCNJ5胚系突變導(dǎo)致兩側(cè)腎上腺增生而沒(méi)有結(jié)節(jié)？

3個(gè)攜帶胚系突變（T158AKCNJ5）的家庭成員,均接受兩側(cè)腎上腺切除，顯示他們的腎上腺束狀帶廣泛增生，但沒(méi)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)。這與KCNJ5基因主要在球狀帶表達(dá)的預(yù)期相反。Science.2011;331:768–772目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)解釋預(yù)期相反的原因-用別人的試驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究結(jié)果也許能回答這一疑問(wèn)：滅活TASK1與TASK3通道的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物（此2個(gè)通道主要負(fù)責(zé)維持鉀電導(dǎo)）。TASK1敲除小鼠表型復(fù)雜，由于腎上腺束狀帶醛固酮合成酶異常表達(dá)，出現(xiàn)性別依賴性高醛固酮血癥,而清除重要的背景鉀-電流TASK1/TASK3–雙敲除，導(dǎo)致醛固酮自主產(chǎn)生，而腎上腺形態(tài)與束沒(méi)有任何改變。這些結(jié)果提示，除了鈣信號(hào)系統(tǒng)外，尚存在其他未知的調(diào)控系統(tǒng)被激活方能促進(jìn)APA患者的球狀帶細(xì)胞自主增生與結(jié)節(jié)生成。Science.2011;331:768–772目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)出乎預(yù)料的發(fā)現(xiàn)-2：沒(méi)有腎上腺外表現(xiàn)：Kir3.4及其二聚體的另一半Kir3.1在其他組織高表達(dá),特別心臟高表達(dá)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)KCNJ5

錯(cuò)義突變可引起房顫或常染色體顯性longQT綜合征。盡管本研究所發(fā)現(xiàn)的Kir3.4突變，導(dǎo)致該離子通道的功能喪失,但本研究所報(bào)告的家系沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)存在明確的腎上腺外表現(xiàn)。這一基因突變導(dǎo)致的腎上腺外，特別心臟功能改變，需要進(jìn)一步留意。目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)臨床特別像原醛，但是，血醛固酮不高，腎上腺?zèng)]有增生，沒(méi)有腫瘤。生化與影像學(xué)證據(jù)均不支持原醛的診斷目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

鑒別診斷臨床像原醛，但是醛固酮不高：（1）Liddle氏綜合征，（2）MR受體突變：妊娠加重的高血壓（孕酮太多，與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，對(duì)安體舒通反應(yīng)（3）11-β-HSD突變：AME-擬鹽皮質(zhì)類固醇增多癥

臨床像原醛，醛固酮高：（1）GRA,家族性高醛固酮血癥-2型，（2）原醛（產(chǎn)生醛固酮的腺瘤-APA，兩側(cè)腎上腺增生-BAH或特發(fā)）目前六十頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)鑒別診斷（2）血鉀原醛：血鉀低占50%，低血鉀是叫晚期的表現(xiàn)血鈉偏高；對(duì)利尿劑敏感（極易造成低血鉀）利尿劑、腹瀉等也造成低血鉀，但同時(shí)血鈉偏低血鉀高：WNK突變，Gordon目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

Liddle氏綜合征1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隱/顯性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏綜合佂I,II.II.IV型；★降壓藥作用點(diǎn)。

TALLH:Henle氏襻厚升支；DCT：遠(yuǎn)端集合管；CT：集合管（MR受體）；

ROMK2：腎外髓鉀通道；NKCC2：鈉鉀氯交換通道；CLC－KB：氯通道復(fù)合因子－腎B；

NCCT：鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體。1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隱/顯性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏綜合佂I,II.II.IV型；★降壓藥作用點(diǎn)目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

Liddle氏綜合征汪一波,……惠汝太ClinicalEndocrinology2007患者22歲，男性，13歲查體發(fā)現(xiàn)高血壓，2006年來(lái)阜外醫(yī)院就診,血壓:160/120mmHg，4個(gè)降壓藥無(wú)效。化驗(yàn):血鉀：3.05mEq/L, 24小時(shí)尿鉀：37mmol（高醛固酮時(shí)，血鉀<3.5mEq/L時(shí)，

24小時(shí)尿鉀>30mEq） 雙腎上腺增強(qiáng)CT：正常； 雙腎超聲、CT掃描：無(wú)異常；

PRA：立位0.03ngAI/ml/小時(shí)， 血醛固酮：78.5pg/ml（參考63.0－239.6pg/ml）

24小時(shí)尿醛固酮：0.42ug（參考1.0－8.0ug）治療反應(yīng)：安體舒通160mg/天；兩周，血壓血鉀無(wú)反應(yīng)。目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

Liddle氏綜合征臨床特點(diǎn)：少年高血壓（95％有繼發(fā)原因）降壓藥反應(yīng)不好低血鉀血尿醛固酮正常安體舒通治療無(wú)效。擬診：非原醛低血鉀高血壓：（1）

Liddle氏綜合征,(2)妊娠加重的高血壓（MR突變）:懷孕，安體舒通加重（3）AME：擬醛固酮增多癥：甘草史，皮質(zhì)醇高。目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

Liddle氏綜合征是一種罕見(jiàn)的常染色體遺傳病，由上皮鈉通道C－末端β-或γ-亞單位截短或錯(cuò)義突變所致；上皮鈉通道由基因SCNN1B

或SCNN1G編碼；這些突變使上皮鈉通道不能被胞飲失活，導(dǎo)致鈉通道持續(xù)激活，鈉重吸收增加，高血壓，低血鉀目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

我們發(fā)現(xiàn)這位患者在SCNN1B

與SCNN1G的C末端583密碼子存在AGCTC缺失引起的移碼突變（frame-shiftmutation）,在585位引入一個(gè)新的終止密碼子，導(dǎo)致PY模體（PYmotif）缺失。

汪一波……惠汝太ClinicalEndocrinology2007目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

目前七十頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

Liddle氏綜合征1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隱/顯性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏綜合佂I,II.II.IV型；★降壓藥作用點(diǎn)。

TALLH:Henle氏襻厚升支；DCT：遠(yuǎn)端集合管；CT：集合管（MR受體）；

ROMK2：腎外髓鉀通道；NKCC2：鈉鉀氯交換通道；CLC－KB：氯通道復(fù)合因子－腎B；

NCCT：鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體。1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隱/顯性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏綜合佂I,II.II.IV型；★降壓藥作用點(diǎn)目前七十一頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

Liddle氏綜合征藥物治療

氨苯蝶啶，兩周后血壓維持在130-120/80-70mmHg，血鉀達(dá)到4.0mEq/L以上。阿米洛利：5mg-10mgqd

選擇性生育目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)(A)鹽皮質(zhì)類固醇受體突變，妊娠家中的高血壓(孕酮與MR結(jié)合).

(B)11β-HSD-2缺乏—或遺傳性(AME)或獲得性(甘草)—導(dǎo)致皮質(zhì)醇升高。刺激MR，高血壓,(C)Liddle綜合征.ENaCβ-或γ-亞單位突變，阻止Nedd4結(jié)合，鈉通道不能被胞因滅活，持續(xù)激活，導(dǎo)致容量型高血壓,(D)Gordon‘s綜合征：

WNK:(Da)增加遠(yuǎn)端集合管NCCT活性,鈉氯重吸收增加，導(dǎo)致容量擴(kuò)張、高血壓;(Db)抑制皮質(zhì)集合管（CCT）的ROMK活性，導(dǎo)致高血鉀。MCR：鹽皮質(zhì)受體NCCT,Na-Clco-transporter;PT,proximaltubule;ROMK,renaloutermedullarypotassiumchannel;WNK,serine-threoninekinase.單基因疾病累及遠(yuǎn)端腎單位的高血壓：目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)PHAI（假性低醛固酮血癥1型）

分為兩種類型（1）常染色體陰性遺傳，ENaC突變所致；（2）常染色體顯性遺傳：鹽皮質(zhì)類固醇受體（mineralocorticoidreceptor，MR）突變

NR3C2基因突變,NR3C2

編碼鹽皮質(zhì)類固醇受體

(MR)目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)高血鉀高血壓目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)假性低醛固酮2型（PHAII致病基因）

家族性高血鉀高血壓，Gordon綜合征

致病基因突變：

WNK4基因絲氨酸/蘇氨酸激酶家族：叫with-no-lysinekinases(WNK)1

與WNK4突變。WNK4負(fù)性調(diào)控NaCl共轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCC)。WNK4突變，這種負(fù)性調(diào)節(jié)作用消除，同時(shí)WNK4調(diào)控腎外髓質(zhì)鉀通道（renaloutermedullarypotassium，ROMK),ENaCs,Cl轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporters）的表達(dá)與功能。目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)WNK蛋白激酶調(diào)控細(xì)胞Na-K-Cl與K-Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)體的磷酸化狀態(tài)，改變Cl–

離子流陽(yáng)離子/Cl–

共轉(zhuǎn)運(yùn)體家族(olutearrierfamilySLC12)由轉(zhuǎn)運(yùn)Cl–

離子的內(nèi)源性膜蛋白組成,轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中Na+及或K+同時(shí)被轉(zhuǎn)移。目前七十七頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)WNK4inthealdosteronesignalingpathway

Theserum-andglucocorticoid-induciblekinase1(SGK1)目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

假性低醛固酮2型臨床表現(xiàn)

1）罕見(jiàn)孟德?tīng)栃蛣?dòng)脈高血壓

2）常染色體顯性遺傳

3）高血鉀（腎功正常）

4）代酸伴高血氯

5）低腎素，血清醛固酮正常-偏低

6）對(duì)噻嗪利尿劑高度過(guò)敏

7）其他：矮個(gè)，牙異常

8）表型變異很大目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)低腎素性單基因遺傳性高血壓（8種）的特點(diǎn)

單基因遺傳性高血壓突變基因突變基因位置

醛固酮腎素血鉀

遺傳方式

治療家族性高醛固酮血癥Ⅰ型嵌合CYP11B18q21↑↓↓AD糖皮質(zhì)激素與CYP11B2；家族性高醛固酮血癥Ⅱ型——7p22↑↓↓AD安體舒通11-β羥化酶缺乏癥CYP11B18q21↓↓↓AR糖皮質(zhì)激素17α-羥化酶/17，20裂解酶缺乏癥

CYP1710q24.3↓↓↓AR糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)類固醇受體突變導(dǎo)致妊娠加重的高血壓4q31.1↓↓↓AD分娩擬鹽皮質(zhì)類固醇過(guò)多癥HSD11B216q22↓↓↓AR利尿劑、安體舒通、糖皮質(zhì)激素Liddle綜合征SCNN1BSCNN1G16p12↓↓↓AD阿米洛利氨苯喋啶、Gordon綜合征WNK1WNK412p1317q21-22↓↓↑AD噻嗪類利尿劑目前八十頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)嗜鉻細(xì)胞瘤副神經(jīng)節(jié)瘤：

30%的病例由9個(gè)致病基因突變所致Germline突變：～30%ofcasesandarelinkedtogermlinemutationsintheVHL,RET,NF1,SDHA,SDHB,SDHC,SDHD,SDHAF2andTMEM127genes體細(xì)胞突變（HumMolGenet.2011Aug9）：新的方法目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)副神經(jīng)節(jié)，副節(jié)病交感神經(jīng)的一個(gè)特點(diǎn)是具有副神經(jīng)節(jié)，如腎上腺髓質(zhì)，此處的節(jié)后神經(jīng)元是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，分泌激素(主要是腎上腺素，部分去甲腎上腺素)直接入血，在被運(yùn)送到靶器官。副神經(jīng)節(jié)細(xì)胞源于副神經(jīng)節(jié)小體，是一種化學(xué)感受器，能迅速感受血中的PO2和PCO2；副神經(jīng)節(jié)小體分布在較大血管的外膜下，任何有副神經(jīng)節(jié)小體的部位均可能發(fā)生副神經(jīng)節(jié)瘤（亦叫副節(jié)病）。腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤：1908年Alezai‘s和Peyron首先報(bào)道了一組副神經(jīng)節(jié)瘤病，1912年，Pick建議將腎上腺內(nèi)嗜鉻細(xì)胞瘤命名嗜鉻細(xì)胞瘤。目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)嗜鉻細(xì)胞瘤：命名傳統(tǒng)定義：伴有血管活性物質(zhì)與激素過(guò)多引起癥狀的副神經(jīng)節(jié)瘤統(tǒng)稱為嗜鉻細(xì)胞瘤。WHO定義：嗜鉻細(xì)胞瘤指腎上腺髓質(zhì)腫瘤，其他部位的副神經(jīng)節(jié)瘤叫副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma）臨床實(shí)際需要的定義：

1）副神經(jīng)節(jié)瘤（副節(jié)病）：僅限于頭頸部的副神經(jīng)節(jié)瘤

2）嗜鉻細(xì)胞瘤：位于腎上腺、腎上腺外、腹部、胸腔、盆腔副神經(jīng)節(jié)瘤目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)家族遺傳性嗜鉻細(xì)胞瘤嗜鉻細(xì)胞瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤（Paragangliomas）20-30%嗜鉻細(xì)胞瘤是由基因突變所致；目前所知，至少

50%產(chǎn)生兒茶酚胺的腫瘤生前沒(méi)有作出診斷。10%嗜鉻細(xì)胞瘤是惡性腫瘤。即使病理診斷，也比較難鑒別，目前惡性的診斷標(biāo)準(zhǔn)：只有存在大的多形性嗜鉻細(xì)胞瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。以往認(rèn)為10%的嗜鉻細(xì)胞瘤（副節(jié)?。榛蛲蛔兯拢肿舆z傳學(xué)的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)1/4-1/3嗜鉻細(xì)胞瘤（副節(jié)病）是基因突變所致！確診嗜鉻細(xì)胞瘤目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)LOH有兩種情況，一是拷貝數(shù)變化的LOH，即兩條雜合的等位基因缺失一條，變成僅剩余一條的純合狀態(tài)，這種情況能用CGH芯片檢測(cè)到。另外一種情況是拷貝數(shù)平衡的LOH（Copy-neutralLOH），即一條等位基因被另一條等位基因復(fù)制取代，從而變成純合狀態(tài)，即UPD現(xiàn)象，指一個(gè)個(gè)體的兩條等位基因均來(lái)自同一個(gè)親本；這種情況由于拷貝數(shù)沒(méi)有發(fā)生變化，因此不能用傳統(tǒng)的CGH芯片檢測(cè)到。CGH+SNP芯片，含有部分SNP探針，能判斷等位基因雜合性的變化，因此可以用于檢測(cè)Copy-neutralLOH。

目前八十五頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)最近有人研究202例/副神經(jīng)節(jié)瘤不包括75個(gè)遺傳性嗜鉻細(xì)胞瘤,技術(shù)：表達(dá)譜,

BACarraycomparativegenomichybridization

Somaticmutationscreening.

Geneexpressionsignatures

definedthehereditarytumorsaccordingtotheirgenotypeandnotably,ledtoacompletesubseparationbetweenSDHx-andVHL-relatedtumors.

目前八十六頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)研究是嗜鉻細(xì)胞瘤腫瘤組織發(fā)現(xiàn),

thesystematiccharacterizationofsomaticgeneticeventsassociatedwithgermlinemutationsintumorsuppressorgenesrevealedlossofheterozygosity(LOH)inamajorityofcases,butalsodetectedpointmutationsandcopy-neutralLOH.

Finally,guidedbytranscriptomeclassificationsandLOHprofiles,somaticmutationsinVHLorRETgeneswereidentifiedin14%ofsporadicpheochromocytomas/paragangliomas.Overall,wefoundagermlineorsomaticgeneticalterationin45.5%(92/202)ofthetumorsinthislargeseriesofpheochromocytomas/paragangliomas.目前八十七頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)體細(xì)胞突變篩查-新的路徑Regardingmutatedgenes,specificmolecularpathwaysinvolvedintumorigenesismechanismsareidentified.Altogether,thesenewfindingssuggestthatsomaticmutationanalysisislikelytoyieldimportantcluesforpersonalizingmoleculartargetedtherapies.目前八十八頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)兒茶酚胺（NE、E）從瘤細(xì)胞的釋放呈發(fā)作性，若在兩次發(fā)作之間，取血測(cè)定兒茶酚胺，則可能會(huì)正常。因此，血漿尿兒茶酚胺正常不能作為排除嗜鉻細(xì)胞瘤的條件。JClin

Endocrinol.Medlab.1998,83:2175-2185EndocrinolPathol.2003,14:193-212]目前八十九頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)嗜鉻細(xì)胞瘤生化診斷的誤區(qū)盡管在40多年前就已證明，血漿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物“變腎上腺素與變?nèi)ゼ啄I上腺素”是在腫瘤細(xì)胞內(nèi)生成后釋入循環(huán)中的，但人們一直認(rèn)為由循環(huán)中的去甲腎上腺素與腎上腺素(嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞釋放)轉(zhuǎn)化而來(lái)。因此，對(duì)這些代謝產(chǎn)物在嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷中的重要價(jià)值沒(méi)有引起足夠的重視[EndocrPatho.2003，14:193AnnNYAcad.Sci.2002,970:29。目前九十頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)血漿變腎上腺素、變?nèi)ゼ啄I上腺素檢測(cè)

受藥物的影響較小。影響HPLC分析變腎上腺素與變?nèi)ゼ啄I上腺素的藥物主要是醋氨酚，采血樣之前至少需停醋氨酚5天。另外，酚芐明、三環(huán)抗抑郁藥亦僅使血漿變?nèi)ゼ啄I上腺素升高，而其他降壓藥：如選擇性α1受體阻滯劑－哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪，鈣拮抗劑，利尿劑，血管緊張素酶抑制劑，血管緊張素受體拮抗劑，不影響血漿變腎上腺素及變?nèi)ゼ啄I上腺素。僅β阻滯劑：氨酰心安，倍他樂(lè)克，心得安，拉貝洛爾，使血漿腎上腺素升高，而對(duì)變腎上腺素?zé)o影響。（J.Clin.Endocr.Metab.2003,88:2656-2666）目前九十一頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)血漿變腎上腺素及變?nèi)ゼ啄I上腺素的測(cè)定可在不停用降壓藥的情況下進(jìn)行，增加了患者的安全度，成為近2－3年國(guó)際上極力推薦的生化診斷方法。據(jù)報(bào)告，這兩項(xiàng)指標(biāo)可把嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷敏感性提高到99%。雖然我國(guó)至少有9萬(wàn)-11萬(wàn)左右嗜鉻細(xì)胞瘤患者，只有不到10%的病例臨床診斷明確。故建立敏感診斷方法迫在眉睫。目前九十二頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞表達(dá)過(guò)多的COMT，把去甲腎上腺素轉(zhuǎn)化為變?nèi)ゼ啄I上腺素，把腎上腺素轉(zhuǎn)化成變腎上腺素。人血漿中91％的游離變腎上腺素來(lái)自腎上腺髓質(zhì)，而循環(huán)中的變?nèi)ゼ啄I上腺素僅25％來(lái)自腎上腺髓質(zhì)。嗜鉻細(xì)胞瘤的瘤細(xì)胞內(nèi)變腎上腺素與變?nèi)ゼ啄I上腺素持續(xù)不間斷的產(chǎn)生，持續(xù)不間斷地釋放到循環(huán)中，與去甲腎上腺素、腎上腺素釋放毫無(wú)關(guān)聯(lián)。因此，血漿中變腎上腺素與變?nèi)ゼ啄I上腺素作為嗜鉻細(xì)胞瘤診斷指標(biāo)更為可靠。不論有無(wú)兒茶酚胺升高引起的癥狀與體征，只要存在嗜鉻細(xì)胞瘤，就能檢測(cè)到血漿中變腎上腺素及或變?nèi)ゼ啄I上腺素升高。目前九十三頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

阜外經(jīng)驗(yàn)：新的實(shí)驗(yàn)診斷方法：排除嗜鉻細(xì)胞瘤

高血壓且排除嗜鉻細(xì)胞瘤的患者：324例平均年齡45歲。其中男199例，女125例

病例：手術(shù)及病理確診的嗜鉻細(xì)胞瘤患者：7例平均年齡47歲，其中男3例，女4例收集時(shí)間：2005年12月—2009年2月目前九十四頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)MNs檢測(cè)結(jié)果（2005.12—2009.2）NMN（變?nèi)ゼ祝㎝N對(duì)照（μg/24h）人數(shù)324324平均值±標(biāo)準(zhǔn)差294±267152±114最小值41最大值1374715患者（μg/24h）人數(shù)77平均值±標(biāo)準(zhǔn)差4376±25911426±1956最小值225549最大值91135934目前九十五頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)新的檢查方法1.嗜鉻細(xì)胞瘤分泌37種升壓物質(zhì)（本例AII高）；2.Meta-NE，Meta-E：基本上不受藥物影響，不受是否發(fā)作的影響3.24小時(shí)尿CAs,VMA淘汰4.掃描定位：131碘-間碘芐胍，18-F-多巴胺-PET，奧區(qū)肽-PET5.激發(fā)試驗(yàn)，抑制試驗(yàn)一般不再做了。目前九十六頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)嗜鉻細(xì)胞瘤定位檢查

檢查順序：先生化－功能確定，再影像定位CTB超MRI123I/131I-MIBG下腔靜脈插管分段抽血測(cè)定血漿CA水平正電子發(fā)射示蹤X線體層掃描（PET）目前九十七頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

影像學(xué)定位目前九十八頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)目前九十九頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)目前一百頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)目前一百零一頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)目前一百零二頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)目前一百零三頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)目前一百零四頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)目前一百零五頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

CT定位診斷：腹主動(dòng)脈右側(cè)（右腎下極以下水平）占位，

考慮異位嗜鉻細(xì)胞瘤目前一百零六頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)副神經(jīng)節(jié)瘤（PGL）定位，良惡性

敏感性

非轉(zhuǎn)移PGL轉(zhuǎn)移性PGL

SDHB轉(zhuǎn)移性PGLCT100%MRI100%18F-氟-L-DOPA-PET81%45%20%18F-氟-脫氧葡萄糖PET88%74%83%18F-氟多巴胺-PET/CT78%76%82%123-I-MIBG顯像78%57%57%建議：已知有轉(zhuǎn)移PGL但基因突變不明：(18)F-FDAPET；SDHB突變攜帶者：（18)F-FDG或

(18)F-FDAPET非SDHB突變攜帶者：(18)F-DOPAor(18)F-FDA

JClinEndocrinolMetab.2009Dec;94(12):4757-67.目前一百零七頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)

惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的治療（5種）因?yàn)闆](méi)有根治方法，預(yù)后又比較差，主要治療目的：提高生活質(zhì)量。癥狀治療：選擇性a-1受體阻滯劑與非選擇性a-與β-阻滯劑，腫瘤切除手術(shù)。放療：(123)I-MIBG放療（術(shù)后輔助）,目前一百零八頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的治療（5種）化療（僅適用于MIBG-掃描陰性的患者,對(duì)(131)I-MIBG無(wú)反應(yīng)或放療后進(jìn)展。最有效的化療方案：CVD-方案,包括

環(huán)磷酰胺,長(zhǎng)春新堿（vincristine），與達(dá)卡巴嗪（dacarbazine）。靶向治療：替莫唑胺（temozolomide）

聯(lián)合沙利度胺（

thalidomide）,或單藥蘇尼替尼（sunitinib）,新的有希望的治療：生長(zhǎng)抑素類似物（somatostatinanalogues）。

HormMetabRes.2009Sep;41(9):687-96.目前一百零九頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)單基因高血壓1.明確診斷，病因治療，治愈2，選擇性生育3，研究機(jī)制，新的降壓藥：國(guó)家心臟病中心責(zé)無(wú)旁貸！目前一百一十頁(yè)\總數(shù)一百一十一頁(yè)\編于五點(diǎn)420.AssociationofgeneticvariationwithsystolicanddiastolicbloodpressureamongAfricanAmericans:theCandidateGeneAssociationResourcestudy.FoxER,YoungJH,LiY,DreisbachAW,KeatingBJ,MusaniSK,LiuK,MorrisonAC,GaneshS,KutlarA,RamachandranVS,PolakJF,FabsitzRR,DriesDL,FarlowDN,RedlineS,AdeyemoA,HirschornJN,SunYV,WyattSB,PenmanAD,PalmasW,RotterJI,TownsendRR,DoumateyAP,TayoBO,MosleyTHJr,LyonHN,KangSJ,RotimiCN,CooperRS,FranceschiniN,CurbJD,MartinLW,EatonCB,KardiaSL,TaylorHA,CaulfieldMJ,EhretGB,JohnsonT;InternationalConsortiumforBloodPressureGenome-wideAssociationStudies(ICBP-GWAS),ChakravartiA,ZhuX,LevyD,MunroePB,RiceKM,BochudM,JohnsonAD,ChasmanDI,SmithAV,TobinMD,VerwoertGC,HwangSJ,PihurV,VollenweiderP,O'ReillyPF,AminN,Bragg-GreshamJL,TeumerA,GlazerNL,LaunerL,ZhaoJH,AulchenkoY,HeathS,S?berS,ParsaA,LuanJ,AroraP,DehghanA,ZhangF,LucasG,HicksAA,JacksonAU,PedenJF,TanakaT,WildSH,RudanI,IglW,MilaneschiY,ParkerAN,FavaC,ChambersJC,Kumar