臨床易栓癥臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、病因篩查注意事項(xiàng)及治療和長(zhǎng)期管理原則

臨床易栓癥臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、病因篩查

注意事項(xiàng)及治療和長(zhǎng)期管理原則易栓癥表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制易栓癥是指因各種遺傳性或獲得性因素導(dǎo)致容易發(fā)生血栓形成和血栓栓塞的病理狀態(tài)。易栓癥導(dǎo)致血栓事件反復(fù)發(fā)作顯著增加患者的致殘率和致死率，嚴(yán)重危害人類健康。易栓癥主要臨床表現(xiàn)為靜脈血栓栓塞癥（VTE）：如深靜脈血栓形成、肺栓塞、顱內(nèi)靜脈血栓形成、門靜脈血栓形成、腸系膜靜脈血栓形成等。某些類型的易栓癥可表現(xiàn)為年輕早發(fā)的急性冠脈綜合征、缺血性卒中等動(dòng)脈血栓事件。易栓癥發(fā)病機(jī)制：主要因凝血-抗凝血、纖溶-抗纖溶失衡引起的血液高凝狀態(tài)所致。易栓癥病因易栓癥可分為遺傳性和獲得性。遺傳性易栓癥常見于生理性抗凝蛋白一一如抗凝血酶、蛋白C、蛋白s等基因突變導(dǎo)致蛋白抗凝血功能缺失，或促凝蛋白一一如凝血因子VLeiden突變、凝血酶原G20210A基因突變等導(dǎo)致蛋白促凝功能增強(qiáng)，最終引起血栓栓塞。獲得性易栓癥主要發(fā)生于各種獲得性疾病或具有獲得性危險(xiǎn)因素的患者，因促凝蛋白水平升高、抗凝蛋白水平下降、改變了炎癥/自身免疫機(jī)制等使血栓栓塞傾向增加。遺傳性和獲得性易栓因素存在交互作用，當(dāng)二者同時(shí)存在時(shí)，血栓栓塞性疾病更易發(fā)生。重點(diǎn)問題1)根據(jù)易栓癥常見病因詢問既往有無基礎(chǔ)疾?。篤TE病史、感染、手術(shù)、外傷、充血性心力衰竭、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病及實(shí)體腫瘤等；2)用藥史：了解患者有無口服避孕藥、雌激素替代治療、化療、靶向藥、免疫調(diào)節(jié)劑等;3)是否正在妊娠、近期分娩或剖宮產(chǎn)、既往有無不良妊娠史等;4)家族史：患者近親有無VTE相關(guān)病史，父母有無近親結(jié)婚、遺傳性疾病等。VTE臨床診斷應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、D-二聚體、影像學(xué)檢查進(jìn)行臨床診斷，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)見表一。栓塞性疾病臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查下肢深靜脈血栓形成(DVT)下肢不對(duì)稱腫脹、疼痛和淺靜脈曲張是下肢DVT的三大癥狀。確診DVT的方法主要是下肢靜脈加壓超聲顯像。肺栓塞

(PE)多為急性發(fā)病，臨床表現(xiàn)多樣、缺乏特異性，包括胸痛、咯血、呼吸困難、氣促、心悸、暈厥等，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生低血壓休克甚至猝死。確診通常應(yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描肺動(dòng)脈造影栓塞性疾病臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查下肢深靜脈血栓形成(DVT)下肢不對(duì)稱腫脹、疼痛和淺靜脈曲張是下肢DVT的三大癥狀。確診DVT的方法主要是下肢靜脈加壓超聲顯像。肺栓塞

(PE)多為急性發(fā)病，臨床表現(xiàn)多樣、缺乏特異性，包括胸痛、咯血、呼吸困難、氣促、心悸、暈厥等，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生低血壓休克甚至猝死。確診通常應(yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描肺動(dòng)脈造影(CTPA)o顱內(nèi)靜脈血

栓形成

(CVT)常出現(xiàn)頭痛、視力障礙、視乳頭水腫、嘔吐等顱內(nèi)高壓表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙甚至腦疝危及生命。部分患者可有局灶性腦損害、癇性發(fā)作以及搏動(dòng)性耳鳴。對(duì)疑似CVT的患者，CT/計(jì)算機(jī)斷層掃描靜脈造影(CTV)和MRI/磁共振靜脈造影(MRV)為主要的檢查方法。門靜脈血栓形成(PVT)最常見的臨床表現(xiàn)為腹痛和消化道出血(嘔血、黑便或鮮血便)。腹部影像學(xué)檢查可先行多普勒超聲篩查，再行CT/CTV或MRI/MRV確診。腸系膜靜脈血栓形成(MVT)急性期表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)周不等、與腹部體征不相稱的臍周絞痛。診斷MVT最準(zhǔn)確的方式是MRV,緊急情況下推薦CTV作為初始篩查。易栓癥病因篩查1）小于50歲的VTE或無動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的發(fā)病年齡較低的動(dòng)脈血栓形成患者；2）無明顯誘因的特發(fā)性VTE患者；3）有明確家族史的VTE患者；4）復(fù)發(fā)性VTE患者;5）少見部位的VTE（脾靜脈、顱內(nèi)靜脈、門靜脈、腸系膜靜脈、肝靜脈、腎靜脈、上肢深靜脈）或多部位、累及范圍廣的VTE患者;6）標(biāo)準(zhǔn)方案抗栓過程中出現(xiàn)皮膚壞死、血栓加重或復(fù)發(fā)的患者;7）新生兒暴發(fā)性紫瘢；8）不明原因的多次病理性妊娠（習(xí)慣性流產(chǎn)、胎兒發(fā)育停滯、死胎、子癇前期、胎盤早剝等）；9）有VTE病史或家族史者，擬行大型手術(shù)、妊娠、使用性激素類藥物及頻繁長(zhǎng)途飛行前可進(jìn)行篩查。篩查注意事項(xiàng)1）抗凝蛋白水平檢測(cè)應(yīng)在血栓急性期后、停止抗凝治療2周以上進(jìn)行；2）不應(yīng)該僅憑一次實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果確診遺傳性抗凝蛋白缺陷；3）LA的檢測(cè)應(yīng)在抗凝治療前或停用口服抗凝藥至少1周后進(jìn)行，陽性結(jié)果應(yīng)在12周后復(fù)測(cè)排除一過性異常；4）基因檢測(cè)可在任意時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，高通量測(cè)序的陽性結(jié)果需再次采集樣本用一代測(cè)序驗(yàn)證。易栓癥不是單一疾病，涉及眾多病因和危險(xiǎn)因素，全面篩查項(xiàng)目多、費(fèi)用高，建議依據(jù)患者年齡、性別、病史、潛在病因發(fā)生率的高低、常規(guī)檢查結(jié)果的提示等確定篩查方向和順序，通常情況下可按照?qǐng)D1進(jìn)行易栓癥病因篩查。易栓癥病因篩查遺傳學(xué)易栓癥遺傳學(xué)易栓癥遺傳學(xué)易栓癥自身免疫性易栓癥遺傳學(xué)易栓癥自身免疫性易栓癥血液系統(tǒng)疾病惡性腫瘤性疾病感染性疾病內(nèi)分泌系統(tǒng)改變易栓癥治療和長(zhǎng)期管理原則感染性疾病內(nèi)分泌系統(tǒng)改變遺傳性易栓癥目前尚無根治方法，治療主要針對(duì)血栓栓塞癥進(jìn)行抗栓治療。除抗栓治療以外，獲得性易栓癥應(yīng)積極治療原發(fā)疾病，祛除和糾正誘發(fā)因素。易栓癥長(zhǎng)期管理的主要目標(biāo)為預(yù)防血栓事件復(fù)發(fā)，應(yīng)遵循以下基本原則:1)建議進(jìn)行多學(xué)科評(píng)估，結(jié)合患者的易栓癥病因、年齡、性別、合并癥和依從性，確定抗凝藥物種類、劑量、用藥途徑、抗凝時(shí)程,探索個(gè)體化防治方案。2)VTE急性期治療結(jié)束后，對(duì)于是否需要延長(zhǎng)、長(zhǎng)期/終生抗凝預(yù)防，應(yīng)充分評(píng)估患者血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和出血可能性，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益。如需要延長(zhǎng)、長(zhǎng)期/終生抗凝，應(yīng)定期、規(guī)律對(duì)血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、D-二聚體、抗凝血參數(shù)（如抗FXa活性）、血栓影像學(xué)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，評(píng)估預(yù)防效果和出血風(fēng)險(xiǎn)。3）對(duì)于尚未發(fā)生血栓事件的易栓癥，只需進(jìn)行基礎(chǔ)預(yù)防，通常無須采取預(yù)防性抗凝，但應(yīng)避免VTE誘發(fā)因素；在暴露于危險(xiǎn)因素時(shí)，如高齡、長(zhǎng)途飛行、大手術(shù)、使用特殊藥物或妊娠，應(yīng)預(yù)防性藥物抗凝，存在抗凝禁忌時(shí)考慮采用物理預(yù)防。4）對(duì)于血栓初次發(fā)生的易栓癥患者，抗凝治療3?6個(gè)月，同時(shí)積極祛除誘發(fā)因素和糾正病因；若病因暫時(shí)無法祛除，應(yīng)延長(zhǎng)抗凝（如6?12個(gè)月），之后再次評(píng)估。5）對(duì)于血栓反復(fù)發(fā)作且無明顯出血風(fēng)險(xiǎn)的易栓癥患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期/終生抗凝；小劑量艾多沙班（30mg每日1次）、阿哌沙班（2.5mg每日2次）可作為預(yù)防性抗凝的初始選擇，這些藥物可在不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下顯著降低VTE復(fù)發(fā)率。6）某些特定的易栓癥在選擇抗凝藥物時(shí)應(yīng)予特殊注意：抗凝血酶缺陷患者使用普通肝素或低分子量肝素效果不佳，胃腸外抗凝可選擇阿加曲班等凝血酶直接抑制劑；蛋白C和蛋白S缺陷患者不能使用華法林等香豆類抗凝劑作為初始抗凝治療，因可引起血栓傾向加重、皮膚壞死；對(duì)于同時(shí)存在出血風(fēng)險(xiǎn)或圍手術(shù)期預(yù)防的患者，建議使用阿加曲班等半衰期短的抗凝藥物。7）抗凝治療的主要不良反應(yīng)是出血，嚴(yán)重者可致殘甚至危及生命，我國(guó)人群普遍屬于較低凝或易出血體質(zhì)，需警惕出血風(fēng)險(xiǎn)。8）對(duì)于危及生命的VTE事件（伴有休克的肺栓塞、嚴(yán)重顱內(nèi)壓升高的靜脈竇血栓形成、腸壞死風(fēng)險(xiǎn)的門靜脈/腸系膜靜脈血栓等），高出血風(fēng)險(xiǎn)的抗凝絕對(duì)禁忌可視為相對(duì)禁忌。9）抗凝治療過程中VTE加重或抗凝預(yù)防過程中VTE復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮以下因素：評(píng)估VTE是否確實(shí)加重或復(fù)發(fā)；非血栓栓塞（如癌栓、細(xì)菌等栓子）；確認(rèn)患者用藥的依從性；發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（正在使用肝素或低分子量肝素）；用藥種類是否合適（如抗凝血酶缺陷癥使用低分子量肝素效果不佳）；用藥方案是否合適（如標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班需隨餐口服）；藥物相互作用降低抗凝藥物濃度；慢性腹瀉導(dǎo)致脫水以及影響口服藥物吸；存在附加的易栓癥因素因而高凝狀態(tài)較重（如合并惡性腫瘤或多種易栓癥相關(guān)基