口服降糖藥物使用原則

糖尿病口服藥物治療的種類增加胰島素分泌量和速度：磺脲類、非磺脲類胰島素促泌劑減少肝糖產(chǎn)生：雙胍類改變營養(yǎng)物質(zhì)在消化道的吸收：糖苷酶抑制劑增加胰島素敏感性：噻唑烷二酮類、雙胍類、微量元素減少胰島素的降解：胰島素降解抑制劑目前一頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)口服降糖藥物磺脲類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類非磺脲類胰島素促泌劑其他：微量元素、胰島素降解抑制劑、胰島素分泌強(qiáng)化藥、脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)藥、減肥藥、升糖激素拮抗藥、中草藥等目前二頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑目前三頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)口服藥治療2型糖尿病的新典范

能使病人代謝控制好，可根據(jù)病人日常生活（職業(yè)、家庭生活、體育活動(dòng)）的要求，用藥方式靈活方便，最好能口服給藥進(jìn)餐時(shí)才引起胰島素分泌，低血糖危險(xiǎn)性小能同時(shí)治療胰島分泌功能缺陷及胰島素抵抗應(yīng)同時(shí)治療高血壓，血脂異常及糖代謝異常，并能達(dá)到治療目標(biāo)水平。目前四頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)磺脲類

促進(jìn)胰島素的分泌，而不增加B細(xì)胞胰島素的合成（主要機(jī)制）。長期治療有改善周圍組織胰島素敏感性、增加胰島素受體數(shù)量和胰島素與其受體的結(jié)合。增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的運(yùn)轉(zhuǎn)和糖原合成酶的活性，減少肝糖產(chǎn)生。目前五頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)磺脲類適用于尚有一定殘存胰島B細(xì)胞功能的患者。臨床上應(yīng)用于經(jīng)飲食于運(yùn)動(dòng)療法血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者。對(duì)空腹高血糖、餐后高血糖及糖化血紅蛋白均有降低作用。目前六頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)磺脲類降糖藥的作用機(jī)制磺脲類藥物胰島B細(xì)胞受體閉關(guān)ATP敏感的鉀離子通道細(xì)胞內(nèi)K+正電荷細(xì)胞膜去極化

電壓依賴性鈣離子通道開放細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)鈣離子胰島素分泌目前七頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)磺脲類格列本脲（優(yōu)降糖）：2.5mg/片，每日劑量2.5-15mg，如5mg以上分2次口服。T1/2:5~7h格列齊特（達(dá)美康）：80mg/片，每日劑量40-320mg，分1-2次餐前30分鐘.格列吡嗪（美吡達(dá)，瑞易寧）：5mg/片，每日劑量10-30mg,如10mg以上分2-3次餐前30分鐘口服；瑞易寧——長效制劑，1天1次。——能改善早期相胰島素分泌，較好地降低餐后高血糖。目前八頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)磺脲類格列喹酮（糖適平）：30mg/片，每日劑量30-240mg,分3次餐前30分鐘。95%代謝產(chǎn)物經(jīng)膽道排出

——肝腎功能輕度不全可用格列美脲（亞莫利，安尼平）：亞莫利1mg/片，安尼平2mg/片，每日劑量1-8mg,分1-2次口服。60%尿中排泄，40%經(jīng)膽汁排泄?！c受體結(jié)合快、解離也快，而且刺激胰島素分泌作用受血糖調(diào)節(jié)，低血糖發(fā)生率低而且輕微。還可改善胰島素敏感性。目前九頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)對(duì)磺脲類降糖藥的評(píng)價(jià)安全,有效,目前最常用降低FBG,PBG,HbA1c,減少DM慢性并發(fā)癥發(fā)展到第三代,作用持久方便,組織特異性高,符合生理狀態(tài)對(duì)副作用,注意觀察處理單用第一年效果顯著,療效遞減,約第六年回復(fù)治療前水平可與雙胍類,胰島素增敏劑等聯(lián)合使用目前十頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)磺脲類降糖藥與心血管系統(tǒng)

UGDP:D860較安慰劑心血管病死亡率增加3倍臨床證據(jù)：糖尿病血管成形術(shù)后，SU明顯增加死亡率40％，住院死亡率明顯增加

DCCT和UKPDS皆證實(shí)嚴(yán)格控制血糖對(duì)微血管并發(fā)癥防治的益處，但在大血管并發(fā)癥防治皆未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

選擇SU必須慎重考慮長期治療益處和潛在危險(xiǎn)目前十一頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)磺脲類藥物受體存在的部位SUR1/Kir6.2胰島β細(xì)胞SUR2A/Kir6.2心臟SUR2B/Kir6.2血管平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.目前十二頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)ATP敏感鉀通道——組織分布與功能β細(xì)胞 調(diào)節(jié)胰島素分泌

心肌細(xì)胞 缺血時(shí)縮短動(dòng)作電位時(shí)間

平滑肌細(xì)胞 調(diào)節(jié)血管張力腦神經(jīng)元 參與腦缺血時(shí)的反應(yīng)目前十三頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)KATP

通道的生理作用存在部位胰島細(xì)胞心肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞刺激狀態(tài)血糖濃度增加時(shí)關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放作用胰島素分泌1. 減少心肌耗能2. 潛在心律失常 缺血預(yù)適應(yīng)血管擴(kuò)張F(tuán)romGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基礎(chǔ)狀態(tài)開放關(guān)閉關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放目前十四頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象心外膜上一根動(dòng)脈的長時(shí)間堵塞造成心肌梗塞同一血管反復(fù)短暫的堵塞使得心肌在之后的長時(shí)間堵塞中形成較小的梗塞灶（缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象）

目前十五頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)IP是一種強(qiáng)力的內(nèi)源性機(jī)制，心臟保護(hù)自身免于致死性的缺血。當(dāng)發(fā)生輕度心肌缺血，心臟KATP

通道自動(dòng)開放時(shí)，出現(xiàn)IP。抑制心臟

KATP

通道開放的藥物對(duì)缺血的心肌可能是有害的，因?yàn)橐种屏薑ATP

通道依賴的產(chǎn)生IP反應(yīng)的成分。Bradyetal.JAmCollCardiol1998;31(5):950.缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象(IP)目前十六頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)格列本脲和甲苯磺丁脲抑制缺血適應(yīng)現(xiàn)象，使得梗死范圍加大缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象目前十七頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)格列本脲抑制了心肌線粒體上KATP通道的開放，從而消除了缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象的心臟保護(hù)作用。(SUR1和SUR2A)格列美脲與不同的、胰腺特異的受體結(jié)合，因此，不會(huì)減少缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象。心血管特點(diǎn)Klepzigetal.EurHeartJ1999;20:439.

Mocanuetal.Circulation103,2001;3111-3116.目前十八頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)雙胍類抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出；增加基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖的無氧酵解和利用、增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝；減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收；改善周圍組織胰島素與其受體的結(jié)合和受體后作用，從而改善胰島素抵抗；降糖外作用：降低甘油三酯和膽固醇，降低血小板聚集和血液高凝狀態(tài)?！芙档痛笱懿l(fā)癥及死亡率目前十九頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)雙胍類臨床常用二甲雙胍(降糖片,迪化糖錠,格華止,美迪康)苯乙雙胍（降糖靈）：25mg/片，每日劑量25-75mg。二甲雙胍/格華止:1.二甲雙胍：0.25mg/g。2.格華止：0.85mg/片，0.5mg/g。

目前二十頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)雙胍類應(yīng)用的注意要點(diǎn)不受用餐時(shí)間影響，餐前服用生物利用度更高，如有胃腸道反應(yīng)可隨餐或餐后服用，或從小劑量開始。當(dāng)懷疑合并有導(dǎo)致阻止缺氧地疾?。ㄐ?、肺功能不全）及引起組織血流減少地疾?。▏?yán)重感染、休克）時(shí)，應(yīng)停藥或慎用。合并有肝功能異常地肝臟疾病包括酒精性肝病時(shí)，禁忌使用。應(yīng)用含碘造影劑前及線粒體突變型糖尿病，不宜應(yīng)用。目前二十一頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)α-糖苷酶抑制劑抑制小腸刷狀緣上各種α糖苷酶，使淀粉類分解為麥芽糖進(jìn)而分解為葡萄糖的速度和蔗糖分解為葡萄糖的速度減慢。從而降低餐后血糖，而不增加胰島素分泌。目前二十二頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)

α-糖苷酶抑制劑

拜糖蘋：50mg/片，每日100-300mg，分3次隨餐服用倍欣：0.2mg/片，每日0.6mg,分3次隨餐服用米格列醇

**不良反應(yīng)主要為胃腸道副作用，如腹脹、排氣多或有腹瀉等，但一般隨時(shí)間而逐漸好轉(zhuǎn)，可從小劑量開始服用。**主要降低餐后血糖，可降低糖耐量減低發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，還可降低大血管并發(fā)癥。目前二十三頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)噻唑烷二酮類

——胰島素增敏劑激活PPAR，改善肌肉、脂肪組織與肝臟對(duì)胰島素的敏感性，抑制肝糖的產(chǎn)生改善β細(xì)胞功能降糖外作用羅格列酮（文迪雅）：4mg/片，每日2-8mg,每日1-2次吡格列酮（瑞酮）：15mg/片，每次劑量15mg-45mg,每日1次或2次目前二十四頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)文迪雅——增強(qiáng)胰島素作用，保護(hù)b-細(xì)胞功能PPARg文迪雅PPARg大量存在于脂肪組織受文迪雅作用活化增加GLUT-4表達(dá)抑制TNFa導(dǎo)致的胰島素抵抗脂肪中PPARg活化促進(jìn)葡萄糖攝取減少FFA釋放

FFA水平降低間接影響肝臟和骨骼肌中的胰島素信號(hào)傳遞抑制高血糖和維持血漿FFA低水平相結(jié)合可以改善b-細(xì)胞功能目前二十五頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)降糖外作用文迪雅/瑞彤顯著降低大血管并發(fā)癥的多種危險(xiǎn)因素明顯降低內(nèi)源性胰島素水平明顯降低游離脂肪酸水平明顯降低舒張壓明顯降低甘油三酯明顯降低TC/HDL比值明顯降低尿蛋白增高HDL目前二十六頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)非磺脲類胰島素促泌劑

（餐時(shí)調(diào)節(jié)劑）刺激胰島素分泌，但在β細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)不同于磺脲類，作用快，持續(xù)時(shí)間短，口服吸收快，主要降低餐后血糖。可改善早期相胰島素分泌，產(chǎn)生類似生理胰島素分泌模式，具有較好地降低餐后高血糖及糖化血紅蛋白作用，也有一定地降低空腹高血糖作用，且受血糖濃度調(diào)節(jié)，低血糖發(fā)生率低。還可能有保護(hù)胰島b細(xì)胞作用。目前二十七頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)非磺脲類促胰島素分泌劑一.瑞格列奈(諾和龍)苯甲酸衍生物作用機(jī)制及部位應(yīng)用方法:0.5~2.0mgTid,進(jìn)餐時(shí)服,模擬生理胰島素分泌,適于大多2型DM療效和副作用:維持長期血糖控制,優(yōu)于格列吡嗪,與二甲雙胍有協(xié)同作用.92%糞便排泄,無腎毒性,較少低血糖目前二十八頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)非磺脲類促胰島素分泌劑二.那格列奈（唐力和孚來迪）氨基酸衍生物作用機(jī)制特點(diǎn):刺激胰島素的作用快而短暫優(yōu)點(diǎn):快速降PBG,較少低血糖發(fā)生目前二十九頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)非磺脲類促胰島素分泌劑三.類胰高糖素肽-1原為天然存在的腸道多肽激素作用機(jī)制皮下注射半衰期太短無法維持治療濃度目前在研究其類似物或受體興奮劑

目前三十頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)其他在研究中的降高血糖制劑微量元素β3腎上腺素能受體抑制劑胰淀素生長抑素類似物---奧曲肽中草藥

目前三十一頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)口服降糖藥物的選擇空腹高血糖為主：

（1）胰島素抵抗為主：可選用二甲雙胍，或聯(lián)合應(yīng)用噻唑烷二酮類、磺脲類。（2）胰島素分泌缺陷為主：可選用磺脲類制劑，以作用時(shí)間較長的為佳，可聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍及噻唑烷二酮類。目前三十二頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)口服降糖藥物的選擇餐后高血糖為主：

（1）胰島素抵抗為主：可選用二甲雙胍或α-糖苷酶抑制劑，但用血糖控制不滿意可二者聯(lián)合應(yīng)用。如血糖仍然控制不滿意，可再聯(lián)合應(yīng)用噻唑烷二酮類、非磺脲類胰島素促泌劑。（2）胰島素分泌缺陷為主：α-糖苷酶抑制劑和（或）非磺脲類胰島素促泌劑。目前三十三頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)口服降糖藥物的選擇空腹及餐后高血糖并存：

可根據(jù)情況現(xiàn)學(xué)則降低空腹高血糖的藥物（如磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類），如空腹血糖滿意控制后仍然有餐后高血糖可再聯(lián)合應(yīng)用降低餐后高血糖的藥物（如α-糖苷酶抑制劑、非磺脲類胰島素促泌劑）。目前三十四頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)目前三十五頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)2型糖尿病的治療程序新診斷的2型糖尿病患者飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療超重/肥胖非肥胖二甲雙胍或格列酮類或α-糖苷酶抑制劑磺脲類或格列奈類或雙胍類或α-糖苷酶抑制劑以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺脲類或格列奈類+α-糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*血糖控制不滿意血糖控制不滿意血糖控制不滿意非藥物治療口服單藥治療口服藥間聯(lián)合治療目前三十六頁\總數(shù)三十八頁\編于五點(diǎn)2型糖尿病的治療程序（續(xù)）口服藥聯(lián)合治療以上兩種藥物之