地諾前列酮栓

核準(zhǔn)日期：2007年07月21日修改日期：2010年8月31日地諾前列酮栓【藥品名稱(chēng)】通用名稱(chēng)：地諾前列酮栓商品名稱(chēng)：欣普貝生英文名稱(chēng)：DinoprostoneSuppositories漢語(yǔ)拼音：DinuoqianlietongShuan【成份】本品主要成份及其化學(xué)名稱(chēng)為：地諾前列酮(前列腺素E2)化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C20H32O5分子量：352.5【性狀】本品為淡黃色、半透明的長(zhǎng)橢圓型片狀栓劑，置于一個(gè)可幫助栓體從人體內(nèi)拉出的繩狀聚酯網(wǎng)一端。【適應(yīng)癥】本品適用于妊娠足月(從妊娠第38周開(kāi)始)時(shí)促宮頸成熟，其宮頸Bishop評(píng)分小于或等于6分，單胎頭先露，有引產(chǎn)指征且無(wú)母嬰禁忌癥。Bishop須使用(1964)婦產(chǎn)科學(xué)，24(2)，266-268頁(yè)所列方法?！疽?guī)格】每一枚陰道栓劑含有l(wèi)Omg地諾前列酮。【用法用量】欣普貝生自冰箱冷凍室取出后，直接置入陰道。放置方法：如圖

用手指夾緊栓劑置入陰道將栓劑轉(zhuǎn)為90°橫放在后穹窿處輕拉終止帶，栓劑可被方便取出用手指夾緊栓劑置入陰道將栓劑轉(zhuǎn)為90°橫放在后穹窿處輕拉終止帶，栓劑可被方便取出（1） 勿將栓劑自回復(fù)裝置中取出。將栓劑放在后穹窿處，可使用少量水溶性潤(rùn)滑劑以助放置。（2） 為確保栓劑位置適宜，將其旋轉(zhuǎn)90。使其橫置在穹窿處。（3） 在陰道外留有一定長(zhǎng)度（2-3cm）的帶子以便取出。（4） 放人后，確保病人臥床休息20到30分鐘。（5） 由于前列腺素E2將在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)釋放，應(yīng)定時(shí)監(jiān)測(cè)宮縮和胎兒情況。（6） 取出：輕拉終止帶，栓劑可快速方便的取出。（7） 如果在24小時(shí)內(nèi)仍未達(dá)到充分的宮頸成熟，也應(yīng)該取出本品。（8） 對(duì)于取出本品后使用催產(chǎn)素，推薦的給藥間隔為至少30分鐘。劑量：使用一枚栓劑通常足以達(dá)到宮頸成熟。當(dāng)宮頸完全成熟或出現(xiàn)下列情況時(shí)栓劑應(yīng)予取出終止給藥：1?臨產(chǎn)基于使用本品引產(chǎn)的目的，臨產(chǎn)定義為出現(xiàn)每3分鐘一次的規(guī)律性疼痛的宮縮,不考慮宮頸變化。使用欣普貝生后，一旦有了規(guī)律性的子宮收縮，只要欣普貝生仍然留在原位，地諾前列酮仍將持續(xù)釋放，官縮的頻率及程度將不會(huì)減輕。對(duì)于產(chǎn)婦，尤其是經(jīng)產(chǎn)婦，有時(shí)發(fā)生了規(guī)律性的子宮收縮，宮頸可無(wú)明顯的變化。只有當(dāng)官縮持續(xù)存在時(shí)，宮頸才會(huì)發(fā)生消失和擴(kuò)張。因此，如果已經(jīng)有規(guī)律性的子宮收縮，為避免欣普貝生留于原位造成子宮過(guò)度刺激的風(fēng)險(xiǎn)，建議不管宮頸狀態(tài)如何，應(yīng)取出本品。2．自然破膜或人工破膜。3．出現(xiàn)有任何子宮過(guò)度刺激或子宮強(qiáng)直性收縮的跡象。4．胎兒宮內(nèi)窘迫的證據(jù)。5．產(chǎn)婦對(duì)地諾前列酮發(fā)生系統(tǒng)性不良反應(yīng)的癥狀，如：惡心、嘔吐、低血壓和心動(dòng)過(guò)速。6．至少在開(kāi)始靜脈內(nèi)滴注催產(chǎn)素前30分鐘?！静涣挤磻?yīng)】已報(bào)道在地諾前列酮陰道給藥期間或之后可出現(xiàn)胎心監(jiān)護(hù)（CTG）的改變和非特異性胎兒窘迫，增加子宮收縮和子宮高張收縮伴或不伴胎兒窘迫的可能性，如在使用催產(chǎn)素之前沒(méi)有取出地諾前列酮，將會(huì)增加子宮過(guò)度刺激的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)橐阎傲邢偎赜袧撛诘脑黾哟弋a(chǎn)素對(duì)子宮張力的作用。頻率MedDRA*系統(tǒng)器官分級(jí)不良反應(yīng)事件（MedDRA*首選的術(shù)語(yǔ)）常見(jiàn)的(>1/100,<1/10)妊娠，產(chǎn)褥期和圍產(chǎn)期疾病影響胎兒的異常分娩、胎心率異常、胎兒窘迫綜合癥、子宮張力過(guò)高少見(jiàn)的(>1/1000,<1/100)胃腸道疾病惡心、嘔吐和腹瀉罕見(jiàn)的(>1/10000,<1/1000)血液和淋巴系統(tǒng)疾病妊娠，產(chǎn)褥期和圍產(chǎn)期疾病彌散性血管內(nèi)凝血子宮破裂非常罕見(jiàn)的（＜1/1000）免疫系統(tǒng)疾病生殖系統(tǒng)和乳腺疾病過(guò)敏反應(yīng)生殖器水腫MedDRA*：MedicalDictionaryforRegulatoryActivity的縮寫(xiě)，為國(guó)際公認(rèn)的新藥上市前后的臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)集。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的多中心臨床研究中，受試者Bishop評(píng)分后，將一枚栓劑置人陰道后穹窿接近子宮頸的部位，放置12個(gè)小時(shí)，在產(chǎn)婦分娩起始或出現(xiàn)其它不良反應(yīng)時(shí)，栓劑應(yīng)立刻取出。206例產(chǎn)婦參加試驗(yàn)，其中102例接受欣普貝生藥物治療，104例接受安慰劑的治療，102例患者中5例（4.9%）出現(xiàn)子宮過(guò)度刺激。在這些患者中，3例（2.9%）出現(xiàn)的不良反應(yīng)與胎兒窘迫有關(guān)。在5例出現(xiàn)子宮過(guò)度刺激的患者中，4例在取出藥物后子宮過(guò)度刺激緩解。所有出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的產(chǎn)婦都從陰道分娩正常的新生兒。在上市后經(jīng)驗(yàn)報(bào)告中，與本品使用有關(guān)的子宮破裂極少有報(bào)道（參見(jiàn)［禁忌］和［注意事項(xiàng)］）。已有報(bào)道使用地諾前列酮或者催產(chǎn)素進(jìn)行引產(chǎn)后臨產(chǎn)的產(chǎn)婦中有增加產(chǎn)后彌散性血管內(nèi)凝血的風(fēng)險(xiǎn)。已知地諾前列酮在妊娠期會(huì)造成胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，但沒(méi)有在使用欣普貝生后，新生兒時(shí)期出現(xiàn)紫紺的報(bào)道。在一項(xiàng)為期3年對(duì)121例用過(guò)地諾前列酮引產(chǎn)（其中有51例用本品）幼兒的隨訪(fǎng)中，未發(fā)現(xiàn)對(duì)嬰兒的體格發(fā)育和精神運(yùn)動(dòng)的成長(zhǎng)的不良反應(yīng)。關(guān)于國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)的報(bào)道：一項(xiàng)采用多中心、前瞻性、病例對(duì)照研究的結(jié)果顯示：100例產(chǎn)婦使用1.1mm規(guī)格普貝生，49例產(chǎn)婦使用外形相同的不含藥物的陰道栓劑，用藥后12小時(shí)普貝生組93%的產(chǎn)婦Bishop評(píng)分提高三2分，87%評(píng)分提高三3分，而對(duì)照組僅有4%產(chǎn)婦Bishop評(píng)分提高三2分，用普貝生后從用藥到臨產(chǎn)、破膜、分娩的時(shí)間縮短明顯。使用普貝生和安慰劑的兩組產(chǎn)婦產(chǎn)程中的胎心變化，羊水異常發(fā)生率無(wú)明顯差異；兩組新生兒出生時(shí)狀況無(wú)明顯差異。宮縮過(guò)度刺激是普貝生的主要副作用，但研究組的發(fā)生率僅3%，取出后即可好轉(zhuǎn)，并有2%的病例有輕度胃腸道反應(yīng)?！窘伞肯铝星闆r，本品不可使用或留在原位：1．己臨產(chǎn)。2．正在給催產(chǎn)素時(shí)。3．在病人不宜出現(xiàn)官縮過(guò)強(qiáng)而又延長(zhǎng)的情況，如：有子宮大手術(shù)史，例如剖腹產(chǎn)、子宮肌瘤切除術(shù)等頭盆不稱(chēng)胎先露異常d懷疑或證實(shí)有胎兒宮內(nèi)窘迫e.三次以上足月產(chǎn)f有宮頸手術(shù)史或?qū)m頸破裂史正患盆腔炎，除非在使用本品前已接受足夠的治療。在對(duì)地諾前列酮或任何賦形劑成分過(guò)敏時(shí)。在本次妊娠期內(nèi)有前置胎盤(pán)或無(wú)法解釋的陰道出血?！咀⒁馐马?xiàng)】在使用本品之前，應(yīng)對(duì)宮頸的條件仔細(xì)加以評(píng)估。置入栓劑后，必須定時(shí)監(jiān)測(cè)子宮收縮和胎兒情況。必須在有可以進(jìn)行連續(xù)的胎心和宮縮監(jiān)測(cè)的設(shè)備時(shí)才能使用欣普貝生。若有任何母嬰并發(fā)癥和不良反應(yīng)的跡象發(fā)生時(shí)，應(yīng)將本品從陰道中取出。在破膜的患者中使用本品還沒(méi)有足夠的經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)該謹(jǐn)慎使用。因?yàn)橹萌氡酒泛蟮刂Z前列酮的釋放會(huì)受到羊水存在的影響，應(yīng)該特別注意子宮收縮和胎兒情況。對(duì)于既往有子宮張力過(guò)高、青光眼、哮喘病史的患者，應(yīng)該慎用欣普貝生。在使用地諾前列酮之前應(yīng)該停止使用包括乙酰水楊酸在內(nèi)的非甾體類(lèi)抗炎藥物。如果子宮收縮時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或子宮收縮過(guò)強(qiáng)，則有子宮張力過(guò)高和子宮破裂的可能性，應(yīng)立即取出本品。已經(jīng)有和使用欣普貝生有關(guān)的子宮破裂的報(bào)道，主要出現(xiàn)在有禁忌癥的患者中。因此，考慮到潛在的子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)的產(chǎn)科并發(fā)癥，對(duì)于既往有剖腹產(chǎn)或子宮手術(shù)史的患者不應(yīng)該使用本品。6．在多胎妊娠時(shí)應(yīng)該慎用本品。對(duì)于多胎妊娠沒(méi)有相關(guān)的研究。7．不推薦使用本品的第二枚藥物，因?yàn)樯袩o(wú)關(guān)于使用第二枚藥物的效果的研究。8．在患有可以影響地諾前列酮的代謝或排泄疾病者，如肺、肝臟或腎臟疾病患者中，尚未對(duì)本品的使用進(jìn)行專(zhuān)門(mén)研究。不推薦在這類(lèi)患者中使用本品。9．年齡大于或等于35歲、合并有妊娠并發(fā)癥的孕婦，例如妊娠糖尿病、動(dòng)脈性高血壓和甲狀腺機(jī)能減退癥、以及孕周超過(guò)40周的女性，有較高的產(chǎn)后出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血的風(fēng)險(xiǎn)。在使用藥物誘導(dǎo)分娩的孕婦中，這些因素會(huì)進(jìn)一步增加產(chǎn)后彌散性血管內(nèi)凝血的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該慎用地諾前列酮栓和催產(chǎn)素。在產(chǎn)后即刻醫(yī)生應(yīng)該仔細(xì)觀(guān)察彌散性血管內(nèi)凝血的早期征兆（例如纖維蛋白溶解）?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】此產(chǎn)品只適用于需要引產(chǎn)的足月妊娠病人促宮頸成熟或使宮頸繼續(xù)成熟。本品不適用于妊娠早期或其他階段或哺乳期?！緝和盟帯坎贿m用?！纠夏暧盟帯坎贿m用?！舅幬锵嗷プ饔谩恳呀?jīng)接受靜脈注射催產(chǎn)藥物的患者，僅在特殊情況下并謹(jǐn)慎使用地諾前列酮，因?yàn)榍傲邢偎乜稍鰪?qiáng)催產(chǎn)藥物的藥效。若兩種藥物同時(shí)使用或連續(xù)使用，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者子宮收縮，防止子宮收縮過(guò)度的發(fā)生。不建議使用催產(chǎn)藥物的患者同時(shí)使用本品?！舅幬镞^(guò)量】劑量過(guò)大或過(guò)度敏感可能導(dǎo)致子宮肌肉的過(guò)度刺激或胎兒窘迫。本品取出本品，如果臨時(shí)中斷治療不能有效地使子宮過(guò)度刺激（及或胎兒窘迫）緩解，靜脈注射B興奮劑可能是有效的，若此治療仍不奏效，應(yīng)立即實(shí)施剖宮產(chǎn)術(shù)。【臨床試驗(yàn)】本品尚未在中國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以下數(shù)據(jù)來(lái)自國(guó)外研究：以下二項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)康氖怯^(guān)察欣普貝生陰道栓劑的有效性和安全性，比較兩者產(chǎn)婦用藥后的Bishop（BS）評(píng)分，分娩的發(fā)生時(shí)間和治療成功率（治療成功的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：12小時(shí)內(nèi)陰道分娩，或12小時(shí)內(nèi)BS評(píng)分達(dá)到三6,或12小時(shí)內(nèi)BS評(píng)分提高三3）以及藥物對(duì)產(chǎn)婦，胎兒和新生兒的影響。結(jié)果顯示如下：受試者人數(shù)療效評(píng)估不良事件

研究1:采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心的臨床研究共371粒產(chǎn)婦入組，其中欣普貝生用藥組176例，安慰劑對(duì)照組195粒。用藥后12小時(shí)BS評(píng)分提高三3,欣普貝生組產(chǎn)婦為47.3%，安慰劑對(duì)照組為15.2%；12小時(shí)內(nèi)陰道分娩比例，欣普貝生組為20.0%,安慰劑對(duì)照組為1.1%；治療成功率，欣普貝生組為73%，安慰劑對(duì)照組為22%，兩組比較有顯者差異(p<0.001)。欣普貝生藥物組176例中,21例(11.9%)發(fā)生藥物相關(guān)的不良事件，18例出現(xiàn)子宮收縮增加，其中4例伴胎兒窘迫，所有產(chǎn)婦在取出栓劑后恢復(fù)正常。其他的6例不良事件包括3例宮縮頻繁，1例惡心和嘔吐，1例胸痛，1例陰道出血。胎兒:欣普貝生藥物組出現(xiàn)11例(6.3%)的不良事件，表現(xiàn)為胎心率異常，對(duì)照組195人中出現(xiàn)8例不良事件。新生兒：兩組沒(méi)有差異。新生兒中，Apgar評(píng)分低(5分鐘評(píng)分三6)的欣普貝生藥物組合對(duì)照組5例，都恢復(fù)良好。沒(méi)有宮內(nèi)或新生兒死亡。研究2：采用雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的單中心開(kāi)放臨床研究共81例產(chǎn)婦入組,42例為用藥物組，39例為安慰劑對(duì)照組。用藥后12小時(shí)BS評(píng)分提高三3,欣普貝生組產(chǎn)婦為43.9%，安慰劑對(duì)照組為22.2%；12小時(shí)內(nèi)陰道分娩比例，欣普貝生組為24.3%，安慰劑對(duì)照組為0.0%；治療成功率，欣普貝生組為73%，安慰劑對(duì)照組為28%，兩組比較有顯者差異(p0.001)。產(chǎn)婦：欣普貝生藥物組中，42例產(chǎn)婦中6例(14.3%)出現(xiàn)藥物相關(guān)的7次不良事件，其中2例(4.8%)子宮過(guò)度刺激，2例(4.8%)腹瀉，2例(4.8%)發(fā)熱，1例(2.4%)惡心和嘔吐，所有事件都是暫時(shí)的，可逆的，胎兒：3例(7.1%)藥物相關(guān)的不良事件，其中2例(4.8%)子宮過(guò)度刺激胎兒伴心率異常，1例(2.4%)胎兒窘迫?！舅幚矶纠怼壳傲邢偎谽2是在機(jī)體大多數(shù)組織中以低濃度存在的天然化合物。為局部激素的功能。前列腺素E2在宮頸成熟的系列復(fù)雜生化和結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變過(guò)程中起重要作用。宮頸成熟包括明顯的宮頸肌肉纖維松弛，必須從僵硬結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)槿彳浗Y(jié)構(gòu)，使結(jié)構(gòu)擴(kuò)張?jiān)试S胎兒從產(chǎn)道娩出。該過(guò)程包括負(fù)責(zé)膠原破裂的膠原酶的激活。對(duì)宮頸局部給予地諾前列酮促使宮頸成熟，誘發(fā)后續(xù)反應(yīng)完成分娩。臨床前研究表明地諾前列酮是一局部作用物質(zhì)，迅速失活并且沒(méi)有全身毒性。凝膠和聚酯都是具有很好局部耐受性的惰性化合物。聚合物的生殖毒性、遺傳毒性或致癌作用未經(jīng)研究，但其全身濃度可被忽略。【藥代動(dòng)力學(xué)】前列腺素E2主要在其合成組織被迅速代謝，未被局部滅活的在循環(huán)中快速消除，通常半衰期約為1-3分鐘。未能建立前列腺素E2和其代謝物