痛風的診治進展學習班

痛風四川大學華西醫(yī)院石桂秀TheGOUT目前一頁\總數(shù)六十頁\編于二十點Gouthastheuniquedistinctionofbeingoneofthemostfrequentlyrecordedmedicalillnessesthru-outhistory.Itwasonceincorrectlythoughttobeadiseaseofthewealthy.Causedbyeatingtoomuchrichfoodanddrinkingfinewines.目前二頁\總數(shù)六十頁\編于二十點WhatIsGout

(痛風的概念）Goutaformofarthritisalsoknownasmetabolicarthritisorgoutyarthritis.Itisthesudden,severeattacksofpain,tenderness,warmth,andswellinginsomejoints.Goutusuallyaffectsonejointatatime,thebigtoe.Italsocanaffectotherjointssuchastheankle,heel,instep,knee,wrist,elbow,fingers,andspine.目前三頁\總數(shù)六十頁\編于二十點痛風的流行病學

高尿酸血癥痛風西方國家5%—20%0.5--1%中國10.1%0.34%

近年來患病率呈上升趨勢！目前四頁\總數(shù)六十頁\編于二十點痛風是高等動物特有的疾病Whyourbodyproduceurate?Whynonprimatesandmostmammalswithmuchlowerserumurate（10timeslower）?Howdoeshyperuricemialeadtoaninflammatoryresponsetouratecrystals?目前五頁\總數(shù)六十頁\編于二十點尿酸的生理功能Uratemayserveas

primaryantioxidant

inhumanblood,remove

singletoxygenandradicals

aseffectivelyasvitaminC.Levelof

plasmauricacid(300mM)areapproximately

6times

thoseofvitaminCinhumansMayplayaroleinimmunityasanadjuvant.Onlycrystallineuricacidcanserveasanadjuvant(shietal.2003)Lowlevelsofuricacidledtodelayedtumorrejectionandtreatingthetumormicewithuricacidenhancedtheraterejection目前六頁\總數(shù)六十頁\編于二十點AbsenceofUricaseinhumansHumans–theonlymammals

goutdevelopspontaneouslyInmostfish,amphibiansandnonprimatemammals,UAgeneratedfrompurinemetabolismundergoesoxidativedegradationthrough

uricaseenzyme,producingmoresolublecompound

allantoin.Inhumans,uricasegeneiscrippledby

2mutations

thatintroduceprematurestopcodonsAbsenceofuricase,combined

extensivereabsorptionoffilteredurate,resultinguratelevelsinhumanplasmaapproximately

10times

thanothermammals(30-59mmol/L)Hyperuricemiahasdetrimentalinhumans-pathogeneticrolesin

goutandnephrolithiasis

andputativerolesin

hypertensionandotherCVdisorders.目前七頁\總數(shù)六十頁\編于二十點-thefactthatlossofuricaseoccurredinthesameerasuggeststhatitmayhaveconferredasurvivaladvantageduringthatperiod-ourancestorsintheMioceneeraweremainlylimitedtoadietoffruitsandgrasses(lowinsodium);thislowsodiumdietmayhaveledtoahypotensive“crisis”-lossofuricaseandaccumulationofuricacidmighthavecompensatedforHypotension-bipedmoredependentonbloodpressuretomaintaincerebralperfusionPossiblereasonsforhumanandprimateslosstheiruricase目前八頁\總數(shù)六十頁\編于二十點theexperiment…-ratsfedalow-sodiumdietthentreatedwithoxonicacid,auricaseinhibitor-thiseffectcanbeblockedbyallopurinol(reducesuricacidbiosynthesis)目前九頁\總數(shù)六十頁\編于二十點.目前十頁\總數(shù)六十頁\編于二十點Pathophysiologyofgout:Howdoeshyperuricemialeadtoaninflammatoryresponsetouratecrystals?-presenceofcrystalsstimulatesatwo-prongedinflammatorysignal*activationofcomplementresultsinchemoattractantgenerationwhichactivatesandattractsbloodstreamneutrophils*vascularendothelialcellsmustfirstbeactivatedbycytokinesgeneratedbymacrophagesliningthesynovium(IL-1,IL-6andTNF-α)-newevidenceindicatesarolefortheinflammasomeintheonsetofgout目前十一頁\總數(shù)六十頁\編于二十點痛風的臨床表現(xiàn)

痛風可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為40歲左右；男性多見，女性只占5%，且多為絕經后婦女；約50%有遺傳史；多見于肥胖和腦力勞動者；在關節(jié)炎中，痛風性關節(jié)炎占5%。可分為四個階段無癥狀期急性期間歇期慢性期目前十二頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

一、無癥狀期只表現(xiàn)為高尿酸血癥而無任何癥狀由無癥狀的高尿酸血癥發(fā)展至痛風一般經歷數(shù)年至數(shù)十年，但可終生不發(fā)生痛風高尿酸血癥進展為痛風的機制不明確，但通常與血尿酸水平和持續(xù)時間相關目前十三頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

血尿酸↑

尿酸鹽結晶在關節(jié)腔內的沉積

白細胞吞噬尿酸鹽結晶細胞內的溶酶體等破壞釋放蛋白水解酶，激肽組胺和趨化因子炎癥細胞釋放IL-1，IL-6，TNF

局部血管擴張，滲透性增高，白細胞聚集急性關節(jié)炎二、急性關節(jié)炎期目前十四頁\總數(shù)六十頁\編于二十點關節(jié)炎特點：第一次發(fā)作多發(fā)生于凌晨突然發(fā)生，24~48h達到高峰；多在大足趾的蹠關節(jié)，也可發(fā)生于足弓，踝，跟，膝，腕，指和肘關節(jié)；多侵犯單個關節(jié)，偶可多個關節(jié)同時受累，大關節(jié)可伴有關節(jié)腔積液；主要表現(xiàn)為關節(jié)的紅、腫、熱、痛；可有全身癥狀；持續(xù)1-20天，經治療緩解或自我緩解；少數(shù)患者可遺留皮膚色素沉著，脫屑。目前十五頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

三、間歇期兩次發(fā)作之間的靜止期大多數(shù)患者反復發(fā)作，少數(shù)只發(fā)作一次間隔時間為0.5-1年，少數(shù)長達5-10年未用抗尿酸藥物者，發(fā)作次數(shù)漸趨頻繁目前十六頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

四、慢性期慢性關節(jié)炎。痛風石：出現(xiàn)于病后3-42年，平均11年，小于5年者少見，多見于耳廓、手、足、肘、膝等。腎臟病變痛風性腎病尿酸性腎石病目前十七頁\總數(shù)六十頁\編于二十點痛風診斷痛風的分類標準目前十八頁\總數(shù)六十頁\編于二十點EULAR關于痛風的診斷建議

--2006年建議推薦力度和95%CI1.關節(jié)炎急性發(fā)作時,表現(xiàn)為快速發(fā)生的嚴重疼痛、腫脹和壓痛,6-12小時達高峰,尤其是皮膚表面發(fā)紅,雖對痛風診斷無特異性,但高度提示晶體性炎癥88(80~96)2.有典型的痛風(如復發(fā)性痛風足),單純臨床診斷應是準確的,但未證實晶體的存在不能確診痛風95(91~98)3.滑液或痛風石吸取物中證實有尿酸鹽結晶可確診痛風96(93~100)4.對不能確診的炎性關節(jié)炎,均推薦在其滑液中常規(guī)找尿酸鹽結晶90(83~97)5.無癥狀性關節(jié)內證實有尿酸鹽結晶可確診痛風間歇期84(78~91)ZhangW,etal.AnnRheumDis,2006,65:1301-1311基于循證醫(yī)學和Delphi技術目前十九頁\總數(shù)六十頁\編于二十點EULAR關于痛風的診斷建議

--2006年建議推薦力度和95%CI6.痛風與敗血癥可同時存在,故懷疑化膿性關節(jié)炎時,即使證實有尿酸鹽晶體存在,也應行革蘭染色和滑液培養(yǎng)93(87~99)7.作為痛風最重要的危險因素,血尿酸的高低不能證實或排除痛風,因不少的高尿酸血癥者不發(fā)展為痛風,而在痛風急性發(fā)作期,血尿酸水平可正常95(92~99)8.某些痛風患者,尤其是有家族史的年輕痛風患者(年齡小于25歲的發(fā)作者)或有腎結石者,應行腎臟尿酸分泌測定72(62~81)9.雖然放射線有助于鑒別診斷,且可顯示慢性痛風的典型特征,但對早期或急性痛風的確診無幫助86(79~94)10.應評估痛風和相關并發(fā)癥包括代謝綜合癥(肥胖、高脂血癥、高血糖、高血壓)的危險因素93(88~98)ZhangW,etal.AnnRheumDis,2006,65:1301-1311目前二十頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

痛風的分類標準1

--1963年羅馬標準如下4項中滿足2項–突然發(fā)作的疼痛性關節(jié)腫脹,2周內緩解–血尿酸:男性>7mg/dl,女性>6mg/dl–有痛風石–滑液或組織中有尿酸鹽結晶(金標準)KellgrenJH,etal,editors.Theepidemiologyofchronicrheumatism.City,state:OxfordBlackwell,1963,P327.JclinRheumatol,2009,15:22-24臨床標準(2/3)敏感性66.7%,特異性88.5%,陽性預測值76.9%陽性預測值:符合標準的患者中,經金標準驗證有病病例(真陽性)所占的比例敏感性:發(fā)現(xiàn)病人能力特異性:確定非病人能力目前二十一頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

痛風的分類標準2

--1968年紐約標準滿足以下2項中任何一項

–關節(jié)液或組織或痛風石中有尿酸鹽結晶(確診 項)

–如下4條中任何2條至少2次以上突然發(fā)作的關節(jié)腫痛,2周內完全緩解明確的痛風足史或被觀察到有痛風石秋水仙堿有效:48h內炎癥得到快速緩解BennettPH,WoodPHN.Populationstudiesoftherheumaticdiseases.Amsterdam.ExcerptaMedica,1968,457-8JclinRheumatol,2009,15:22-24臨床標準(2/4)敏感性70%,特異性82.7%,陽性預測值70%目前二十二頁\總數(shù)六十頁\編于二十點痛風的分類標準3

--1977年ACR關節(jié)液中有尿酸鹽結晶或痛風石或如下12條中的6條

–>1次急性關節(jié)炎發(fā)作

–1天內關節(jié)炎癥達高峰

–單關節(jié)炎發(fā)作

–關節(jié)發(fā)紅

–MTPJ1腫脹或疼痛

–單側MTPJ1發(fā)作臨床標準(6/12):敏感性70%,特異性78.8%,陽性預測值65.6%

–單側跗骨關節(jié)炎發(fā)作

–可疑痛風石

–高尿酸血癥

–X線上有不對稱性關節(jié)內腫脹

–X線片有不伴骨糜爛的骨皮質下囊腫

–炎癥發(fā)作期滑液培養(yǎng)陰性

WallaceSletal.ArthritisRheuma,1977,20:895-900

JclinRheumatol,2009,15:22-24目前二十三頁\總數(shù)六十頁\編于二十點痛風的分類標準4--1985年Holmes標準具備以下1條–滑液中的白細胞有吞噬尿酸鹽結晶現(xiàn)象–關節(jié)腔積液穿刺或痛風結節(jié)活檢有大量尿酸鹽結晶–有反復發(fā)作的急性單關節(jié)炎和無癥狀間歇期、高尿酸血癥及對秋水仙堿有效目前二十四頁\總數(shù)六十頁\編于二十點痛風的治療1、一般治療2、無癥狀期的治療3、急性關節(jié)炎期治療4、間歇期和慢性期的治療目前二十五頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

1、一般治療控制體重，避免肥胖飲食：低嘌呤飲食避免飲酒，戒煙，避免疲勞和受涼多飲水發(fā)作間期適當運動注意有無影響尿酸排泄的藥物積極治療與痛風相關的疾病如高血脂，高血壓，冠心病和糖尿病等目前二十六頁\總數(shù)六十頁\編于二十點食物中嘌呤含量

嘌呤含量食物名稱（mg/100g）

>150心臟沙丁魚酵母貝類

75-150肝腎鵝鴿

75蘆筍鱸魚牛肉腦蟹龍蝦牡蠣河蝦豬肉菠菜少或無蔬菜水果蛋糖牛乳谷類目前二十七頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

2、無癥狀期的治療目前意見不一一般應進行生活方式調整，定期復查若血尿酸仍大于8mg，尿尿酸>1100mg，或有家族史，則應使用降低尿酸藥物，避免誘發(fā)因素目前二十八頁\總數(shù)六十頁\編于二十點·無癥狀高尿酸血癥治療原則高尿酸血癥有痛風發(fā)作或痛風結節(jié)

無痛風發(fā)作但合并心血管危險因素無痛風發(fā)作無心 血管危險因素7-8mg/dl8mg/dl以上6-9mg/dl9mg/dl

以上藥物治療生活指導

生活指導無效藥物治療藥物治療生活指導

生活指導無效藥物治療藥物治療生活指導合并癥包括：高血壓，糖耐量異?；蛱悄虿。咧Y，冠心病，腦卒中，心力衰竭，腎功能異常目前二十九頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

3、急性關節(jié)炎期治療

臥床休息藥物：*秋水仙堿*解熱鎮(zhèn)痛藥*堿性藥物（NaHCO3）*糖皮質激素：*中醫(yī)中藥：中藥口服，痛風膏外敷，關節(jié)理療。目前三十頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

4、間歇期和慢性期的治療

目標：預防急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作保護腎臟消除痛風石方法：抑制尿酸生成加速尿酸排泄目前三十一頁\總數(shù)六十頁\編于二十點Prevention

（預防發(fā)作）MaintainingadequatefluidintakeWeightreductionDietarychangesReductioninalcoholconsumptionMedicationstoreducehyperuricemiaAvoidStress目前三十二頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

別嘌呤醇：可抑制黃嘌呤氧化酶，減少UA生成，還能增強促尿酸排泄藥的療效，兩藥可同時用。劑量為每日，分次口服，維持量。副作用：胃腸刺激，皮疹，骨髓抑制或肝損壞。腎功能不全者劑量減半。抑制尿酸生成的藥物目前三十三頁\總數(shù)六十頁\編于二十點機理：主要是抑制近端小管對尿酸的重吸收。痛風利仙：?成人50mg-100mgqd，1-3周后根據(jù)血尿酸水平調整劑量?治療３-６月，清空尿酸池?建議長期使用劑量，50mgqod

丙磺舒：0.25，1~2次/d，直至1.0~2.0g/d

苯磺唑酮：較少應用。副作用：過敏性皮炎，發(fā)熱，胃腸反應，誘發(fā)痛風急性發(fā)作。促尿酸排泄的藥物目前三十四頁\總數(shù)六十頁\編于二十點苯溴馬隆及別嘌呤醇嚴重不良反應比較苯溴馬隆別嘌呤醇剝脫性皮炎012重癥多行性紅斑03大庖表皮松懈癥03肝功能異常13急性腎衰竭01過敏性休克02合計124數(shù)據(jù)來源:上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報研究所上海2003-2009年目前三十五頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

兩類藥物選用原則：

腎功能中度以上損害(CCr＜35ml/min)者，及/或尿酸排出過多時(24h≥3500umol)，腎臟多發(fā)結石，大結石有梗阻癥狀，明顯痛風石，由于尿酸生成增多致血尿酸特別高(繼發(fā)性痛風),均應用抑制尿酸合成藥物。腎功能正?；蜉p度損害者，尿酸排出正?；驕p少者，可用促尿酸排泄藥物。目前三十六頁\總數(shù)六十頁\編于二十點痛風的治療治療進展急性期鎮(zhèn)痛降尿酸目前三十七頁\總數(shù)六十頁\編于二十點–療效滿意–出現(xiàn)嚴重胃腸道副作用–最大劑量達5-7mg治療進展1摒棄原因

摒棄舊的秋水仙堿使用方法1-2h用1次秋水仙堿,直到

大多數(shù)患者在疼痛緩解不到一半,出現(xiàn)嚴重腹瀉伴輕度惡心和嘔吐SeminArthritisRheum,2008,38,411–419目前三十八頁\總數(shù)六十頁\編于二十點治療進展1

秋水仙堿新的使用方法10.5mg,每日3次

–EULAR提倡

–12h后癥狀開始減輕,48h時療效與NSAIDs相似

–第1天可與NSAIDs合用

SeminArthritisRheum,2008,38,411–419目前三十九頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

秋水仙堿新的使用方法2發(fā)作12h內首劑1.2mg,1h后再用0.6mg

–大型RCT研究:療效與高劑量組(4.8mg/7h)相同,

耐受性與安慰劑相似

–血藥濃度研究:與高劑量組(4.8mg/7h)相似,24

小時內的峰值為6mg/ml

ArthritisRheum,2008,58(Suppl.),S879

ArthritisRheum,2009,60:S414治療進展1目前四十頁\總數(shù)六十頁\編于二十點鈣離子拮抗劑和克拉霉素等是秋水仙堿代謝酶—細胞色素P450酶(CYP3A4)和P-糖蛋白(轉運蛋白)的強大抑制劑秋水仙堿的藥物相互作用

--與鈣離子拮抗劑受到重視

維拉帕米可使秋水仙堿最大血藥濃度增高30%,生物利用度增加99%,清除率降低52%地爾硫卓可使秋水仙堿最大血藥濃度增高31%,生物利用度增加87%急性痛風:兩者合用時,秋水仙堿劑量從3片/d減少到2片/dArthritisRheum,2009,60:S414維拉帕米=異搏定目前四十一頁\總數(shù)六十頁\編于二十點治療進展2

IL-1受體拮抗劑對慢性難治性痛風

療效較好

--理論依據(jù)試驗性尿酸鹽晶體誘導性炎癥:IL-1β比TNF更重要IL-1β在誘導痛風急性發(fā)作中發(fā)揮了中心作用

NatureReviewsRheumatology,2010,6:30-38.目前四十二頁\總數(shù)六十頁\編于二十點臨床研究也證實IL-1受體拮抗劑的療效小規(guī)模開放研究:對慢性難治性痛風的療效好,可抑制疼痛和炎癥

–anakinra:Alexander等治療10例難治性痛風石痛 風,100mg/d皮下注射3天后,所有患者快速緩解,無 不良反應

–Rilonacept:2008年FDA批準上市,每周皮下注射

160mg顯著降低痛風發(fā)作,無嚴重不良反應,主要是 感染和肌肉骨骼痛

AnnRheumDis,2009,68:1613–1617治療進展2目前四十三頁\總數(shù)六十頁\編于二十點IL-1受體拮抗劑還可用于預防痛風發(fā)作安慰劑對照臨床試驗:別嘌呤開始降尿酸治療時,用IL-1受體拮抗劑可預防痛風發(fā)作

意外發(fā)現(xiàn):雙醋瑞因也能降低慢性痛風發(fā)作

AnnRheumDis,2009,68(Suppl.3):680治療進展2目前四十四頁\總數(shù)六十頁\編于二十點治療進展3

黑皮素3型受體激動劑可能將用于

痛風急性期治療外周抗炎作用(維持ACTH的抗炎作用)

–抑制反應氧中間產物生成和蛋白水解酶的釋放

–抑制中性粒細胞和單核細胞中的NO產生和粘附分子 表達

–抑制抗原刺激的淋巴細胞增殖動物試驗有效因缺乏穩(wěn)定的有效類似物還未用于臨床

FASEBJ,2006,20:2234–2241目前四十五頁\總數(shù)六十頁\編于二十點內容分類標準的進展治療進展急性期鎮(zhèn)痛降尿酸目前四十六頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

及時準確把握降尿酸治療的時機痛風關節(jié)炎發(fā)作頻繁(≥2次/年)或有如下任何1項

–痛風嚴重性或難治性急性發(fā)作(如伴充血心衰或3期 慢性腎病)

–慢性持續(xù)性痛風關節(jié)炎–尿酸過度生成–痛風石(臨床或影像學)–痛風性尿結石

NatureReviewsRheumatology,2010,6:30-38治療進展4以往≥3次/年目前四十七頁\總數(shù)六十頁\編于二十點出現(xiàn)如此嚴重痛風石再降尿酸太晚目前四十八頁\總數(shù)六十頁\編于二十點雙能CT更早發(fā)現(xiàn)痛風石非侵襲性、高度敏感特異兩個X射線源和兩個探測器采圖:三維圖像2005年9月獲美國FDA準入治療進展4目前四十九頁\總數(shù)六十頁\編于二十點

雙能CT發(fā)現(xiàn)痛風石的新研究按腎結石顏色編碼程序掃描:尿酸鹽為紅色,鈣為綠色;自動測量體積20例痛風石痛風,對照組10例其他關節(jié)炎

–20例痛風中,發(fā)現(xiàn)有440處沉積,而體檢僅111處

(P<0.001)

AnnRheumDis,2009,68(10):1609-12.治療進展4目前五十頁\總數(shù)六十頁\編于二十點治療進展4

雙能CT發(fā)現(xiàn)痛風石的新研究71歲男性痛風右足和踝關節(jié)多發(fā)尿酸沉積(紅色)

AnnRheumDis,2009,68(10):1609-12.目前五十一頁\總數(shù)六十頁\編于二十點體積測量雙能CT發(fā)現(xiàn)不同部位的痛風石

痛風石和鈣化顯示AnnRheumDis,2009,68(10):1609-12.目前五十二頁\總數(shù)六十頁\編于二十點降尿酸的“目標治療”引入痛風治療策略治療進展5'treat-to-target'strategy長期目標值:血尿酸<6.0mg/dl,降低痛風復發(fā)和關節(jié)內尿酸晶體沉積臨時目標值:尿酸<4mg/dl,適于痛風石溶解治療;痛風石較大的慢性痛風關節(jié)炎

ArthritisRheum,2008,58:2587-2590目前五十三頁\總數(shù)六十頁\編于二十點肌酐清除率(ml/min) 0 10別嘌醇劑量

100mg/3d 100mg/2d

20 40 60 80100 120 140100mg/d150mg/d200mg/d250mg